Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 trong điều trị bệnh tiểu đường

BS.Ths. Lê Đình Sáng, dịch và tổng hợp từ Dynamed. TỔNG QUAN Thuốc đồng vận thụ thể peptide-1 giống glucagon (GLP-1) (chất bắt chước incretin) kích thích giải phóng insulin và thông qua nhiều cơ chế khác có thể được sử dụng để giúp kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường có hoặc có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch xơ vữa động mạch, suy tim và/hoặc bệnh thận mãn tính Các thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 được FDA chấp thuận có thể được phân loại theo thời gian tác dụng của chúng tác dụng ngắn (4-6 giờ) bao gồm exenatide phóng thích tức thì (Byetta) lixisenatide (Adlyxin/Lyxumia) semaglutide dạng uống (Rybelsus) tác dụng trung gian (khoảng 24 giờ) bao gồm liraglutide (Victoza) các thuốc có tác dụng kéo dài (khoảng thời gian dùng thuốc 7 ngày) bao gồm Dạng phóng thích mở rộng exenatide (Bydureon) dulaglutide (Trulicity) Semaglutide tiêm (Ozempic) albiglutide (bị loại khỏi thị trường toàn cầu vì lý do kinh doanh) các sản phẩm kết hợp kép cố định một lần mỗi ngày có chứa insulin nền cộng với thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 bao gồm liraglutide + insulin degludec (IDegLira) lixisenatide + insulin glargine (LixiLan/iGlarLixi) tirzepatide (một thuốc đồng vận thụ thể kép GLP-1 và GIP) được FDA chấp thuận cho bệnh đái tháo đường týp 2 được báo cáo là cải thiện chuyển hóa lipid và glucose so với các thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 truyền thống, dẫn đến cải thiện giảm cân, kiểm soát đường huyết và giảm lipid tirzepatide có sẵn ở dạng 5 mg, 10 mg và 15 mg tiêm dưới da mỗi tuần một lần Tổng quan về các thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 được FDA chấp thuận   Bảng 1. Tổng quan về thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 được FDA chấp thuận Tác nhân Liều lượng và cách dùng Các tác động được báo cáo trên HbA1c * Báo cáo ảnh hưởng đến cân nặng * Ảnh hưởng được báo cáo đối với bệnh tim mạch Ảnh hưởng được báo cáo đối với bệnh thận Exenatide Tác dụng ngắn (Byetta): ban đầu, 5 mcg SC x 2 lần/ngày trước bữa ăn 60 phút (sáng hoặc tối, cách nhau khoảng ≥ 6 giờ); có thể tăng lên 10 mcg hai lần mỗi ngày sau 1 tháng Dạng phóng thích kéo dài (Bydureon): 2 mg SC một lần mỗi tuần vào bất kỳ thời điểm nào trong ngày, cùng hoặc không với bữa ăn; Ngày trong tuần mà mũi tiêm có thể được thay đổi miễn là liều trước đó đã được tiêm 3 ngày trước đó Dùng liều ở đùi, bụng, hoặc cánh tay trên Tác dụng ngắn (Byetta): giảm khoảng 0,9% Tác dụng lâu dài (Bydureon): giảm khoảng 1,3% Tác dụng ngắn (Byetta): giảm khoảng 3,1 kg Tác dụng lâu dài (Bydureon): giảm khoảng 2,7 kg Không có lợi ích tim mạch được ghi nhận Exenatide liên quan đến việc giảm đáng kể nguy cơ của điểm cuối thận kết hợp bao gồm giảm 40% tỷ lệ suy giảm GFR ước tính, bắt đầu lọc máu hoặc cấy ghép, tử vong do thận và khởi phát albumin niệu vĩ mô Dulaglutide (Trulicity) 0,75 mg SC mỗi tuần một lần ban đầu; Có thể tăng liều lên 1,5 mg mỗi tuần một lần (tối đa đối với chỉ định tiểu đường) để kiểm soát đường huyết bổ sung Quản lý bất kỳ thời gian nào trong ngày mà không liên quan đến bữa ăn Dùng liều ở đùi, bụng, hoặc cánh tay trên Có thể thay đổi ngày tiêm trong tuần miễn là đã tiêm liều trước đó ≥ 3 ngày Giảm khoảng 1,4% Giảm khoảng 3 kg Liên quan đến việc giảm các sự kiện CVD ** Dulaglutide liên quan đến giảm 15% nguy cơ ở điểm cuối tổng hợp ở thận (albumin niệu vĩ mô mới khởi phát, giảm GFR ước tính <30% hoặc khi bắt đầu RRT), chủ yếu do giảm albumin niệu vĩ mô mới khởi phát Liraglutide (Victoza) 0,6 mg SC một lần mỗi ngày trong ít nhất 1 tuần ban đầu (để giảm các triệu chứng tiêu hóa) và tăng lên 1,2-1,8 mg/ngày sau 1 tuần khi cần thiết để kiểm soát đường huyết (liều cao hơn có sẵn cho chỉ định giảm cân) Quản lý liều lượng bất kỳ lúc nào trong ngày mà không liên quan đến bữa ăn Dùng liều ở đùi, bụng, hoặc cánh tay trên Giảm khoảng 1,4% Giảm khoảng 3,6 kg Liên quan đến việc giảm các sự kiện CVD ** Liraglutide làm giảm các tác dụng phụ tim mạch và tử vong trong vòng 3-5 năm ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và nguy cơ tim mạch cao trong thử nghiệm LEADER Liraglutide liên quan đến việc giảm 22% nguy cơ mắc điểm cuối tổng hợp thứ cấp của thận (albumin niệu vĩ mô mới khởi phát, nhân đôi creatinin huyết thanh bền vững, bắt đầu RRT hoặc tử vong do thận) Lixisenatide (Adlyxin) 10 mcg SC một lần mỗi ngày ban đầu trong 14 ngày, tiếp theo là điều trị duy trì với 20 mcg mỗi ngày một lần bắt đầu từ ngày 15 Dùng trong vòng 1 giờ sau bữa ăn đầu tiên trong ngày (tốt nhất là trước bữa ăn chính mỗi ngày) Dùng liều ở đùi, bụng, hoặc cánh tay trên và luân phiên các vị trí tiêm với mỗi liều Giảm khoảng 0,8% Giảm khoảng 3 kg Lixisenatide có thể không làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch lớn ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và biến cố mạch vành cấp tính gần đây trong thử nghiệm ELIXA; không có lợi ích tim mạch được ghi nhận Lixisenatide làm giảm tỷ lệ thay đổi albumin niệu so với ban đầu khi thử nghiệm với giả dược; tuy nhiên, sau khi điều chỉnh, điều này chỉ có ý nghĩa ở những bệnh nhân có albumin niệu đại thể; không có sự khác biệt đáng kể nào về tổn thất GFR ước tính Tiêm Semaglutide (Ozempic) 0,25 mg SC một lần mỗi tuần ban đầu trong 4 tuần; sau 4 tuần, liều lượng có thể tăng lên 0,5 mg mỗi tuần một lần Nếu cần kiểm soát đường huyết bổ sung sau ≥ 4 tuần với liều 0,5 mg/tuần, có thể tăng liều lên 1 mg mỗi tuần một lần; Liều 2 mg gần đây đã được chấp thuận cho bệnh tiểu đường Quản lý vào cùng một ngày mỗi tuần vào bất kỳ thời điểm nào trong ngày có hoặc không có bữa ăn Ngày dùng hàng tuần có thể thay đổi miễn là đã dùng liều trước đó ≥ 48 giờ Dùng liều ở bụng, đùi, hoặc cánh tay trên, tốt nhất là sử dụng các vị trí tiêm khác nhau mỗi tuần Giảm khoảng 1,4% Giảm khoảng 2,3-6,3 kg Liên quan đến việc giảm các sự kiện CVD ** Semaglutide làm giảm nguy cơ đột quỵ không do béo và tái thông mạch máu, nhưng có thể làm tăng nguy cơ biến chứng bệnh võng mạc ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và nguy cơ tim mạch cao trong thử nghiệm SUSTAIN-6, có thể do tác dụng hạ đường huyết nhanh chóng Tiêm Semaglutide làm giảm 36% điểm cuối của thận kết hợp thứ phát (albumin niệu vĩ mô mới khởi phát, tăng gấp đôi creatinin huyết thanh đạt GFR ước tính <45 mL/phút/1,73 m 2 , bắt đầu điều trị thay thế thận hoặc tử vong do thận); lợi ích thận chủ yếu liên quan đến giảm tỷ lệ albumin niệu vĩ mô mới khởi phát Semaglutide dạng uống (Rybelsus) 3 mg uống một lần mỗi ngày (ít nhất 30 phút trước thức ăn, đồ uống đầu tiên, hoặc các loại thuốc uống khác và chỉ ≤ 4 ounce nước lã) Tăng lên 7 mg/ngày sau 30 ngày; có thể tăng lên 14 mg/ngày sau 30 ngày nếu cần để kiểm soát đường huyết Giảm khoảng 1,2% Giảm khoảng 4,5 kg Semaglutide đường uống có thể không làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch lớn ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 có nguy cơ tim mạch cao Semaglutide đường uống được báo cáo là dung nạp tốt ở những bệnh nhân bị suy thận ở các mức độ khác nhau, không có sự gia tăng rõ ràng các tác dụng phụ khi giảm chức năng thận Viết tắt: CVD, bệnh tim mạch; GFR, mức lọc cầu thận; GLP-1, peptit giống glucagon-1; HbA1c, hemoglobin A1c; RRT, liệu pháp thay thế thận; SC, tiêm dưới da. * Dựa trên phép ngoại suy dữ liệu được báo cáo . Các giá trị được điều chỉnh bằng giả dược và chứng minh tác dụng của đơn trị liệu chủ vận thụ thể GLP-1 so với ban đầu. ** Dữ liệu từ các tiêu chuẩn của Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ (ADA) về chăm sóc y tế đối với bệnh tiểu đường, Chương 9 – các phương pháp tiếp cận dược lý để điều trị đường huyết (Diabetes Care 2022 ngày 1 tháng 1; 45 (Phần bổ sung_1): S125). Tham khảo – FDA DailyMed 2021 22 tháng 7 (Bydureon) , FDA DailyMed 2021 4 tháng 11 (Byetta) , FDA DailyMed 2021 13 tháng 8 (Adlyxin) , FDA DailyMed 2022 7 tháng 2 (Trulicity) , FDA DailyMed 2022 28 tháng 3 (Ozempic) , FDA DailyMed 2021 Ngày 13 tháng 12 (Victoza) , Nhãn FDA 2017 Tháng 12 (Tanzeum) , Nhãn FDA 2019 Tháng 9 PDF (Rybelsus) , Diabetes Care 2022 Ngày 1 tháng 1; 45 (Phần bổ sung_1): S125; J Clin Med 2020 30 tháng 3; 9 (4): 947 toàn văn . THẬN TRỌNG VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 chống chỉ định với: bệnh nhân bị bệnh đường tiêu hóa, viêm tụy, tiền sử cá nhân hoặc gia đình bị ung thư biểu mô tuyến giáp thể tuỷ hoặc hội chứng đa u nội tiết loại 2 (MEN 2) (do sự liên quan giữa liraglutide và các khối u tế bào C tuyến giáp ở động vật) bệnh nhân mang thai hoặc cho con bú thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 có thể làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày và phải được sử dụng thận trọng cho bệnh nhân bị rối loạn dạ dày, buồn nôn mãn tính, sỏi mật và các triệu chứng ứ mật hoặc phẫu thuật dạ dày trước đó. exenatide công thức tác dụng ngắn (Byetta) chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 mL/phút); công thức giải phóng kéo dài (Bydureon) không được khuyến cáo ở những bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính <45 mL/phút/1,73 m 2 tiêm semaglutide ban đầu có thể làm trầm trọng thêm bệnh võng mạc và nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân bị bệnh võng mạc tiểu đường tăng sinh hoặc những người kiểm soát glucose kém (ví dụ, HbA1c> 10%); cơ chế được nghi ngờ là do HbA1c giảm nhanh do hiệu quả của thuốc các triệu chứng tiêu hóa là những tác dụng ngoại ý được báo cáo phổ biến nhất ở những bệnh nhân dùng thuốc đồng vận thụ thể GLP1 các triệu chứng tiêu hóa thông thường có thể bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, đau bụng, chướng bụng và khó tiêu hầu hết các triệu chứng tiêu hóa là thoáng qua và ở mức độ nhẹ đến trung bình, với tỷ lệ mắc bệnh giảm dần theo thời gian khi sự dung nạp thuốc tăng lên Bệnh nhân nên tránh dùng thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 tác dụng ngắn gần bữa ăn lớn hoặc nhiều chất béo để giảm nguy cơ buồn nôn. GIỚI THIỆU Thuốc đồng vận thụ thể peptide-1 giống glucagon (GLP-1) (các chất bắt chước incretin) kích thích giải phóng insulin và thông qua nhiều cơ chế khác có thể được sử dụng để giúp kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường có hoặc có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch xơ vữa động mạch (ASCVD), suy tim và/hoặc bệnh thận mãn tính (CKD) 1 , 2 , 5 ở những bệnh nhân tiểu đường loại 2, thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 có thể được sử dụng như là liệu pháp dược lý ban đầu, thường ngoài metformin hoặc thậm chí trước metformin ở những bệnh nhân có hoặc có nguy cơ cao mắc ASCVD, suy tim hoặc CKD (thay thế cho thuốc đồng vận GLP-1 ở những người có nguy cơ cao là thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 [SGLT2]) ở bệnh nhân tiểu đường loại 1, thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (cụ thể là liraglutide) có thể được sử dụng kết hợp với insulin để giảm liều insulin, thúc đẩy giảm cân và cải thiện mức HbA1c mà không làm tăng đáng kể nguy cơ hạ đường huyết mặc dù chi trả bảo hiểm có thể bị hạn chế đối với bệnh nhân tiểu đường, nhiều thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 có thêm lợi ích ngoài việc hạ đường huyết, bao gồm 2 tạo điều kiện giảm cân nguy cơ hạ đường huyết thấp giảm các biến cố tim mạch chính cải thiện chức năng thận Các thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 được FDA chấp thuận có thể được phân loại theo thời gian tác dụng 2 , 4 , 5 tác dụng ngắn…