Thuốc ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) trong điều trị bệnh đái tháo đường týp 2

CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Peptit 1 giống glucagon (GLP-1) được tạo ra từ gen proglucagon trong tế bào L của ruột non và được tiết ra để đáp ứng với các chất dinh dưỡng (hình 1) [1]. GLP-1 phát huy tác dụng chính bằng cách kích thích giải phóng insulin phụ thuộc vào glucose từ các tiểu đảo tuyến tụy [2]. Nó cũng được chứng minh là làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày [3] và ức chế giải phóng glucagon không thích hợp sau bữa ăn (bảng 1) [1,4]. Các liệu pháp dựa trên GLP-1, bao gồm cả các chất ức chế DPP-4, thường không gây hạ đường huyết trừ khi kết hợp với các liệu pháp có thể gây hạ đường huyết [5]. GLP-1 được coi là một incretin và là một trong số họ các hormone đường ruột sản sinh tự nhiên, được giải phóng trong quá trình tiêu hoá thức ăn, nhưng không được tiết ra cùng với carbohydrate được cung cấp qua đường tĩnh mạch, và kích thích sự tổng hợp và bài tiết insulin. 

Thuốc ức chế DPP-4 là một nhóm thuốc tiểu đường uống có tác dụng ức chế enzym DPP-4 [6]. DPP-4 là một loại enzym phổ biến được biểu hiện trên bề mặt của hầu hết các loại tế bào, nó vô hiệu hóa nhiều loại peptit hoạt tính sinh học khác, bao gồm polypeptit hướng insulin phụ thuộc vào glucose (GIP) và GLP-1; do đó, sự ức chế của nó có thể ảnh hưởng đến sự điều hòa glucose thông qua nhiều tác động. Tuy nhiên, chất ức chế DPP-4 có ảnh hưởng khiêm tốn đến mức độ và hoạt tính GLP-1 so với việc cho chất chủ vận thụ thể GLP-1. 

LỰA CHỌN BỆNH NHÂN
Thuốc ức chế DPP-4 không được coi là liệu pháp đầu tay (first choice) cho phần lớn bệnh nhân tiểu đường loại 2. Điều trị ban đầu ở hầu hết bệnh nhân tiểu đường loại 2 nên bắt đầu bằng chế độ ăn kiêng, giảm cân, tập thể dục và metformin (trong trường hợp không có chống chỉ định). Thuốc ức chế DPP-4 có thể được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu ở những bệnh nhân không dung nạp hoặc có chống chỉ định với metformin, chẳng hạn như bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, đặc biệt là những người có nguy cơ cao bị hạ đường huyết. Thuốc ức chế DPP-4 có thể được coi là liệu pháp bổ sung cho những bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ với metformin, thiazolidinedione hoặc sulfonylurea. 

Không có đầy đủ dữ liệu để hỗ trợ việc sử dụng chất ức chế DPP-4 kết hợp với insulin bữa ăn. Điều trị kết hợp với chất chủ vận thụ thể GLP-1 và chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) không mang lại tác dụng hạ glucose cộng thêm, và do đó, nên tránh kết hợp.

LỰA CHỌN THUỐC ỨC CHẾ DPP-4
Sitagliptin, saxagliptin, linagliptin và alogliptin là các chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) có sẵn để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 ở Hoa Kỳ và nhiều quốc gia khác. Vildagliptin có sẵn ở một số quốc gia nhưng không có ở Hoa Kỳ. Trong số các chất ức chế DPP-4, ưu tiên của bệnh nhân và phạm vi chi trả là những cân nhắc để lựa chọn một tác nhân cụ thể. Nếu chất ức chế DPP-4 sẽ được sử dụng cho những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính (tốc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] <30 mL / phút / 1,73 m2), chúng tôi thích linagliptin hơn vì nó được thải trừ chủ yếu qua hệ thống gan ruột. (Xem ‘Sử dụng trong bệnh thận mãn tính’ bên dưới.)

Hiệu quả kiểm soát đường huyết

Các chất ức chế DPP-4 dường như có hiệu quả đường huyết tương tự nhau [7]. Chúng dẫn đến sự cải thiện khiêm tốn trong hemoglobin glycated (HbA1C). Tuy nhiên, có rất ít thử nghiệm đối đầu và không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng về độ an toàn, tỷ lệ tử vong, biến chứng tiểu đường hoặc chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe trong thời gian dài (hơn ba năm). Trong một thử nghiệm kéo dài 18 tuần giữa saxagliptin (5 mg) so với sitagliptin (100 mg) trên 800 bệnh nhân được kiểm soát không đầy đủ về liều ổn định của metformin, có mức giảm A1C tương tự (-0,52 so với -0,62 điểm phần trăm) [8]. Ngoài ra, kết quả từ phân tích tổng hợp các nghiên cứu so sánh sitagliptin với giả dược hoặc vildagliptin với giả dược cho thấy hiệu quả tương tự (sự khác biệt trung bình có trọng số ở các giá trị A1C là -0,74 và -0,73 phần trăm, 95% CI -0,84 đến -0,63 và -0,94 đến -0,52, đối với sitagliptin và vildagliptin tương ứng so với giả dược) [9]. Một phân tích tổng hợp thứ hai về các thử nghiệm sitagliptin và vildagliptin đã báo cáo những phát hiện tương tự [10].

Ảnh hưởng đến tim mạch

Thuốc ức chế DPP-4 nói chung không làm giảm hoặc không làm tăng các biến cố tim mạch (hoặc sự phát triển hoặc tiến triển của bệnh thận) [11-17]. Mặc dù những dữ liệu này làm trấn an rằng dường như không có nguy cơ gia tăng các kết quả bất lợi của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch khi sử dụng ngắn hạn các chất ức chế DPP-4 được sử dụng kết hợp với một thuốc uống khác, có thể làm tăng nguy cơ suy tim với chất ức chế DPP-4 cụ thể. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã thêm cảnh báo về nguy cơ nhập viện vì suy tim trên nhãn của các loại thuốc điều trị tiểu đường loại 2 chứa saxagliptin và alogliptin [18]. FDA sau đó đã bổ sung các cảnh báo liên quan đến việc sử dụng tất cả các chất ức chế DPP-4 ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị suy tim [19,20]. Cần có các thử nghiệm lâm sàng dài hạn hơn để đánh giá chắc chắn tính an toàn trên tim mạch của các chất ức chế DPP-4.