Phác đồ chẩn đoán và điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD)

Phác đồ chẩn đoán và điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) Bs.Ths. Lê Đình Sáng 1. Đại cương 1.1. Định nghĩa Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-alcoholic Fatty Liver Disease – NAFLD) là tình trạng tích tụ mỡ trong gan >5% trọng lượng gan Tiêu chuẩn chẩn đoán: Có bằng chứng về nhiễm mỡ gan trên hình ảnh hoặc mô học Không có tiền sử lạm dụng rượu (nam <30g/ngày, nữ <20g/ngày) Không có các nguyên nhân khác gây tổn thương gan Thường kết hợp với hội chứng chuyển hóa 1.2. Dịch tễ học 1.2.1. Tỷ lệ mắc Theo khu vực: Toàn cầu: 25-30% dân số chung Bắc Mỹ: 25-45% Châu Âu: 20-30% Châu Á: 15-40% Việt Nam: 20-35% Theo nhóm đối tượng: Người béo phì: 50-90% Đái tháo đường týp 2: 60-75% Rối loạn lipid máu: 50-60% Hội chứng chuyển hóa: 70-90% Tiến triển: NAFL → NASH: 10-20%/năm NASH → Xơ gan: 10-15%/5 năm Xơ gan → Ung thư gan: 2-4%/năm 1.2.2. Phân bố bệnh Theo giới: Nam/Nữ = 1.5-2/1 Nam: khởi phát sớm hơn Nữ: tăng sau mãn kinh Theo tuổi: Trẻ em: 3-10% Người trưởng thành: 20-30% Người cao tuổi: 30-40% Tuổi trung bình chẩn đoán: 40-50 Theo chủng tộc: Người Hispanic: tỷ lệ cao nhất Người châu Á: khởi phát sớm hơn Người da đen: tỷ lệ thấp hơn 1.2.3. Yếu tố nguy cơ Yếu tố không thể thay đổi: Tuổi cao Giới nam Di truyền (gen PNPLA3, TM6SF2) Tiền sử gia đình Chủng tộc Yếu tố chuyển hóa: Béo phì (đặc biệt béo trung tâm) Đái tháo đường týp 2 Rối loạn lipid máu Hội chứng chuyển hóa Kháng insulin Yếu tố lối sống: Ăn nhiều chất béo bão hòa Ăn nhiều đường tinh luyện Ít hoạt động thể lực Ngủ không đủ giấc Stress mạn tính Yếu tố khác: Hội chứng buồng trứng đa nang Suy giáp Thiếu vitamin D Rối loạn vi khuẩn đường ruột Một số thuốc (corticoid, tamoxifen…) 1.3. Sinh lý bệnh Các cơ chế sau được cho là góp phần vào sinh lý bệnh của NAFLD: A. Rối loạn chuyển hóa lipid Tăng tổng hợp lipid: SREBP-1c (Sterol regulatory element-binding protein-1c): Protein điều hòa tổng hợp cholesterol và lipid Vai trò: Hoạt hóa các gen tổng hợp lipid Tác động: Tăng tích lũy mỡ trong gan Kích hoạt bởi: Insulin, glucose cao Hậu quả: Tăng tổng hợp acid béo mới FAS (Fatty acid synthase): Enzyme tổng hợp acid béo Vai trò: Tổng hợp acid béo từ acetyl-CoA Tác động: Tăng sản xuất acid béo bão hòa Điều hòa bởi: SREBP-1c, ChREBP Hậu quả: Tăng tích tụ triglyceride ACC (Acetyl-CoA carboxylase): Enzyme tạo malonyl-CoA Vai trò: Xúc tác bước đầu tổng hợp acid béo Tác động: Tăng cơ chất cho FAS Ức chế: CPT1A, giảm oxy hóa acid béo Hậu quả: Tích lũy mỡ trong tế bào gan Giảm oxy hóa lipid: PPARα (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha) Vai trò: Điều hòa oxy hóa acid béo Tác động: Kích hoạt gen vận chuyển và oxy hóa lipid Giảm hoạt động trong NAFLD Hậu quả: Giảm đốt cháy acid béo CPT1A (Carnitine palmitoyltransferase 1A) Vai trò: Vận chuyển acid béo vào ty thể Tác động: Kiểm soát tốc độ oxy hóa acid béo Bị ức chế bởi: Malonyl-CoA Hậu quả: Giảm tiêu thụ acid béo Rối loạn xuất lipid: VLDL (Very low-density lipoprotein) Vai trò: Vận chuyển lipid ra khỏi gan Cấu trúc: Chứa ApoB100 và lipid Rối loạn: Giảm tổng hợp/tiết Hậu quả: Tích tụ mỡ trong gan B. Con đường viêm và tổn thương Stress oxy hóa: ROS (Reactive oxygen species) Nguồn gốc: Rối loạn ty thể, peroxisome Tác động: Phá hủy màng tế bào, DNA Kích hoạt: Con đường stress và viêm Hậu quả: Chết tế bào, viêm mạn JNK (c-Jun N-terminal kinases) Vai trò: Trung gian tín hiệu stress Kích hoạt: Cytokine viêm, stress Tác động: Kháng insulin, viêm Hậu quả: Tổn thương tế bào gan Stress lưới nội chất: UPR (Unfolded protein response) Vai trò: Đáp ứng với protein bất thường Kích hoạt: IRE1α, PERK, ATF6 Tác động: Giảm tổng hợp protein Kéo dài: Gây chết tế bào CHOP (C/EBP homologous protein) Vai trò: Điều hòa chết tế bào Kích hoạt: Stress lưới nội chất kéo dài Tác động: Kích hoạt con đường apoptosis Hậu quả: Chết tế bào gan theo chương trình C. Con đường xơ hóa Hoạt hóa tế bào sao gan: TGF-β (Transforming growth factor beta) Vai trò: Cytokine xơ hóa chính Nguồn: Tế bào Kupffer, tế bào sao Tác động: Tăng tổng hợp collagen Hậu quả: Xơ hóa tiến triển PDGF (Platelet-derived growth factor) Vai trò: Yếu tố tăng sinh tế bào sao Tác động: Tăng sinh và di chuyển tế bào Kích hoạt: Con đường xơ hóa Hậu quả: Tăng số lượng tế bào xơ Chất nền ngoại bào: MMPs (Matrix metalloproteinases) Vai trò: Phân hủy chất nền ngoại bào Điều hòa: Cân bằng tạo/phân hủy xơ Rối loạn: Mất cân bằng trong NASH Hậu quả: Tích tụ xơ bệnh lý TIMPs (Tissue inhibitors of metalloproteinases) Vai trò: Ức chế MMPs Tăng cao: Trong viêm và xơ hóa Tác động: Giảm phân hủy xơ Hậu quả: Tích tụ collagen D. Vai trò vi khuẩn ruột Tăng tính thấm ruột: Zonulin Vai trò: Điều hòa tight junction Tăng cao: Trong NAFLD Tác động: Tăng thấm ruột Hậu quả: Nội độc tố vào gan LPS (Lipopolysaccharide) Nguồn gốc: Thành tế bào vi khuẩn Tác động: Kích hoạt TLR4 trên tế bào Kupffer Hậu quả: Viêm gan mạn tính Vai trò: Thúc đẩy tiến triển NASH Chuyển hóa vi khuẩn: SCFA (Short-chain fatty acids) Nguồn: Lên men carbohydrate Vai trò: Bảo vệ niêm mạc ruột Tác động: Điều hòa miễn dịch Giảm trong NAFLD E. Di truyền và Di truyền học biểu sinh 1. Khái niệm Di truyền học biểu sinh (Epigenetic) Định nghĩa: Là ngành khoa học nghiên cứu những thay đổi di truyền có thể di truyền được nhưng không làm thay đổi trình tự DNA Đặc điểm: Thay đổi biểu hiện gen mà không làm thay đổi trình tự DNA Có thể thay đổi theo các yếu tố môi trường và lối sống Có khả năng hồi phục Di truyền được qua các thế hệ tế bào 2. Các cơ chế Di truyền học biểu sinh chính a. Methyl hóa DNA (Gắn nhóm methyl vào DNA) Khái niệm: Quá trình gắn nhóm methyl vào DNA, thường xảy ra tại các vị trí CpG Thực hiện bởi các enzyme methyl hóa DNA (DNMTs) Vai trò trong NAFLD: Ức chế hoạt động của các gen chống viêm Tăng cường biểu hiện gen gây viêm Điều hòa chuyển hóa lipid Tác động đến đề kháng insulin b. Biến đổi Histone (Protein cấu trúc của nhiễm sắc thể) Khái niệm: Thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể thông qua biến đổi protein histone Ba dạng biến đổi chính: gắn nhóm acetyl, methyl và phosphoryl Tác động trong NAFLD: Gắn nhóm acetyl: Hoạt hóa quá trình phiên mã gen Gắn nhóm methyl: Có thể kích thích hoặc ức chế gen Điều hòa khả năng tiếp cận của các yếu tố phiên mã c. RNA không mã hóa ngắn (MicroRNAs – miRNAs) Khái niệm: Phân tử RNA ngắn không tham gia tổng hợp protein Điều chỉnh biểu hiện gen sau quá trình phiên mã Vai trò trong NAFLD: miR-122: Kiểm soát chuyển hóa lipid miR-34a: Điều hòa quá trình chết tế bào có chương trình miR-155: Kiểm soát quá trình viêm miR-33: Điều hòa tổng hợp cholesterol 1.4. Phân loại 1.4.1. Phân loại theo tổn thương mô học NAFL (Non-alcoholic Fatty Liver): Nhiễm mỡ >5% tế bào gan Không có viêm hoặc viêm tối thiểu Không có hoại tử tế bào Không có xơ hóa hoặc xơ hóa nhẹ Tiên lượng tương đối tốt NASH (Non-alcoholic Steatohepatitis): Nhiễm mỡ >5% tế bào gan Viêm tiểu thùy Hoại tử tế bào gan Có thể có xơ hóa Nguy cơ tiến triển cao 1.4.2. Phân loại theo mức độ nhiễm mỡ Dựa trên mô học: Độ I: 5-33% tế bào gan nhiễm mỡ Độ II: 34-66% tế bào gan nhiễm mỡ Độ III: >66% tế bào gan nhiễm mỡ Dựa trên siêu âm: Độ 1: Tăng âm nhẹ, còn thấy rõ thành mạch cửa Độ 2: Tăng âm vừa, mờ thành mạch cửa Độ 3: Tăng âm nhiều, không thấy thành mạch cửa và cơ hoành Dựa trên CAP (Controlled Attenuation Parameter): S0: <238 dB/m (<5% nhiễm mỡ) S1: 238-259 dB/m (5-33% nhiễm mỡ) S2: 260-291 dB/m (34-66% nhiễm mỡ) S3: >292 dB/m (>66% nhiễm mỡ) 1.4.3. Phân loại theo mức độ xơ hóa Theo METAVIR: F0: Không xơ hóa F1: Xơ hóa quanh xoang nhẹ F2: Xơ hóa quanh xoang vừa, có cầu xơ F3: Xơ hóa cầu nhiều F4: Xơ gan Theo độ đàn hồi gan (kPa): F0: <5.5 F1: 5.5-7.0 F2: 7.1-9.5 F3: 9.6-12.0 F4: >12.0 2. Chẩn đoán Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán, điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu 2.1. Lâm sàng 2.1.1. Triệu chứng cơ năng Giai đoạn sớm: Thường không triệu chứng Mệt mỏi không đặc hiệu Khó tiêu Đau tức hạ sườn phải Giai đoạn muộn: Các triệu chứng xơ gan Suy giảm chức năng gan Biến chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa 2.1.2. Triệu chứng thực thể Thể trạng: Thường béo phì BMI >23 kg/m² (châu Á) Béo trung tâm Gan: Gan to Bờ tròn Mật độ chắc Không đau Dấu hiệu xơ gan (giai đoạn muộn): Lách to Cổ trướng Tuần hoàn bàng hệ Phù 2.2. Cận lâm sàng 2.2.1. Xét nghiệm Đánh giá chức năng gan: AST, ALT thường tăng nhẹ GGT có thể tăng Bilirubin thường bình thường Albumin giảm khi có xơ gan Đánh giá chuyển hóa: Đường huyết đói HbA1c Insulin máu đói HOMA-IR Lipid máu toàn phần Loại trừ nguyên nhân khác: Viêm gan virus Tự miễn Chuyển hóa sắt, đồng Bệnh gan do rượu 2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh Siêu âm gan: Tăng âm nhu mô gan Gan to Cấu trúc thô Độ nhạy 60-90% CT scan/MRI: Độ nhạy và đặc hiệu cao hơn Đánh giá định lượng mỡ gan Chi phí cao Fibroscan: Đánh giá xơ hóa gan CAP đánh giá mỡ gan Không xâm lấn MR Elastography: Độ nhạy cao nhất Đánh giá toàn bộ nhu mô gan Chi phí rất cao 2.2.3. Sinh thiết gan Chỉ định: Chẩn đoán không chắc chắn Nghi ngờ NASH Đánh giá xơ hóa Trước điều trị đặc hiệu Đặc điểm mô học: Nhiễm mỡ >5% Viêm tiểu thùy Bóng Mallory Xơ hóa 2.4. Chẩn đoán phân biệt 2.4.1. Bệnh gan do rượu (ALD) Tiền sử: Nam: >30g/ngày Nữ: >20g/ngày Thời gian >5 năm Đặc điểm: AST/ALT >2 GGT tăng cao MCV tăng Bất thường chức năng đông máu 2.4.2. Viêm gan virus Viêm gan B: HBsAg (+) HBV-DNA Có thể kết hợp NAFLD Viêm gan C: Anti-HCV (+) HCV-RNA Genotype 3 gây nhiễm mỡ gan 2.4.3. Bệnh gan tự miễn Viêm gan tự miễn: Tăng IgG ANA, ASMA (+) SLA/LP, Anti-LKM1 Xơ gan mật nguyên phát: AMA (+) Tăng ALP, GGT IgM tăng 2.4.4. Bệnh gan chuyển hóa Bệnh Wilson: Ceruloplasmin giảm Đồng niệu 24h tăng Vòng Kayser-Fleischer Gen ATP7B Hemochromatosis: Ferritin tăng Độ bão hòa transferrin >45% Gen HFE 2.4.5. Các nguyên nhân khác Thuốc: Corticoid Tamoxifen Amiodarone Methotrexate Suy dinh dưỡng: Suy dinh dưỡng nặng Nuôi dưỡng tĩnh mạch Kwashiorkor Bệnh hiếm gặp: Lipodystrophy Bệnh tích trữ glycogen Weber-Christian 2.5. Đánh giá mức độ nặng 2.5.1. Thang điểm đánh giá không xâm lấn A. NAFLD Fibrosis Score (NFS) Công thức: NFS = -1.675 + 0.037 × tuổi + 0.094 × BMI + 1.13 × IFG/ĐTĐ + 0.99 × AST/ALT – 0.013 × tiểu cầu – 0.66 × albumin Phân tầng: Điểm Mức độ xơ hóa Độ nhạy Độ đặc hiệu <-1.455 F0-F2 90% 60% -1.455 đến 0.676 Không xác định – – >0.676 F3-F4 67% 97% B. FIB-4 Index Công thức: FIB-4 = (Tuổi × AST)/(Tiểu cầu × √ALT) Phân tầng: Điểm Mức độ xơ hóa Giá trị dự đoán <1.3 Không xơ hóa nặng NPV 90% 1.3-2.67 Không xác định – >2.67 Xơ hóa nặng PPV 80% C. APRI Score Công thức: APRI = [(AST/ULN AST) × 100]/Tiểu cầu Phân tầng: Điểm Mức độ xơ hóa Độ chính xác <0.5 Không xơ hóa 80% 0.5-1.5 Không xác định – >1.5 Xơ hóa nặng 85% 2.5.2. Đánh giá mức độ xơ hóa A. Phân độ xơ hóa mô học (METAVIR) Giai đoạn Mô tả Tiên lượng F0 Không xơ hóa Tốt F1 Xơ hóa quanh xoang nhẹ Tương đối tốt F2 Xơ hóa quanh xoang vừa Cần điều trị tích cực F3 Xơ hóa cầu Nguy cơ xơ gan cao F4 Xơ gan Theo dõi biến chứng B. Đánh giá bằng Fibroscan M Probe: Giai đoạn kPa AUROC ≥F2 >7.0 0.84 ≥F3 >9.6 0.89 F4 >12.0 0.95 XL Probe (BMI >30): Giai đoạn kPa AUROC ≥F2 >6.4 0.82 ≥F3 >9.0 0.86 F4 >11.5 0.92 2.5.3. Đánh giá nguy cơ tiến triển A. Yếu tố nguy cơ tiến triển Đặc điểm bệnh nhân: Tuổi >50…