[Sách Dịch] Y học Chu phẫu. Chương 3. Thác đông máu trong tổn thương cơ quan chu phẫu

SÁCH DỊCH “Y HỌC CHU PHẪU: QUẢN LÝ HƯỚNG ĐẾN KẾT QUẢ, ẤN BẢN THỨ 2”
Được dịch và chuyển thể sang tiếng Việt từ sách gốc “Perioperative Medicine: Managing for Outcome, 2nd Edition”
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng – Hiệu đính: Ts.Bs.Lê Nhật Huy

Chương 3. Thác đông máu trong tổn thương cơ quan chu phẫu
The Coagulation Cascade in Perioperative Organ Injury – Annette Rebel
Perioperative Medicine, 3, 16-23

Ý nghĩa của tổn thương cơ quan chu phẫu

Mặc dù các biến chứng liên quan đến gây mê đã giảm trong hai thập kỷ qua, nhưng tỷ lệ tử vong chu phẫu vẫn không thay đổi. Tiền đề chính dẫn đến tử vong sau phẫu thuật là tổn thương cơ quan cấp tính tiến triển thành suy một hoặc nhiều cơ quan. Suy hai hoặc nhiều cơ quan sống còn được gọi là “hội chứng suy đa cơ quan” (MODS). Yếu tố kích hoạt phổ biến cho sự phát triển của rối loạn chức năng cơ quan hoặc tổn thương cơ quan cấp tính là đáp ứng viêm hệ thống. Cơ chế bệnh sinh của MODS liên quan đến sự hoạt hóa không chọn lọc của đáp ứng viêm bởi các kích thích bất lợi, bao gồm nhiễm trùng huyết, giảm thể tích, chấn thương, hoặc các tình huống khác liên quan đến tổn thương mô đáng kể. Một số hệ thống cơ quan có nguy cơ tổn thương chu phẫu cao hơn. Đáp ứng stress cấp tính liên quan đến phẫu thuật đã được chứng minh là tạo ra trạng thái tăng đông và làm suy yếu các cơ chế bảo vệ thần kinh, tạo tiềm năng cho thiếu máu não hoặc đột quỵ. Các biến chứng phổi và thận hậu phẫu cũng được xem là sự trầm trọng thêm của các con đường viêm trừ khi liên quan đến chấn thương phẫu thuật trực tiếp.

Những tiến bộ gần đây trong hiểu biết về sinh bệnh học của rối loạn chức năng cơ quan trong nhiễm trùng huyết cho thấy bất thường đông máu góp phần mạnh mẽ vào sự tiến triển của nó. Với cách tiếp cận ít dựa trên cơ quan mà tập trung hơn vào mô học, tổn thương nội mô hệ thống dường như là trung tâm cho sự phát triển của suy cơ quan. Hoạt hóa giao cảm-thượng thận do sốc với nồng độ catecholamine quá cao gây tổn thương hệ thống cho nội mô và vi tuần hoàn của tất cả các cơ quan. Bảo vệ chống đông tự nhiên của nội mô chủ yếu được cung cấp bởi glycocalyx giàu heparinoid, chất ức chế đường dẫn yếu tố mô (TFPI), và hệ thống protein C/thrombomodulin. Trong trường hợp thiếu máu mô hoặc stress viêm, sự thoái hóa/bong tróc glycocalyx kết hợp với hoạt hóa đông máu và các yếu tố tiền ly giải fibrin từ nội mô bị tổn thương có thể dẫn đến mất cân bằng đông máu sâu sắc. Phẫu thuật lớn đã được chứng minh là gây ra đáp ứng stress viêm cấp tính đặc trưng theo từng người bệnh, góp phần vào mất cân bằng của hệ thống đông máu, và môi trường viêm có thể góp phần vào giảm đông và tăng đông.

Sự hoạt hóa yếu tố đông máu, và thực sự là toàn bộ thác đông máu, mở rộng ra ngoài chức năng đông máu. Liên quan đến stress chu phẫu, các protein đông máu được kết nối với nhiều con đường tín hiệu tiền viêm. Trạng thái đông máu tổng thể trong tuần hoàn phụ thuộc vào sự cân bằng giữa các cơ chế đông máu và chống đông. Khi cân bằng bị rối loạn theo hướng có lợi cho trạng thái tiền đông, các tín hiệu tiền viêm của các protein đông máu có thể trở nên nổi trội hơn. Ngược lại, rối loạn khả năng đông máu có thể dẫn đến chảy máu, điều này có tầm quan trọng lâm sàng lớn trong môi trường phẫu thuật. Khả năng đông máu suy giảm và hậu quả của chảy máu trong môi trường phẫu thuật đã được nhận biết rõ.

Một số cơ chế góp phần vào tổn thương cơ quan liên quan đến sự hoạt hóa của hệ thống đông máu, bao gồm lắng đọng fibrin ngoài mạch, tắc nghẽn mạch máu nhỏ do huyết khối, và khuếch đại các con đường viêm tế bào. Trạng thái tiền đông đã được chứng minh là đặc biệt quan trọng trong sinh bệnh học của MODS liên quan đến nhiễm trùng huyết. Các cơ chế tương tự có thể liên quan đến rối loạn chức năng cơ quan trong giai đoạn chu phẫu, khi nhiều protein tương tác làm thay đổi cân bằng giữa tiền đông và chống đông. Việc gán rối loạn chức năng cơ quan hoàn toàn cho một loại thủ thuật phẫu thuật cụ thể là khó khăn, vì tỷ lệ thực sự của rối loạn chức năng cơ quan chu phẫu là không rõ, và mức độ nghiêm trọng của rối loạn chức năng cơ quan chu phẫu dường như khác nhau giữa các vị trí và thủ thuật phẫu thuật. Các biến chứng chu phẫu bao gồm nhiễm trùng huyết hậu phẫu và sốc, có thể gây ra bất thường đông máu và rối loạn chức năng cơ quan khó phân biệt với biến cố phẫu thuật. Các đoạn sau đây bao gồm các chức năng đông máu và tiêu sợi huyết cơ bản và thảo luận về sự thay đổi của các chức năng này trong giai đoạn chu phẫu.

Hiểu biết hiện tại về quá trình đông máu và tiêu sợi huyết

Hiểu biết truyền thống về thác đông máu cho rằng đông máu được khởi đầu bởi sự hoạt hóa tuần tự của một số enzym serine protease, dẫn đến sự polyme hóa của cục máu đông fibrin. Con đường ngoại sinh của thác đông máu được khởi đầu bởi sự biểu hiện yếu tố mô (TF) trên bề mặt tế bào, nó gắn kết với yếu tố VII đã hoạt hóa (FVIIa) để hình thành một phức hợp. Con đường nội sinh được khởi đầu bởi sự hoạt hóa tiếp xúc. Phức hợp TF-FVIIa chuyển đổi yếu tố X thành yếu tố Xa, yếu tố này chuyển đổi prothrombin thành thrombin. Thrombin phân cắt fibrinogen thành fibrin. Sự liên kết chéo của fibrin tạo ra cục máu đông fibrin có độ bền cơ học.

Tập trung vào hiểu biết in vivo hơn về đông máu, mô hình đông máu dựa trên tế bào đã được Hoffman và cộng sự giới thiệu vào năm 2003. Mô hình đông máu dựa trên tế bào hoạt động dựa trên khái niệm rằng các con đường “nội sinh” và “ngoại sinh” hoạt động song song trên các bề mặt tế bào khác nhau. Mô hình mô tả bốn giai đoạn chồng chéo của đông máu: khởi đầu, khuếch đại, lan truyền và ổn định. Trong giai đoạn khởi đầu, TF được biểu hiện, và TF ngoài mạch gắn kết với FVII, dẫn đến sự hoạt hóa FVII và hình thành phức hợp TF-FVIIa đã hoạt hóa, dẫn đến sự tạo thành thrombin như đã mô tả trước đó. Trong giai đoạn khuếch đại, lượng nhỏ thrombin được tạo ra bởi phức hợp TF-FVIIa cho phép tiểu cầu bám dính và hoạt hóa. Thrombin là chất hoạt hóa tiểu cầu in vivo rất mạnh. Các tiểu cầu đã hoạt hóa gắn kết với yếu tố von Willebrand, phân cắt FVIII và hoạt hóa nó thành FVIIIa. Giai đoạn lan truyền bắt đầu khi FVa và FVIIIa được gắn kết trên bề mặt tiểu cầu. Số lượng lớn tiểu cầu được thu hút đến vị trí tổn thương, và FXa trên bề mặt gắn kết với FVa để tạo ra một đợt tạo thrombin lớn cho sự hình thành cục máu đông. Trong giai đoạn ổn định, sự hình thành monomer fibrin và lượng thrombin đủ hoạt hóa FXIII, liên kết chéo fibrin thành một cục máu đông fibrin ổn định (Hình 3.1).

Nội mô đóng vai trò quan trọng trong sự hoạt hóa của con đường đông máu ngoại sinh vì tổn thương glycocalyx nội mô làm lộ ra TF. Trong điều kiện bình thường, các hệ thống chống đông tự nhiên bảo vệ nội mô để hạn chế sự tạo ra và lắng đọng fibrin đến vị trí tổn thương cụ thể. Glycocalyx mang điện tích âm giàu heparinoid và tương tác với antithrombin. Các chất chống đông tự nhiên khác bao gồm TFPI, protein C và S, và antithrombin III (ATIII).

Các protein tiêu sợi huyết có chức năng điều chỉnh sự tích tụ fibrin. Hoạt hóa plasminogen của mô và urokinase khởi đầu sự chuyển đổi plasminogen thành plasmin, trực tiếp phân hủy fibrin. Hệ thống tiêu sợi huyết được kiểm soát bởi các chất ức chế hoạt hóa plasminogen (PAI). Tăng biểu hiện PAI đã được báo cáo trong một số tình huống bệnh lý, làm suy yếu tiêu sợi huyết và do đó tạo ra môi trường tăng đông. Để kiểm soát tổn thương mạch máu ở vật chủ bình thường, chấn thương phẫu thuật thường thúc đẩy trạng thái tiền đông mạnh hơn.

Hình 3.1 Mô hình đông máu dựa trên tế bào tích hợp với thác đông máu. Quá trình đông máu được hoạt hóa in vivo bởi sự biểu hiện của yếu tố mô (TF) nội mô gắn kết với yếu tố VII đã hoạt hóa (FVIIa), sau đó hoạt hóa FIX và FX (A, giai đoạn khởi đầu). Lượng nhỏ thrombin được tạo ra hoạt hóa FV, FVIII, và FIX và tăng sự tạo thrombin trong một vòng phản hồi (B, khuếch đại). Sự tạo thrombin ngày càng tăng tạo ra lượng lớn FXa và chuyển đổi tiểu cầu thành tiểu cầu đã hoạt hóa và FVa, tăng sự hình thành cục máu đông (C, lan truyền). Sự hình thành monomer fibrin và lượng thrombin đủ hoạt hóa FXIII, liên kết chéo fibrin thành một cục máu đông fibrin ổn định (D, ổn định). vWF, yếu tố von Willebrand.

Viêm ảnh hưởng đến quá trình đông máu như thế nào?

Ngoài sự biểu hiện TF nội mô thứ phát sau chấn thương phẫu thuật, các tế bào bị tổn thương giải phóng các phân tử nội sinh để truyền đạt tổn thương tế bào đến các con đường khác. TF hoạt hóa các tế bào hoạt động về mặt miễn dịch (bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính). Sự hoạt hóa TF dẫn đến lắng đọng fibrin quá mức. Các cơ chế chống đông tự nhiên (bao gồm TFPI, antithrombin, protein C) bị giảm hoặc rối loạn chức năng thứ phát do viêm hoặc giảm tưới máu mô. Thụ thể được hoạt hóa bởi protease (PAR) thiết lập mối liên kết giữa đông máu và viêm ở cấp độ phân tử. Trong bốn phân nhóm PAR đã được xác định, PAR1 đặc biệt liên quan trong sinh lý bệnh viêm. Tác dụng bảo vệ tế bào của PAR1 được kích thích bởi protein C đã hoạt hóa (APC) hoặc một lượng nhỏ thrombin. Khi được hoạt hóa bởi thrombin liều cao, PAR1 có tác dụng phá vỡ hàng rào nội mô mạnh hơn.

Quan sát thấy một người bệnh trong sốc nhiễm trùng có mức APC thấp và huyết khối vi mạch một phần chịu trách nhiệm cho tình trạng oxy hóa mô bị suy giảm trở thành cơ sở lý luận để khám phá APC trong sốc nhiễm trùng để cải thiện kết quả của người bệnh. Các thử nghiệm lâm sàng không chứng minh được lợi ích điều trị của APC hoặc zymogen protein C nhưng lại liên quan đến tăng chảy máu.

Theo dõi đông máu chu phẫu

Do tính phức tạp của bất thường đông máu trong giai đoạn chu phẫu, đánh giá đông máu thông thường với thời gian prothrombin (PT), thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT), và mức fibrinogen có thể không đủ hoặc không kịp thời. Thời gian quay vòng dài có thể làm cho kết quả xét nghiệm phòng thí nghiệm trở nên không liên quan trước khi thông tin có sẵn. Trong phòng mổ hoặc trong đơn vị chăm sóc đặc biệt, thời gian đông máu hoạt hóa là một xét nghiệm tại chỗ có sẵn chu phẫu. Hạn chế đáng lo ngại nhất của việc theo dõi đông máu là tính chất nhân tạo của nó, đánh giá các thành phần riêng lẻ của hệ thống đông máu trong điều kiện phòng thí nghiệm nhân tạo. Các ấn phẩm gần đây ủng hộ việc theo dõi đông máu chu phẫu sử dụng xét nghiệm tại chỗ dựa trên độ nhớt đàn hồi như thromboelastography (TEG) hoặc thromboelastometry quay (ROTEM). Mặc dù công nghệ này vẫn còn nhân tạo, nhưng nó phản ánh trạng thái đông máu in vivo sát hơn. Hiện có các biến thể khác nhau của kỹ thuật này: TEG (Haemonetics Corp., Braintree, MA), ROTEM (Tem International GmbH, Munich, Đức), và Sonoclot (Sienco, Inc, Arvada, CO). Thông tin thu được sử dụng công nghệ này đã được chứng minh là hữu ích cho việc ra quyết định lâm sàng trong các thủ thuật phẫu thuật mất máu nhiều (chấn thương, phẫu thuật tim, và phẫu thuật gan) và để đánh giá đông máu trong thai kỳ.

Thông tin thu được từ TEG và ROTEM chỉ ra (1) thời gian bắt đầu hình thành cục máu đông (R), (2) tốc độ hoặc tỷ lệ lan truyền cục máu đông (a), và (3) độ bền cục máu đông (biên độ A, hoặc hệ số đàn hồi cắt G) (Hình 3.2). Xét nghiệm tính đến cả chức năng tiểu cầu và tương tác fibrin-tiểu cầu. Các biến thể của phương pháp sử dụng chất ức chế tương tác tiểu cầu-fibrin và chất ức chế kết tập tiểu cầu, và chúng có thể phân biệt yếu tố đông máu từ đóng góp của tiểu cầu vào sự hình thành cục máu đông. Đánh giá đông máu dựa trên tính đàn hồi và điều trị đã được chứng minh là hữu ích trong nhiều tình huống lâm sàng với bệnh lý đông máu phức tạp (chấn thương, ghép gan, nhiễm trùng huyết, và tuần hoàn ngoài cơ thể). Một xét nghiệm để đánh giá không chỉ số lượng tiểu cầu mà còn chất lượng là bộ phân tích chức năng tiểu cầu (PFA-100; Dade International Inc., Miami, FL), đo lường sự kết tập tiểu cầu hoặc thời gian hình thành nút. Xét nghiệm D-dimer được sử dụng rộng rãi để phát hiện sản phẩm phân hủy fibrin, và sự hiện diện của các sản phẩm này chỉ ra sự hoạt hóa của tiêu sợi huyết, nhưng D-dimer không nhất thiết là một dấu hiệu của sự tăng hình thành fibrin.

Hình 3.2 Phân tích đàn hồi cục máu đông (thromboelastography). K, giá trị K; LY30, thời gian tại 30 phút; MA, biên độ tối đa; R, giá trị R = thời gian phản ứng.

Thay đổi trạng thái đông máu trong giai đoạn chu phẫu

Các thủ thuật phẫu thuật và stress phẫu thuật thường làm mất cân bằng sự sắp xếp tinh vi này, do đó gây ra giảm đông hoặc tăng đông. Ngoài tổn thương trực tiếp vào cấu trúc mạch máu và mất máu do phẫu thuật, sự pha loãng các thành phần đông máu do liệu pháp dịch, hạ thân nhiệt, hoặc toan mô có thể thúc đẩy giảm đông và chảy máu. Stress phẫu thuật và giải phóng TF do chấn thương mô có thể hoạt hóa quá trình đông máu. Đáp ứng stress cũng dẫn đến sự giảm điều hòa của đáp ứng chống đông. Kết quả của hoạt động chống đông giảm, kết hợp với bất động và các yếu tố người bệnh khác (ác tính, thuốc, và bệnh đồng mắc), có thể là tăng đông.

Trong giai đoạn chu phẫu, chức năng của hệ thống đông máu bị thay đổi bởi sự hoạt hóa của các cơ chế tiền đông và ức chế các cơ chế chống đông và tiêu sợi huyết. Các kết quả và biến cố chính được đo lường cho sự hoạt hóa đông máu chu phẫu là các biến chứng huyết khối mạch máu, bao gồm đột quỵ, nhồi máu cơ tim, và thuyên tắc tĩnh mạch. Các con đường và cơ chế cụ thể đã được chỉ ra trong tình trạng tăng đông liên quan đến phẫu thuật. Đông máu ngoại sinh được hoạt hóa bởi tổn thương mạch máu làm lộ ra hoặc tăng điều hòa TF trên bề mặt nội mô và bởi huyết khối tiểu cầu ở vị trí tổn thương cũng tạo ra sự hình thành cục máu đông fibrin. Các đáp ứng phẫu thuật khác bao gồm tăng mức yếu tố đông máu, giảm mức và hoạt động của các chất chống đông nội sinh như APC và ATIII, và ức chế chức năng tiêu sợi huyết.