Thyroglobulin (Tg): Hiểu về vai trò của Tg và ứng dụng của xét nghiệm Tg trong thực hành lâm sàng
Bs.Ths. Lê Đình Sáng
I. Giới thiệu
Thyroglobulin (Tg) là một glycoprotein lớn và phức tạp, đóng vai trò then chốt trong sinh lý tuyến giáp. Được phát hiện lần đầu vào năm 1911 bởi nhà khoa học người Đức Adolf Oswald, Tg đã trở thành đối tượng nghiên cứu quan trọng trong lĩnh vực nội tiết học và sinh học phân tử.
A. Lịch sử nghiên cứu
- 1911: Adolf Oswald phát hiện và mô tả Thyroglobulin
- 1927: Harington và Barger xác định cấu trúc của thyroxin (T4)
- 1952: Gross và Pitt-Rivers phát hiện triiodothyronin (T3)
- Thập niên 1960: Các nghiên cứu về vai trò của Tg trong tổng hợp hormone tuyến giáp
- 1985: Gen mã hóa Tg được tạo dòng và giải trình tự
B. Tầm quan trọng sinh lý của Thyroglobulin
Sơ đồ minh họa Cơ chế điều hòa và tổng hợp hormone tuyến giáp
- Khung tổng hợp hormone tuyến giáp (T3 và T4)
Thyroglobulin đóng vai trò then chốt như một “nhà máy” sản xuất hormone tuyến giáp. Quá trình này diễn ra như sau:
a) Cấu trúc đặc biệt: Tg là một protein lớn với khoảng 120 gốc tyrosine. Những gốc tyrosine này là nơi gắn iốt để tạo thành các tiền chất hormone.
b) Iốt hóa: Enzyme peroxidase tuyến giáp (TPO) xúc tác quá trình gắn iốt vào các gốc tyrosine của Tg, tạo thành monoiodotyrosine (MIT) và diiodotyrosine (DIT).
c) Ghép nối: Các phân tử MIT và DIT được ghép nối lại với nhau ngay trên khung Tg để tạo thành T3 (triiodothyronine, gồm 1 MIT + 1 DIT) và T4 (thyroxine, gồm 2 DIT).
d) Lưu trữ: Các hormone T3 và T4 vẫn gắn trên phân tử Tg, được lưu trữ trong lòng nang tuyến giáp.
e) Giải phóng hormone: Khi cơ thể cần hormone tuyến giáp, Tg được đưa vào tế bào tuyến giáp qua quá trình nhập bào. Các enzyme lysosome sẽ phân cắt Tg, giải phóng T3 và T4 để tiết vào máu.
Ưu điểm của cơ chế này là cho phép tuyến giáp tổng hợp và lưu trữ một lượng lớn hormone, sẵn sàng đáp ứng nhu cầu của cơ thể.
- Lưu trữ iốt trong tuyến giáp
Thyroglobulin đóng vai trò quan trọng trong việc lưu trữ iốt, một nguyên tố thiết yếu cho chức năng tuyến giáp:
a) Dự trữ hiệu quả: Mỗi phân tử Tg có thể gắn tới 120 nguyên tử iốt, tạo thành một kho dự trữ iốt lớn trong tuyến giáp.
b) Bảo vệ cơ thể: Cơ chế này giúp cơ thể duy trì được nguồn iốt ổn định, ngay cả khi chế độ ăn thiếu iốt trong thời gian ngắn.
c) Điều hòa nồng độ iốt: Tg giúp điều chỉnh lượng iốt có sẵn cho quá trình tổng hợp hormone, góp phần duy trì cân bằng nội môi.
d) Tái sử dụng iốt: Khi Tg bị phân hủy, iốt được giải phóng có thể được tái sử dụng để tổng hợp hormone mới, tăng hiệu quả sử dụng iốt.
- Điều hòa nồng độ hormone tuyến giáp trong máu
Thyroglobulin đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì nồng độ hormone tuyến giáp ổn định trong máu:
a) Kho dự trữ hormone: Tg lưu trữ một lượng lớn T3 và T4, cho phép tuyến giáp nhanh chóng đáp ứng nhu cầu hormone của cơ thể mà không cần tổng hợp mới.
b) Giải phóng có kiểm soát: Quá trình nhập bào và phân hủy Tg được điều chỉnh bởi TSH (hormone kích thích tuyến giáp), giúp kiểm soát chặt chẽ lượng hormone được giải phóng vào máu.
c) Đệm nồng độ hormone: Khi nồng độ T3 và T4 trong máu tăng cao, tốc độ tổng hợp và tiết Tg sẽ giảm xuống, và ngược lại. Cơ chế này giúp duy trì nồng độ hormone tuyến giáp trong một phạm vi hẹp.
d) Phản hồi âm: Nồng độ T3 và T4 trong máu ảnh hưởng đến việc sản xuất TSH từ tuyến yên, từ đó điều chỉnh quá trình tổng hợp và tiết Tg, tạo thành một vòng phản hồi phức tạp.
e) Thích nghi với nhu cầu: Trong một số tình huống (ví dụ: mang thai, giai đoạn phát triển), cơ thể có thể tăng tổng hợp Tg để đáp ứng nhu cầu hormone tuyến giáp tăng cao.
C. Vai trò trong bệnh lý
- Dấu ấn cho các bệnh lý tuyến giáp tự miễn
- Chỉ điểm theo dõi ung thư tuyến giáp biệt hóa
- Đột biến gen TG gây ra các rối loạn tuyến giáp bẩm sinh
D. Ý nghĩa trong nghiên cứu và lâm sàng
- Mô hình cho nghiên cứu về quá trình gấp nếp và tiết protein
- Đối tượng của các nghiên cứu về điều hòa gen đặc hiệu mô
- Ứng dụng trong chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh lý tuyến giáp
II. Quá trình Sinh tổng hợp Thyroglobulin
Sơ đồ minh họa quá trình sinh tổng hợp Tg
A. Phiên mã gen TG
- Kích hoạt vùng khởi động gen TG bởi các yếu tố phiên mã đặc hiệu tuyến giáp:
a. TTF-1 (NKX2-1)
b. TTF-2 (FOXE1)
c. PAX8 - Điều hòa bởi TSH thông qua con đường cAMP
- Ảnh hưởng của các yếu tố khác: iốt, insulin, IGF-1, TGF-β
B. Quá trình dịch mã
- Tổng hợp chuỗi polypeptide trên ribosome gắn với lưới nội chất hạt
- Chuyển đồng thời chuỗi peptide vào lòng lưới nội chất
C. Biến đổi sau dịch mã trong lưới nội chất
- Gấp nếp protein với sự hỗ trợ của các protein đi kèm (như BiP, GRP94)
- Hình thành cầu disulfide nội phân tử
- N-glycosyl hóa ban đầu: thêm chuỗi đường giàu mannose
D. Biến đổi trong bộ máy Golgi
- Chỉnh sửa chuỗi đường:
a. Loại bỏ một số gốc mannose
b. Thêm N-acetylglucosamine, galactose, và acid sialic - Sulfat hóa và phosphoryl hóa
- Hình thành dimer Tg thông qua liên kết disulfide
E. Vận chuyển và tiết
- Đóng gói Tg vào các túi tiết
- Vận chuyển túi tiết đến bề mặt đỉnh của tế bào nang tuyến giáp
- Tiết Tg vào lòng nang tuyến giáp qua cơ chế xuất bào
F. Điều hòa quá trình sinh tổng hợp
- TSH: kích thích tất cả các bước của quá trình sinh tổng hợp
- Iốt: điều chỉnh biểu hiện gen TG thông qua hiệu ứng Wolff-Chaikoff
- Các hormone và yếu tố tăng trưởng: insulin, IGF-1 tăng cường; TGF-β ức chế
- Stress lưới nội chất: kích hoạt UPR (Đáp ứng Protein Không Gấp Nếp) để điều chỉnh tốc độ tổng hợp
III. Xét nghiệm Thyroglobulin và Ứng dụng Lâm sàng
A. Phương pháp xét nghiệm Thyroglobulin
- Miễn dịch học
a. ELISA (Xét nghiệm Miễn dịch Liên kết Enzyme)
-
- Nguyên lý: sử dụng kháng thể đặc hiệu gắn enzyme để phát hiện Tg
- Ưu điểm: độ nhạy cao, có thể tự động hóa
- Nhược điểm: có thể bị ảnh hưởng bởi TgAb
b. RIA (Xét nghiệm Miễn dịch Phóng xạ)
-
- Nguyên lý: sử dụng Tg đánh dấu phóng xạ cạnh tranh với Tg trong mẫu
- Ưu điểm: độ nhạy và độ đặc hiệu cao
- Nhược điểm: sử dụng chất phóng xạ, đòi hỏi trang thiết bị đặc biệt
c. Xét nghiệm miễn dịch hóa phát quang
-
- Nguyên lý: sử dụng phản ứng phát quang để định lượng Tg
- Ưu điểm: độ nhạy cao, phạm vi đo rộng, tự động hóa dễ dàng
- Nhược điểm: có thể bị ảnh hưởng bởi TgAb
- Kỹ thuật mới
a. LC-MS/MS (Sắc ký lỏng-Khối phổ kế nối tiếp)
-
- Nguyên lý: phân tách Tg bằng sắc ký lỏng, sau đó định danh và định lượng bằng khối phổ kế
- Ưu điểm: độ đặc hiệu cao, ít bị ảnh hưởng bởi TgAb
- Nhược điểm: chi phí cao, đòi hỏi kỹ thuật viên có chuyên môn cao
b. Xét nghiệm Tg mRNA trong máu ngoại vi
-
- Nguyên lý: đo lường mức độ biểu hiện của gen TG trong các tế bào tuyến giáp lưu hành
- Ưu điểm: có thể phát hiện bệnh tồn dư/tái phát sớm hơn xét nghiệm Tg thông thường
- Nhược điểm: kỹ thuật phức tạp, chưa được chuẩn hóa rộng rãi
B. Ứng dụng trong thực tế lâm sàng
- Theo dõi ung thư tuyến giáp biệt hóa sau điều trị
a. Đánh giá hiệu quả của phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp toàn phần- Tg không phát hiện được sau phẫu thuật và điều trị I-131 gợi ý điều trị thành công
- Tg tăng lên trong quá trình theo dõi gợi ý tái phát hoặc di căn
b. Hướng dẫn quyết định điều trị bổ sung - Tg tăng cao có thể là chỉ định cho điều trị I-131 bổ sung hoặc can thiệp phẫu thuật
c. Kết hợp với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh - Tg tăng cao kết hợp với chụp PET/CT để định vị tổn thương tái phát hoặc di căn
- Chẩn đoán phân biệt cường giáp
a. Cường giáp do bệnh Graves (Basedow): Tg thường tăng nhẹ đến trung bình
b. Viêm tuyến giáp bán cấp: Tg tăng cao đột ngột
c. Cường giáp do u tuyến độc lập: Tg có thể bình thường hoặc tăng nhẹ - Đánh giá mức độ hoạt động của tuyến giáp trong bệnh lý tự miễn
a. Bệnh Hashimoto: Tg có thể tăng trong giai đoạn đầu, sau đó giảm dần khi tuyến giáp bị phá hủy
b. Bệnh Graves (Basedow): Tg thường tăng, phản ánh sự kích thích của kháng thể kích thích thụ thể TSH - Sàng lọc rối loạn tuyến giáp bẩm sinh
a. Đo Tg trong máu dây rốn hoặc máu gót chân sơ sinh
b. Tg thấp hoặc không phát hiện được gợi ý thiểu sản hoặc bất sản tuyến giáp bẩm sinh - Đánh giá tình trạng thiếu iốt trong cộng đồng
a. Tg huyết thanh là chỉ số nhạy cảm với tình trạng thiếu iốt
b. Được WHO khuyến cáo sử dụng trong các chương trình giám sát thiếu iốt quốc gia - Theo dõi điều trị hormone thay thế trong suy giáp
a. Kết hợp với xét nghiệm TSH để đánh giá hiệu quả điều trị
b. Giúp điều chỉnh liều levothyroxine để đạt được trạng thái bình giáp
C. Thách thức và hạn chế trong xét nghiệm Tg
- Ảnh hưởng của kháng thể kháng Tg (TgAb)
a. TgAb có thể gây kết quả âm tính giả trong hầu hết các phương pháp miễn dịch học
b. Cần xét nghiệm TgAb song song với Tg để đánh giá độ tin cậy của kết quả - Thiếu tính chuẩn hóa giữa các phương pháp xét nghiệm
a. Kết quả có thể khác nhau giữa các phòng xét nghiệm và phương pháp
b. Cần theo dõi bệnh nhân bằng cùng một phương pháp xét nghiệm - Giới hạn phát hiện
a. Cần các phương pháp có độ nhạy cao để phát hiện bệnh tồn dư hoặc tái phát sớm
b. Phát triển các kỹ thuật mới như LC-MS/MS để cải thiện giới hạn phát hiện - Hiệu ứng móc (Hook Effects) trong xét nghiệm miễn dịch học
a. Nồng độ Tg quá cao có thể gây kết quả âm tính giả
b. Cần pha loãng mẫu khi nghi ngờ nồng độ Tg rất cao
Tóm lại, Thyroglobulin đóng vai trò quan trọng trong sinh lý tuyến giáp, không chỉ là khung tổng hợp hormone, mà còn là cơ chế lưu trữ iốt hiệu quả và yếu tố then chốt trong việc điều hòa nồng độ hormone tuyến giáp trong máu. Sự hiện diện và hoạt động của Tg đảm bảo rằng cơ thể luôn có đủ hormone tuyến giáp để duy trì các chức năng sinh lý quan trọng, đồng thời có khả năng thích nghi với các thay đổi về nhu cầu hormone trong các tình huống khác nhau.
Ngoài ra, xét nghiệm Tg có vai trò quan trọng trong việc theo dõi và quản lý bệnh ung thư tuyến giáp thể biệt hóa. Nồng độ Tg trong máu được sử dụng như một dấu ấn sinh học để đánh giá hiệu quả điều trị, phát hiện tái phát hoặc di căn sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp toàn bộ và điều trị bằng iốt phóng xạ. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng việc giải thích kết quả xét nghiệm Tg đòi hỏi sự thận trọng và hiểu biết về các yếu tố ảnh hưởng.
Một số cạm bẫy cần tránh khi sử dụng xét nghiệm Tg bao gồm:
- Sự hiện diện của kháng thể kháng Tg (anti-Tg) có thể gây nhiễu kết quả xét nghiệm, dẫn đến kết quả âm tính giả.
- Nồng độ Tg có thể tăng tạm thời sau các thủ thuật can thiệp tuyến giáp như sinh thiết hoặc phẫu thuật, không nhất thiết phản ánh sự tái phát hoặc di căn.
- Một số bệnh nhân có thể có nồng độ Tg thấp mặc dù có di căn, đặc biệt là trong trường hợp ung thư kém biệt hóa.
- Cần đánh giá nồng độ Tg trong bối cảnh lâm sàng tổng thể, kết hợp với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh và theo dõi lâu dài.
Việc hiểu rõ vai trò của Tg trong sinh lý bình thường và bệnh lý tuyến giáp, cùng với việc sử dụng thận trọng xét nghiệm Tg, sẽ giúp cải thiện chất lượng chẩn đoán và điều trị các rối loạn tuyến giáp, đặc biệt là trong quản lý ung thư tuyến giáp thể biệt hóa.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- Di Jeso, B., & Arvan, P. (2016). Thyroglobulin From Molecular and Cellular Biology to Clinical Endocrinology. Endocrine Reviews, 37(1), 2-36.
- Citterio, C. E., Targovnik, H. M., & Arvan, P. (2019). The role of thyroglobulin in thyroid hormonogenesis. Nature Reviews Endocrinology, 15(6), 323-338.
- Haugen, B. R., et al. (2016). 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid, 26(1), 1-133.
- Spencer, C. A. (2017). Thyroglobulin measurement in the management of patients with differentiated thyroid cancer. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 102(8), 2846-2855.
- Biondi, B., & Cooper, D. S. (2008). The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocrine Reviews, 29(1), 76-131.
- Kahaly, G. J., et al. (2018). 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves (Basedow)’ Hyperthyroidism. European Thyroid Journal, 7(4), 167-186.
- Giovanella, L., et al. (2014). Thyroglobulin measurement using highly sensitive assays in patients with differentiated thyroid cancer: a clinical position paper. European Journal of Endocrinology, 171(2), R33-R46.
- Marino, M., et al. (2000). Thyroglobulin biosynthesis in the thyroid gland. European Journal of Endocrinology, 143(4), 439-449.
- Costante, G., & Meringolo, D. (2011). Calcitonin as a biomarker of C cell disease: recent achievements and current challenges. Endocrine, 40(1), 1-9.
- Pacini, F., et al. (2006). European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. European Journal of Endocrinology, 154(6), 787-803.
- Netzel, B. C., et al. (2015). Thyroglobulin (Tg) Testing Revisited: Tg Assays, TgAb Assays, and Correlation of Results With Clinical Outcomes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 100(8), E1074-E1083.
- Braverman, L. E., & Cooper, D. S. (2012). Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. Lippincott Williams & Wilkins.
- Feldt-Rasmussen, U. (2001). Iodine and cancer. Thyroid, 11(5), 483-486.
- Grani, G., et al. (2018). Thyroglobulin in lymph node fine-needle aspiration washout: a systematic review and meta-analysis of diagnostic accuracy. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 103(6), 2275-2283.
- Verburg, F. A., et al. (2013). The role of nuclear medicine in the diagnosis and management of thyroid diseases in pregnancy. Clinical Endocrinology, 79(1), 1-10.
- Bilimoria, K. Y., et al. (2007). Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer. Annals of Surgery, 246(3), 375-384.
- Eszlinger, M., et al. (2017). Perspectives for improved and more accurate classification of thyroid epithelial tumors. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 102(12), 4217-4225.
- Durante, C., et al. (2018). Long-term surveillance of papillary thyroid cancer patients who do not undergo postoperative radioiodine remnant ablation: Is there a role for serum thyroglobulin measurement? The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 103(7), 2468-2479.
- Schlumberger, M., et al. (2007). Defects in iodide metabolism in thyroid cancer and implications for the follow-up and treatment of patients. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, 3(3), 260-269.
- Baloch, Z. W., & LiVolsi, V. A. (2018). Special types of thyroid carcinoma. Histopathology, 72(1), 40-52.
BÌNH LUẬN