[Dịch sách] Di truyền học Nội tiết

BIÊN TẬP: YOUN HEE JEE, JOEL N. HIRSCHHORN VÀ AMIT R. MAJITHIA

Dịch tiếng Việt và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

ĐIỂM CHÍNH

• Cơ sở di truyền của mỗi bệnh/đặc điểm nội tiết di truyền được xác định bởi kiến trúc di truyền: (1) số lượng biến thể/gen di truyền, (2) tần số của chúng trong quần thể, và (3) mức độ đóng góp tương ứng của chúng vào nguy cơ bệnh/biến đổi kiểu hình.
• Các rối loạn nội tiết Mendel do các biến thể hiếm gặp trong quần thể chung, thường từ một số lượng gen tương đối nhỏ, và mỗi biến thể có ảnh hưởng lớn đến nguy cơ bệnh nên ở bất kỳ cá nhân nào, phần lớn nguy cơ bệnh được giải thích bởi biến thể trong một gen duy nhất (đơn gen). Các biến thể Mendel có thể có tính thâm nhập cao nhưng không phải luôn như vậy.
• Tương tự, các rối loạn nội tiết tự phát có thể do các biến thể hiếm gặp với ảnh hưởng lớn đến nguy cơ bệnh trong một số lượng gen tương đối nhỏ.
• Các bệnh/đặc điểm nội tiết phổ biến như chiều cao, béo phì, đái tháo đường type 2 (T2D) và lipid huyết thanh là kết quả của tác động kết hợp, đồng thời của nhiều biến thể trong nhiều gen, thường gặp trong quần thể chung, và mỗi biến thể đóng góp một ảnh hưởng nhỏ nên kiểu hình ở bất kỳ cá nhân nào là kết quả của biến thể trong nhiều gen khác nhau (đa gen).
• Thông tin di truyền giúp các bác sĩ nội tiết hiểu được các bệnh đồng mắc liên quan và cá thể hóa điều trị cho bệnh nhân.
• Xét nghiệm di truyền toàn diện (ví dụ: giải trình tự exome hoặc hệ gen) có thể được chuẩn hóa và tự động hóa. Tuy nhiên, việc rút ra các kết luận hợp lệ và có giá trị lâm sàng đòi hỏi phải tích hợp với tiền sử bệnh nhân, khám lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa và các xét nghiệm khác về các biến thể ứng viên.
• Thông tin di truyền có khả năng hữu ích trực tiếp nhất ở những bệnh nhân nghi ngờ mắc rối loạn nội tiết Mendel hoặc tự phát.

Vai trò của Di truyền trong Nội tiết học

Việc giải trình tự hệ gen người đã mở ra kỷ nguyên y học gen. Danh mục các gen mã hóa protein ở người về cơ bản đã hoàn thiện, và số lượng các mối liên hệ giữa gen và các bệnh cụ thể đang tăng nhanh. Hơn nữa, giờ đây có thể xác định gần như mọi biến thể di truyền trong các gen mã hóa protein của một cá nhân bằng giải trình tự toàn bộ exome (WES) hoặc giải trình tự toàn bộ hệ gen (WGS) nhờ những tiến bộ mang tính cách mạng trong công nghệ giải trình tự (được gọi chung là giải trình tự thế hệ mới [NGS]). Khả năng giải thích biến thể này còn kém phát triển hơn nhưng đang được cải thiện theo thời gian, khi các cơ sở dữ liệu về biến thể và mối liên hệ lâm sàng của chúng ngày càng tăng về cả quy mô và độ chính xác. Được thành lập năm 1982, Trung tâm Thông tin Công nghệ Sinh học Quốc gia GenBank hiện có hơn 200 triệu trình tự và bao gồm các đóng góp từ khắp nơi trên thế giới từ Ngân hàng Dữ liệu DNA Nhật Bản và Kho lưu trữ Nucleotide Châu Âu. Các dự án đang tiến hành bao gồm Cơ sở dữ liệu Tổng hợp Hệ gen (gnomAD) tích hợp với Tổ hợp Tổng hợp Exome (ExAC), Ngân hàng Sinh học Vương quốc Anh, Cơ sở dữ liệu Đa hình Đơn nucleotid/ClinVar của Trung tâm Thông tin Công nghệ Sinh học Quốc gia và Decipher. Dữ liệu giải trình tự sẵn có đang tăng theo cấp số nhân, và khối lượng thông tin đặt ra nhu cầu ngày càng cao về các phương pháp để phân biệt các biến thể bệnh lý/có khả năng bệnh lý với các biến thể lành tính.

Với sự mở rộng phạm vi của y học chính xác – chẩn đoán và điều trị cá thể hóa dựa trên di truyền – chúng tôi dự đoán rằng số lượng bệnh nhân có chỉ định lâm sàng cho giải trình tự mục tiêu, WES hoặc WGS sẽ tăng lên, và những người khác sẽ đến khám với kết quả giải trình tự đã có sẵn trong tương lai gần. Các bác sĩ lâm sàng có thể được yêu cầu giải thích những dữ liệu di truyền này để làm sáng tỏ nguy cơ phát triển bệnh của một cá nhân, chẩn đoán và tiên lượng cho những người đã bị ảnh hưởng, ý nghĩa đối với thành viên gia đình, và cá thể hóa điều trị. Do đó, điều quan trọng là các bác sĩ lâm sàng có thể rút ra các kết luận hợp lệ và có giá trị lâm sàng giữa biến đổi trình tự DNA và đặc điểm và bệnh ở người. Có lẽ thậm chí quan trọng hơn, các bác sĩ lâm sàng nên có thể hiểu được giới hạn của thông tin di truyền như vậy.

Trong chương này, chúng tôi trình bày một hướng dẫn để giúp các bác sĩ lâm sàng đánh giá và diễn giải một cách phản biện mối quan hệ giữa trình tự DNA (kiểu gen) và biểu hiện lâm sàng của một cá nhân (kiểu hình). Trước tiên chúng tôi thảo luận các nguyên tắc di truyền học để cung cấp khung khổ cho việc hiểu và diễn giải biến đổi DNA ở bệnh nhân. Sau đó chúng tôi tập trung vào các rối loạn nội tiết, cung cấp tổng quan về di truyền học của các bệnh nội tiết, với các ví dụ minh họa từ cả các rối loạn đơn gen (các rối loạn Mendel hoặc tự phát do đột biến trong các gen đơn lẻ) và các rối loạn đa gen (trong đó biến đổi trong nhiều gen ảnh hưởng đến nguy cơ bệnh hoặc phổ kiểu hình). Cuối cùng, chúng tôi xem xét các kịch bản cho việc sử dụng thông tin di truyền trong nội tiết học trên lâm sàng và đưa ra các khuyến nghị.

Hầu hết các bệnh, bao gồm cả các rối loạn nội tiết, đều mang tính di truyền, nghĩa là biến đổi di truyền đóng góp vào nguy cơ bệnh trong quần thể. Những bệnh này trải dài từ các rối loạn gen đơn hiếm gặp, như đa u nội tiết, hội chứng Carney, và tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH) đến các bệnh đa gen như đái tháo đường type 2 (T2D), bệnh Graves (Basedow), và loãng xương .