Thuốc ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) trong điều trị bệnh đái tháo đường týp 2

CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Peptit 1 giống glucagon (GLP-1) được tạo ra từ gen proglucagon trong tế bào L của ruột non và được tiết ra để đáp ứng với các chất dinh dưỡng (hình 1) [1]. GLP-1 phát huy tác dụng chính bằng cách kích thích giải phóng insulin phụ thuộc vào glucose từ các tiểu đảo tuyến tụy [2]. Nó cũng được chứng minh là làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày [3] và ức chế giải phóng glucagon không thích hợp sau bữa ăn (bảng 1) [1,4]. Các liệu pháp dựa trên GLP-1, bao gồm cả các chất ức chế DPP-4, thường không gây hạ đường huyết trừ khi kết hợp với các liệu pháp có thể gây hạ đường huyết [5]. GLP-1 được coi là một incretin và là một trong số họ các hormone đường ruột sản sinh tự nhiên, được giải phóng trong quá trình tiêu hoá thức ăn, nhưng không được tiết ra cùng với carbohydrate được cung cấp qua đường tĩnh mạch, và kích thích sự tổng hợp và bài tiết insulin. 

Thuốc ức chế DPP-4 là một nhóm thuốc tiểu đường uống có tác dụng ức chế enzym DPP-4 [6]. DPP-4 là một loại enzym phổ biến được biểu hiện trên bề mặt của hầu hết các loại tế bào, nó vô hiệu hóa nhiều loại peptit hoạt tính sinh học khác, bao gồm polypeptit hướng insulin phụ thuộc vào glucose (GIP) và GLP-1; do đó, sự ức chế của nó có thể ảnh hưởng đến sự điều hòa glucose thông qua nhiều tác động. Tuy nhiên, chất ức chế DPP-4 có ảnh hưởng khiêm tốn đến mức độ và hoạt tính GLP-1 so với việc cho chất chủ vận thụ thể GLP-1. 

LỰA CHỌN BỆNH NHÂN
Thuốc ức chế DPP-4 không được coi là liệu pháp đầu tay (first choice) cho phần lớn bệnh nhân tiểu đường loại 2. Điều trị ban đầu ở hầu hết bệnh nhân tiểu đường loại 2 nên bắt đầu bằng chế độ ăn kiêng, giảm cân, tập thể dục và metformin (trong trường hợp không có chống chỉ định). Thuốc ức chế DPP-4 có thể được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu ở những bệnh nhân không dung nạp hoặc có chống chỉ định với metformin, chẳng hạn như bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, đặc biệt là những người có nguy cơ cao bị hạ đường huyết. Thuốc ức chế DPP-4 có thể được coi là liệu pháp bổ sung cho những bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ với metformin, thiazolidinedione hoặc sulfonylurea. 

Không có đầy đủ dữ liệu để hỗ trợ việc sử dụng chất ức chế DPP-4 kết hợp với insulin bữa ăn. Điều trị kết hợp với chất chủ vận thụ thể GLP-1 và chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) không mang lại tác dụng hạ glucose cộng thêm, và do đó, nên tránh kết hợp.

LỰA CHỌN THUỐC ỨC CHẾ DPP-4
Sitagliptin, saxagliptin, linagliptin và alogliptin là các chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) có sẵn để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 ở Hoa Kỳ và nhiều quốc gia khác. Vildagliptin có sẵn ở một số quốc gia nhưng không có ở Hoa Kỳ. Trong số các chất ức chế DPP-4, ưu tiên của bệnh nhân và phạm vi chi trả là những cân nhắc để lựa chọn một tác nhân cụ thể. Nếu chất ức chế DPP-4 sẽ được sử dụng cho những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính (tốc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] <30 mL / phút / 1,73 m2), chúng tôi thích linagliptin hơn vì nó được thải trừ chủ yếu qua hệ thống gan ruột. (Xem ‘Sử dụng trong bệnh thận mãn tính’ bên dưới.)

Hiệu quả kiểm soát đường huyết

Các chất ức chế DPP-4 dường như có hiệu quả đường huyết tương tự nhau [7]. Chúng dẫn đến sự cải thiện khiêm tốn trong hemoglobin glycated (HbA1C). Tuy nhiên, có rất ít thử nghiệm đối đầu và không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng về độ an toàn, tỷ lệ tử vong, biến chứng tiểu đường hoặc chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe trong thời gian dài (hơn ba năm). Trong một thử nghiệm kéo dài 18 tuần giữa saxagliptin (5 mg) so với sitagliptin (100 mg) trên 800 bệnh nhân được kiểm soát không đầy đủ về liều ổn định của metformin, có mức giảm A1C tương tự (-0,52 so với -0,62 điểm phần trăm) [8]. Ngoài ra, kết quả từ phân tích tổng hợp các nghiên cứu so sánh sitagliptin với giả dược hoặc vildagliptin với giả dược cho thấy hiệu quả tương tự (sự khác biệt trung bình có trọng số ở các giá trị A1C là -0,74 và -0,73 phần trăm, 95% CI -0,84 đến -0,63 và -0,94 đến -0,52, đối với sitagliptin và vildagliptin tương ứng so với giả dược) [9]. Một phân tích tổng hợp thứ hai về các thử nghiệm sitagliptin và vildagliptin đã báo cáo những phát hiện tương tự [10].

Ảnh hưởng đến tim mạch

Thuốc ức chế DPP-4 nói chung không làm giảm hoặc không làm tăng các biến cố tim mạch (hoặc sự phát triển hoặc tiến triển của bệnh thận) [11-17]. Mặc dù những dữ liệu này làm trấn an rằng dường như không có nguy cơ gia tăng các kết quả bất lợi của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch khi sử dụng ngắn hạn các chất ức chế DPP-4 được sử dụng kết hợp với một thuốc uống khác, có thể làm tăng nguy cơ suy tim với chất ức chế DPP-4 cụ thể. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã thêm cảnh báo về nguy cơ nhập viện vì suy tim trên nhãn của các loại thuốc điều trị tiểu đường loại 2 chứa saxagliptin và alogliptin [18]. FDA sau đó đã bổ sung các cảnh báo liên quan đến việc sử dụng tất cả các chất ức chế DPP-4 ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị suy tim [19,20]. Cần có các thử nghiệm lâm sàng dài hạn hơn để đánh giá chắc chắn tính an toàn trên tim mạch của các chất ức chế DPP-4.

Đáng lưu ý, các nghiên cứu tim mạch cho đến nay đã được thực hiện ở những quần thể có nguy cơ rất cao, có lẽ là để làm tăng tỷ lệ nguy hiểm đối với các biến cố bệnh tim mạch lớn (CVD) và hoàn thành các nghiên cứu trong một khoảng thời gian tương đối ngắn. Do đó, có rất ít dữ liệu về tính an toàn hoặc lợi ích giả định của CVD ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp hơn.

Trong các thử nghiệm với thời gian theo dõi trung bình từ 18 đến 36 tháng, các phát hiện sau đã được báo cáo:

● Trong thử nghiệm saxagliptin, 16.492 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và có tiền sử bệnh tim mạch hoặc nhiều yếu tố nguy cơ bệnh mạch máu được chỉ định ngẫu nhiên saxagliptin hoặc giả dược, ngoài các thuốc điều trị đái tháo đường khác (chủ yếu là metformin, sulfonylurea, insulin). Sau khi theo dõi trung bình hai năm, kết cục chính (điểm cuối tổng hợp của tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ do thiếu máu cục bộ không tử vong) xảy ra ở một tỷ lệ bệnh nhân tương tự (7,3 và 7,2% ở nhóm saxagliptin và giả dược, tương ứng ; tỷ lệ nguy cơ [HR] 1,00, KTC 95% 0,89-1,12) [11]. Nhiều bệnh nhân hơn đáng kể trong nhóm saxagliptin phải nhập viện vì suy tim (3,5 so với 2,8%; HR 1,27, KTC 95% 1,07-1,51). Các yếu tố nguy cơ đã biết đối với suy tim, bao gồm peptide lợi tiểu natri ban đầu, suy tim trước đó và bệnh thận mãn tính là những yếu tố nguy cơ dẫn đến nhập viện do suy tim [12].

● Trong thử nghiệm alogliptin được thiết kế tương tự, 5380 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và nhồi máu cơ tim cấp tính hoặc đau thắt ngực không ổn định cần nhập viện gần đây được chỉ định ngẫu nhiên dùng alogliptin hoặc giả dược, ngoài các thuốc điều trị tiểu đường khác (chủ yếu là metformin, sulfonylurea, insulin) [13 ]. Sau thời gian theo dõi trung bình 18 tháng, điểm kết thúc chính (tổng hợp tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong) xảy ra ở một tỷ lệ bệnh nhân tương tự (11,3 và 11,8% ở nhóm alogliptin và giả dược, tương ứng. ; HR 0,96, ranh giới trên của CI một phía 1,16). Trong một phân tích hậu kỳ về dữ liệu, số lượng bệnh nhân trong nhóm alogliptin nhập viện vì suy tim (3,9 so với 3,3% ở nhóm giả dược; HR 1,19, KTC 95% 0,90-1,58) [14,18].

● Trong thử nghiệm sitagliptin, 14.735 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh tim mạch đã được xác định (tiền sử bệnh động mạch vành lớn, bệnh mạch máu não thiếu máu cục bộ hoặc bệnh động mạch ngoại biên do xơ vữa động mạch) được chỉ định ngẫu nhiên để sử dụng sitagliptin hoặc giả dược, ngoài các thuốc điều trị tiểu đường khác (chủ yếu là metformin , sulfonylurea, insulin) [15]. Sau thời gian theo dõi trung bình 3 năm, kết cục tim mạch tổng hợp chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không do tử vong hoặc nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định) xảy ra ở một tỷ lệ tương tự bệnh nhân (11,4 và 11,6% ở nhóm sitagliptin và giả dược tương ứng; HR 0,98, KTC 95% 0,89-1,08). Không có sự khác biệt đáng kể trong bất kỳ thành phần riêng lẻ nào của điểm cuối tổng hợp. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ nhập viện vì suy tim (3,1% trong mỗi nhóm).

● Trong thử nghiệm linagliptin, 6991 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và có nguy cơ mắc bệnh thận và tim mạch cao được phân ngẫu nhiên dùng linagliptin hoặc giả dược, ngoài các thuốc điều trị đái tháo đường khác (chủ yếu là metformin, sulfonylurea, insulin) [16]. Sau thời gian theo dõi trung bình 2,2 năm, kết cục chính (lần đầu tiên xuất hiện trong tổng hợp tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong) xảy ra ở một tỷ lệ bệnh nhân tương tự (12,4 so với 12,1% đối với giả dược, HR 1,02, 95%. CI 0,89-1,17). Không có sự khác biệt về kết quả thận thứ phát (tổng hợp của bệnh thận giai đoạn cuối, tử vong do suy thận hoặc giảm liên tục ít nhất 40% eGFR so với ban đầu), xảy ra ở 9,4 và 8,8% bệnh nhân trong nhóm linagliptin và giả dược, tương ứng (HR 1,04, KTC 95% 0,89-1,22). Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ nhập viện vì suy tim (6,0 so với 6,5% với giả dược) [21].

Trong một thử nghiệm khác về kết quả tim mạch so sánh linagliptin với glimepiride ở 6042 bệnh nhân tiểu đường loại 2 và nguy cơ tim mạch cao (theo dõi trung bình 6,3 năm), sự xuất hiện của kết cục tổng hợp (lần đầu tiên tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong) tương tự ở hai nhóm (11,8 so với 12 phần trăm, HR 0,98, 95% CI 0,84-1,14) [17]. Nhập viện vì suy tim không có sự khác biệt giữa hai nhóm.

Ý nghĩa lâm sàng của phát hiện gia tăng nhập viện do suy tim trong các nghiên cứu về saxagliptin và alogliptin là không rõ ràng [22-26]. Một tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên và nghiên cứu quan sát kiểm tra mối liên quan giữa chất ức chế DPP-4 và kết quả suy tim (nguy cơ suy tim hoặc nhập viện vì suy tim) đã báo cáo những phát hiện sau [27]:

● Một phân tích tổng hợp của 38 thử nghiệm đã cung cấp bằng chứng chất lượng thấp về không có sự khác biệt đáng kể về nguy cơ suy tim giữa điều trị bằng thuốc ức chế DPP-4 và đối chứng (giả dược hoặc so sánh tích cực) (tỷ lệ biến cố 0,27 và 0,26 phần trăm). Các nghiên cứu quan sát cung cấp các ước tính hiệu quả tương tự như các thử nghiệm ngẫu nhiên nhưng bị giới hạn bởi tính không đồng nhất với sự thay đổi của các loại bệnh nhân (tức là có hoặc không có CVD) và các đối tượng so sánh.

● Phân tích tổng hợp năm thử nghiệm đã cung cấp bằng chứng chất lượng vừa phải về việc tăng nguy cơ nhập viện vì suy tim ở những người dùng thuốc ức chế DPP-4 so với giả dược (tỷ lệ biến cố 3,4 so với 3,0%; tỷ lệ chênh lệch [OR] 1,13, KTC 95% 1,00- 1.26). Các bệnh nhân trong các thử nghiệm này, được thiết kế đặc biệt để đánh giá tính an toàn trên tim mạch của thuốc ức chế DPP-4, có CVD hoặc nhiều yếu tố nguy cơ của CVD. Các nghiên cứu quan sát cung cấp các ước tính hiệu quả tương tự như các thử nghiệm ngẫu nhiên nhưng với bằng chứng chất lượng rất thấp. Trong các nghiên cứu quan sát, kết quả thay đổi tùy theo loại kiểm soát (so sánh tích cực hoặc giả dược).