Quản lý và tiên lượng hội chứng Zollinger-Ellison (U tiết gastrin)

Bệnh nhân mắc hội chứng Zollinger-Ellison (ZES) có khối u tiết gastrin và các hậu quả lâm sàng liên quan. Rối loạn này có thể xảy ra lẻ tẻ hoặc là biểu hiện của bệnh đa u tuyến nội tiết loại 1 (MEN 1), chiếm khoảng 25% trường hợp [1]. Điều trị nội khoa là tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại cho hầu hết bệnh nhân mắc ZES như một phần của hội chứng MEN 1. Ngược lại, nhiều bệnh nhân mắc ZES lẻ tẻ có thể điều trị bằng phẫu thuật. 

Trước khi phát triển liệu pháp ức chế axit hiệu quả, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong chủ yếu của ZES có liên quan đến các biến chứng của bệnh loét dạ dày tá tràng kịch phát; Cắt toàn bộ dạ dày là biện pháp hiệu quả duy nhất để bảo vệ bệnh nhân khỏi những vấn đề này [2].

Sự phát triển của thuốc đối kháng H2 và thuốc ức chế bơm proton mạnh hơn đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do bệnh loét và làm giảm nhu cầu cắt dạ dày [3]. Trong số 212 bệnh nhân mắc ZES được nghiên cứu tiền cứu trong thời gian trung bình 13,8 năm, nguyên nhân tử vong liên quan đến ZES chỉ có thể được xác định ở một nửa trong số 31% số người tử vong. Tất cả các trường hợp tử vong liên quan đến ZES đều do khối u lan rộng; không có trường hợp nào là do biến chứng tăng tiết [4].

Đánh giá chủ đề này sẽ thảo luận về hai mục tiêu trị liệu hiện tại trong ZES [5]:

●Kiểm soát các biến chứng do giải phóng gastrin tự động

●Kiểm soát chính khối u

QUẢN LÝ NỘI KHOA

Mục tiêu của quản lý nội khoa trong hội chứng Zollinger-Ellison (ZES) là hạn chế các biểu hiện và biến chứng lâm sàng của bệnh loét dạ dày tá tràng. Bởi vì các triệu chứng dạ dày ở bệnh nhân ZES thường là dấu hiệu kém của việc tiết axit, các nghiên cứu về bài tiết axit chính thức đã được ủng hộ để hướng dẫn liều lượng thuốc ức chế axit, với mục tiêu giảm tiết axit dạ dày xuống dưới 10 mEq/giờ trước liều tiếp theo. [6]. Tuy nhiên, những nghiên cứu như vậy thường không có ngay cả ở các trung tâm y tế lớn và nhiều bác sĩ tiêu hóa thường bắt đầu và duy trì thuốc ức chế bơm proton ở liều cao, chỉ sử dụng các triệu chứng làm tín hiệu để tăng liều. Theo hiểu biết của tác giả, có rất ít trường hợp bệnh dạ dày tá tràng nặng liên quan đến phương pháp này.

Thuốc ức chế bơm proton  –  Thuốc ức chế bơm proton (ví dụ: omeprazole , lansoprazole , dexlansoprazole , pantoprazole , rabeprazole và esomeprazole) ngăn chặn sự tiết axit một cách hiệu quả bằng cách liên kết và ức chế hydro/kali ATPase tồn tại trên bề mặt lòng của tế bào thành.

Tác dụng của chúng kéo dài hơn 24 giờ; kết quả là nhiều bệnh nhân có thể được điều trị bằng chế độ điều trị một lần mỗi ngày [6].

Bệnh nhân mắc ZES nên bắt đầu dùng PPI liều cao (ví dụ, omeprazole 40 mg hai lần mỗi ngày, pantoprazole 80 mg hai lần mỗi ngày) [5,7,8]. PPI nhìn chung an toàn ngay cả khi sử dụng ở liều cao. Một số bệnh nhân cần điều chỉnh sớm các liều này; tuy nhiên, một khi đã đạt được sự kiểm soát lượng axit đầu ra thì thường có thể giảm liều dần dần [9]. Trong một nghiên cứu trên 37 bệnh nhân đã dùng omeprazole liều cao trong gần hai năm, gần 50% có thể điều chỉnh liều duy trì xuống 20 mg mỗi ngày [10]. Nhìn chung, 95% bệnh nhân không mắc MEN 1, trào ngược dạ dày thực quản nặng hoặc cắt dạ dày một phần trước đó đã giảm liều thuốc một cách an toàn. PPI thường được dung nạp tốt và có thể kiểm soát chứng tăng gastrin trong máu ở bệnh nhân ZES trong >10 năm (mặc dù một số bệnh nhân có nồng độ vitamin B12 thấp) [11,12]. 

Thuốc đối kháng thụ thể H2 được sử dụng ít thường xuyên hơn và không phải là lựa chọn đầu tiên, với tỷ lệ thất bại là 50%. Khi sử dụng, liều thường gấp 4 đến 8 lần liều khuyến cáo cho bệnh loét dạ dày [1].

Khi PPI không thể kiểm soát sự tiết axit dạ dày, các chất tương tự somatostatin như octreotide và lanreotide có thể ức chế bài tiết gastrin [13,14]. Tuy nhiên, do không thể đoán trước được đáp ứng và yêu cầu sử dụng đường tiêm nên chúng không phải là thuốc đầu tay cho bệnh nhân tăng gastrin máu có triệu chứng.

PHẪU THUẬT

80% u gastrin có thể chữa được nằm trong tam giác gastrinoma bao gồm đầu tụy và tá tràng. U gastrin lẻ tẻ thường đơn độc > 2 cm và nằm trong tuyến tụy; Các khối u phát sinh trong bối cảnh MEN 1 thường phát sinh ở tá tràng và thường nhỏ (<2 cm) và nhiều [15]. Sự kết hợp của các kỹ thuật định vị trước phẫu thuật, bao gồm chụp cắt lớp vi tính tăng cường độ tương phản (CT) hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI), siêu âm nội soi (EUS) và chụp cắt lớp phát xạ positron thụ thể somatostatin (SSTR PET) [1], giúp cho những người có kinh nghiệm có thể thực hiện được. bác sĩ phẫu thuật để xác định hơn 90% u gastrin lẻ tẻ [5,16]. Siêu âm trong khi phẫu thuật hoặc chiếu sáng xuyên tá tràng và cắt tá tràng có giá trị đặc biệt trong việc phát hiện các khối u gastrin rất nhỏ phát sinh trong thành tá tràng [1,17,18]. Đáng chú ý, phẫu thuật được hướng dẫn bằng sóng vô tuyến (trong đó bác sĩ phẫu thuật sử dụng máy dò bức xạ cầm tay để xác định vị trí các mô đã được “gắn thẻ” bằng chất phóng xạ) là một kỹ thuật mới nổi có thể cải thiện việc phát hiện tổn thương trong khi phẫu thuật (đặc biệt là trong các khối u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa), nhưng chất đánh dấu tối ưu và các chi tiết kỹ thuật khác chưa được thiết lập và tác động tổng thể đến kết quả lâm sàng vẫn chưa rõ ràng [19].

Những bệnh nhân bị u gastrin lẻ tẻ không có bằng chứng về sự lây lan của bệnh di căn nên được đề nghị phẫu thuật nội soi thăm dò và cắt bỏ với mục đích chữa bệnh, ngay cả trong trường hợp nghiên cứu hình ảnh âm tính (xảy ra ở khoảng 17% bệnh nhân) [2,5,17 ,20]. Khuyến cáo này xuất phát từ thực tế là 60 đến 90% u gastrin là ác tính và ngoài việc loại bỏ (hoặc ít nhất là giảm) nhu cầu điều trị nội khoa chống tiết, việc cắt bỏ thành công các u gastrin lẻ tẻ còn bảo vệ khỏi khả năng mắc bệnh và tử vong do di căn của khối u (xem bên dưới). Khả năng chữa khỏi bằng phẫu thuật đặc biệt cao đối với u tiết gastrin ngoài tụy (ví dụ như u ở tá tràng hoặc hạch bạch huyết quanh tụy). Dưới bàn tay của một bác sĩ phẫu thuật có kinh nghiệm, có tới 50% những bệnh nhân này sẽ được chữa khỏi [20,21]. Các báo cáo được công bố cho thấy tỷ lệ sống sót sau 10 năm không bệnh là 25 đến 50%, tỷ lệ sống sót chung trong 20 năm là 58 đến 71% và tỷ lệ sống sót sau 20 năm liên quan đến bệnh là 73 đến 88% [17,22]. Việc loại bỏ khối u nguyên phát cũng có vẻ làm giảm nguy cơ di căn gan [20,23,24]. Cắt bỏ hạch bạch huyết bằng cách cắt bỏ hơn 10 hạch bạch huyết tại thời điểm phẫu thuật đã được chứng minh là đạt được hiệu quả chữa khỏi sinh hóa cao hơn so với phẫu thuật cắt bỏ hạch chọn lọc hoặc không cắt bỏ hạch [25,26]. Số lượng hạch bạch huyết dương tính (hoặc tỷ lệ hạch bạch huyết) dường như có ý nghĩa tiên lượng trong u gastrin và các bệnh panNET khác. Nhận thấy khả năng chữa khỏi bệnh ở những bệnh nhân được cắt bỏ hoàn toàn khối u (đặc biệt với các công cụ hình ảnh hiện đại và khả năng kiểm soát tình trạng tăng tiết axit trong suốt giai đoạn chu phẫu), giá trị (và rủi ro) của phẫu thuật cần phải được xem xét trong bối cảnh tuổi thọ và bệnh đồng mắc của từng bệnh nhân [11]. Trong trường hợp hiếm gặp là u gastrin lẻ tẻ không thể được xác định khi phẫu thuật, chúng tôi khuyên bạn nên trì hoãn thủ thuật Whipple để đóng vết thương, với mục đích chụp ảnh hàng loạt sáu tháng một lần để cố gắng xác định vị trí khối u [27].

Ngược lại với các khối u lẻ tẻ, phẫu thuật nội soi không được khuyến cáo thường xuyên cho những bệnh nhân mắc hội chứng Zollinger-Ellison (ZES) như một phần của MEN 1 vì tính chất đa ổ của các khối u trong rối loạn này gần như ngăn cản việc điều trị chứng tăng tiết gastrin [5,21]. Tuy nhiên, do một số ít khối u MEN 1 có thể có mô hình phát triển mạnh nên một số khuyến nghị sử dụng kỹ thuật hình ảnh hoặc thậm chí phẫu thuật thăm dò để xác định những khối u vượt quá 2 cm nhằm mục đích cắt bỏ chúng. Hơn nữa, các nhóm khác đã thực hiện một cách tiếp cận tích cực hơn ở bệnh nhân MEN 1 bị u tiết gastrin (đặc biệt là để kiểm soát sự tiết axit), theo đuổi phẫu thuật cắt bỏ dựa trên hình ảnh (bao gồm hình ảnh SSTR PET) có hoặc không có định vị bằng xét nghiệm tiêm thuốc kích thích bài tiết động mạch chọn lọc để đạt được kết quả mong muốn. chữa bệnh sinh hóa [28-30].

Việc tạo mầm được ưu tiên khi khả thi trong ZES, nhưng việc cắt bỏ cục bộ thường được yêu cầu đối với các tổn thương đầu tụy và phẫu thuật cắt bỏ tụy ở đầu xa có thể cần thiết đối với các tổn thương đuôi lớn [11]. Cắt bỏ Whipple (phẫu thuật cắt bỏ tá tràng [PD]) không phải là thủ thuật thường quy trong ZES, nhưng được dành riêng cho các tổn thương ở đầu tụy hoặc tá tràng mà không thể loại bỏ bằng phương pháp cắt bỏ nhân [29,30]. Tuy nhiên, cuộc tranh luận vẫn đang tiếp diễn, với một số ý kiến ​​cho rằng PD ban đầu là quy trình phẫu thuật ban đầu tốt hơn cho ZES trong trường hợp MEN 1 [30] và những người khác dành PD để kiểm soát sự tiết hormone và loại bỏ các khối u lớn trong trường hợp MEN 1 [29]. Trong những trường hợp như vậy, những lợi ích tiềm tàng của PD, bao gồm cải thiện việc thu hồi hạch, cần phải được cân nhắc với nguy cơ biến chứng từ thủ thuật Whipple.

Phẫu thuật nội soi đang gây tranh cãi ở ZES so với các panNET khác, do nhu cầu thăm dò sâu hơn về tam giác gastrinoma, cắt hạch và cắt tá tràng trong nhiều trường hợp [11]. Tuy nhiên, cách tiếp cận xâm lấn tối thiểu có thể hợp lý trong trường hợp u gastrin ở đuôi tụy xảy ra ở MEN 1 [11]. Phẫu thuật nội soi thường được dành cho những trường hợp được lựa chọn kỹ lưỡng (ví dụ, tổn thương tá tràng <1 cm, giới hạn ở lớp dưới niêm mạc mà không có sự tham gia của hạch bạch huyết), nhưng nguy cơ bỏ sót bệnh di căn vi mô phải được xem xét [1] và việc xác định các khối u nhỏ như vậy có thể là một thách thức.

Sự bài tiết dạ dày có thể không trở lại mức bình thường sau khi cắt bỏ u gastrin do dư thừa tế bào thành dạ dày, hậu quả của tác dụng dinh dưỡng của nồng độ gastrin tăng cao mãn tính. Có tới 40% bệnh nhân sẽ cần điều trị kháng tiết kéo dài để kiểm soát tình trạng tăng tiết axit sau khi cắt bỏ để chữa bệnh, và những bệnh nhân này cần tiếp tục theo dõi tình trạng tăng tiết axit [31,32]. Trong số 50 bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ ZES, tình trạng tăng tiết dạ dày được quan sát thấy trong thời gian trung bình 8 năm ở 62% bệnh nhân và được đánh giá là nghiêm trọng ở 28% mặc dù nồng độ gastrin trong máu bình thường [33].