Dexamathasone: cấu trúc, sinh tổng hợp, xét nghiệm, sử dụng và ứng dụng lâm sàng

Mục tiêu học tập:

1. Mô tả cấu trúc và tính chất hóa học của dexamethasone
2. Tìm hiểu quá trình sinh tổng hợp và chuyển hóa dexamethasone
3. Giải thích các phương pháp xét nghiệm để định lượng nồng độ dexamethasone
4. Thảo luận về công dụng lâm sàng, hiệu quả và tác dụng phụ của dexamethasone
5. Khám phá nghiên cứu hiện tại và ứng dụng trong tương lai của dexamethasone

I. Giới thiệu

Dexamethasone là một loại thuốc glucocorticoid tổng hợp được sử dụng rộng rãi với tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch mạnh. Kể từ khi được phát triển vào năm 1958, nó đã trở thành một trong những loại thuốc được kê đơn nhiều nhất trên toàn thế giới để điều trị nhiều loại bệnh trên hầu hết các lĩnh vực y học [1]. Là một chất tương tự corticosteroid tác dụng kéo dài, dexamethasone phát huy tác dụng sinh học bằng cách liên kết và kích hoạt thụ thể glucocorticoid, dẫn đến điều hòa phiên mã gen và ngăn chặn các con đường truyền tín hiệu gây viêm [2].

Các ứng dụng lâm sàng của dexamethasone rất rộng, từ việc kiểm soát các tình trạng viêm mãn tính như viêm khớp dạng thấp đến hỗ trợ bệnh nhân ung thư đang trải qua hóa trị. Gần đây nhất, dexamethasone nổi lên như một loại thuốc đầu tiên được chứng minh là cải thiện khả năng sống sót ở bệnh nhân COVID-19 nhập viện trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn [3]. Với phạm vi điều trị rộng lớn và tầm quan trọng trong y học, sự hiểu biết toàn diện về cấu trúc, sinh tổng hợp, phương pháp phân tích, dược lý và sử dụng lâm sàng của dexamethasone là điều cần thiết cho các chuyên gia y tế cũng như các nhà nghiên cứu.

II. Cấu trúc hóa học và tính chất

Dexamethasone, hoặc (11β,16α)-9-fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione, là một steroid tổng hợp có công thức phân tử C22H29FO5 (Hình 1 ) [4]. Nó có trọng lượng phân tử là 392,467 g/mol. Cấu trúc hóa học của dexamethasone gần giống với cấu trúc của hormone glucocorticoid nội sinh như cortisol, nhưng có thêm một nguyên tử flo ở vị trí 9α và nhóm methyl ở vị trí 16α [5]. Những sửa đổi này tăng cường ái lực và tính chọn lọc liên kết với thụ thể glucocorticoid của nó so với steroid tự nhiên.

Hình 1. Cấu trúc hóa học của dexamethasone

Là một loại bột tinh thể màu trắng đến gần như trắng, không mùi, dexamethasone thực tế không tan trong nước và ít tan trong rượu, axeton và dioxan [6]. Nó có điểm nóng chảy khoảng 255°C và góc quay riêng [α]D từ +86° đến +94° trong dimethylformamide [7]. pKa của dexamethasone là 12,42, cho thấy tính chất axit yếu do sự có mặt của các nhóm hydroxyl [8].

So với các glucocorticoid khác, dexamethasone thể hiện một trong những hiệu lực cao nhất, với tác dụng chống viêm mạnh hơn khoảng 25-30 lần so với hydrocortisone và gấp 5-7 lần so với prednisone [9]. Nó cũng có hoạt tính khoáng chất không đáng kể, làm giảm nguy cơ giữ nước và rối loạn điện giải liên quan đến corticosteroid ít chọn lọc hơn [10]. Bảng 1 tóm tắt các đặc tính chính của dexamethasone so với các glucocorticoid chọn lọc.

Bảng 1. So sánh các đặc tính của dexamethasone và các glucocorticoid thường được sử dụng khác:

Bảng này so sánh một số đặc tính chính của dexamethasone và các glucocorticoid khác:

1. Liều tương đương: Liều của mỗi glucocorticoid cần thiết để đạt được tác dụng chống viêm tương tự như 20 mg cortisol (hydrocortisone).
2. Hiệu lực chống viêm: Sức mạnh tương đối của tác dụng chống viêm của mỗi glucocorticoid so với cortisol, có hiệu lực bằng 1.
3. Hoạt động của Mineralocorticoid: Mức độ mà mỗi glucocorticoid ảnh hưởng đến cân bằng muối và nước, với cortisol có hoạt tính của corticoid khoáng là 1.
4. Thời gian bán hủy sinh học: Khoảng thời gian tác dụng sinh lý của mỗi glucocorticoid trong cơ thể.
5. Thời gian bán hủy trong huyết tương: Thời gian cần thiết để nồng độ trong huyết tương của mỗi glucocorticoid giảm đi một nửa.

Như được trình bày trong bảng, dexamethasone là một trong những glucocorticoid mạnh nhất, có khả năng chống viêm gấp 25-30 lần so với cortisol. Nó cũng có thời gian bán hủy sinh học dài 36-54 giờ và hoạt tính khoángocorticoid tối thiểu. Những đặc tính này góp phần vào việc sử dụng rộng rãi dexamethasone trong việc kiểm soát các rối loạn viêm và miễn dịch khác nhau.

III. Sinh tổng hợp và chuyển hoá

Dexamethasone là một corticosteroid tổng hợp hoàn toàn không được tìm thấy tự nhiên trong cơ thể con người. Các con đường khác nhau để tổng hợp hóa học đã được mô tả, thường bắt đầu từ tiền chất steroid có nguồn gốc từ thực vật hoặc động vật [11]. Một phương pháp phổ biến liên quan đến phản ứng của 16α-methyl-17α-hydroxyprogesterone với phốt pho oxychloride để tạo thành 9α,11β-epoxide, sau đó thủy phân và thêm Grignard của methylmagnesium bromide để tạo ra các nhóm thế 9α-fluoro và 16α-methyl tương ứng [12 ].

Sau khi uống, dexamethasone được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 1-2 giờ [13]. Nó có sinh khả dụng cao 80-90% và được phân bố rộng rãi trong các mô, dễ dàng xuyên qua màng tế bào do tính chất ưa mỡ [14]. Dexamethasone liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin, khoảng 70% [15].

Sự chuyển hóa của dexamethasone xảy ra chủ yếu ở gan thông qua các phản ứng oxy hóa và liên hợp qua trung gian enzyme cytochrome P450, đặc biệt là CYP3A4 [16]. Các chất chuyển hóa chính bao gồm 6β-hydroxydexamethasone và 6β-hydroxy-20-dihydrodexamethasone, có một số hoạt tính glucocorticoid còn sót lại [17]. Các chất chuyển hóa của dexamethasone được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, với thời gian bán hủy dao động từ 3-6 giờ [18]. Tuy nhiên, thời gian bán hủy sinh học của dexamethasone dài hơn đáng kể ở mức 36-54 giờ do nó phân ly chậm khỏi thụ thể glucocorticoid [19].

Các thông số dược động học của dexamethasone cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa các cá nhân, bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như tuổi tác, trọng lượng cơ thể, tình trạng bệnh và các thuốc dùng chung [20]. Suy gan và thận có thể làm giảm độ thanh thải của nó, trong khi các chất gây cảm ứng CYP3A4 như rifampicin và phenytoin có thể tăng cường chuyển hóa của nó [21]. Bảng 2 cung cấp bản tóm tắt các đặc tính dược động học chính của dexamethasone.

Bảng 2. Đặc tính dược động học của dexamethasone

Giải thích các đặc tính dược động học: