[Sách Dịch] Các Cấp cứu Nội tiết. Chương 25. Đáp ứng Nội tiết ở Bệnh nhân Nặng và Chấn thương

MỤC LỤC CHƯƠNG

Giới thiệu

Cơ thể người duy trì cân bằng nội môi thông qua nhiều hệ thống điều hòa kiểm soát chặt chẽ mọi hệ cơ quan, với sự điều chỉnh liên tục qua các cơ chế phản hồi âm tính. Các hệ thống này thường có tác động chồng chéo và bổ sung cho nhau, dẫn đến những thay đổi phối hợp trên nhiều hệ cơ quan của cơ thể để đáp ứng lại một kích thích hoặc một yếu tố gây stress. Nhịp tim, huyết áp, trương lực tĩnh mạch và động mạch toàn thân được kiểm soát bởi hệ thần kinh giao cảm và phó giao cảm, phối hợp chặt chẽ với renin, aldosterone, angiotensin và arginine vasopressin (AVP) để điều hòa thể tích nội mạch và áp lực thẩm thấu. Trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận chịu trách nhiệm đảm bảo các đáp ứng adrenergic và glucocorticoid phù hợp với stress, với các tác động xuôi dòng lên chuyển hóa, đường phân, tân tạo glucose và chức năng miễn dịch. Các hệ thống này hoạt động phối hợp để duy trì cân bằng nội môi nhằm đáp ứng với các yếu tố gây stress bao gồm tập thể dục, bệnh tật và chấn thương. Trong điều kiện lý tưởng, khi yếu tố gây stress bên ngoài được giải quyết, các hệ thống này sẽ trở lại chức năng ban đầu và cân bằng nội môi được phục hồi.

Bệnh nặng, theo định nghĩa, là bất kỳ tình trạng nào đe dọa tính mạng mà sẽ dẫn đến tử vong nếu không có sự hỗ trợ của một hoặc nhiều hệ cơ quan. Trong bệnh nặng, cân bằng nội môi bị phá vỡ nghiêm trọng, và một hoặc nhiều hệ thống điều hòa không thể bù trừ cho biến cố khởi phát. Khi các cơ chế điều hòa không đủ mạnh, hoặc ngược lại, được điều hòa không thỏa đáng, chúng có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng bệnh nặng. Ví dụ, nhiễm khuẩn huyết (sepsis) được định nghĩa là một đáp ứng bị rối loạn của vật chủ đối với nhiễm trùng, dẫn đến rối loạn chức năng cơ quan đích. Ngoài ra, bệnh nặng, đặc biệt khi kéo dài, có thể dẫn đến sự tách rời của các cơ chế cân bằng nội môi kích thích-đáp ứng bình thường, gây ra sự rối loạn kéo dài các thông số sinh lý và mất khả năng trở về trạng thái sức khỏe ban đầu, được mô tả là bệnh nặng mạn tính. Mặc dù chưa có một định nghĩa đồng thuận cho bệnh nặng mạn tính, nó bao gồm những bệnh nhân có tình trạng bệnh kéo dài (hơn 7 ngày) bị rối loạn chức năng cơ quan liên tục, suy giảm nhận thức, suy dinh dưỡng và trạng thái dị hóa liên tục, nhiễm trùng tái phát hoặc dai dẳng, và yếu sức trầm trọng kéo dài.

Trong chương này, chúng tôi cung cấp một cái nhìn tổng quan về đáp ứng bình thường (dự kiến) đối với bệnh nặng và chấn thương, xem xét những gì đã biết về các hệ thống nội tiết và sự điều hòa trong bệnh nặng mạn tính, và thảo luận về các hệ thống cụ thể bị ảnh hưởng trong các biến cố này. Hiểu biết về các đáp ứng bình thường và bị rối loạn của vật chủ đối với bệnh nặng và chấn thương là một phần quan trọng trong việc cung cấp chăm sóc tích cực, và việc nghiên cứu các cơ chế nền tảng của bệnh nặng mạn tính là một mục tiêu phong phú cho các can thiệp trong tương lai ở những bệnh nhân mắc phải tình trạng này.

Đáp ứng Bình thường với Stress

HỆ THẦN KINH GIAO CẢM

Sự kích thích hệ thần kinh giao cảm do đau, sốt, chấn thương và bệnh tật dẫn đến kích thích tủy thượng thận, nơi giải phóng epinephrine, và các tế bào hậu hạch của hệ thần kinh giao cảm, nơi giải phóng norepinephrine. Nồng độ của các hormon này có thể tăng gấp 10 đến 100 lần trong bối cảnh đáp ứng stress cấp tính. Norepinephrine chủ yếu kích thích các thụ thể α, trong khi epinephrine kích thích cả thụ thể β và α, với nhiều tác động trên khắp cơ thể. Hoạt hóa thụ thể α dẫn đến co mạch, tăng trương lực mạch máu và giãn cơ trơn của đường tiêu hóa. Hoạt hóa thụ thể β dẫn đến giãn phế quản, cũng như tăng nhịp tim (chronotropy) và tăng sức co bóp cơ tim (inotropy), những tác động này phối hợp để tăng cung lượng tim. Nói chung, những hành động này hoạt động để tăng cường cung cấp oxy và trương lực mạch máu.

Một số bệnh nhân biểu hiện đáp ứng giảm đối với sự gia tăng epinephrine và norepinephrine trong bệnh cấp tính hoặc chấn thương. Điều này đặc biệt phổ biến ở người cao tuổi và có nhiều yếu tố. Trương lực giao cảm ở trạng thái nghỉ ngơi tăng theo tuổi, đồng thời với sự giảm nhạy cảm của các thụ thể α và β, dẫn đến giảm đáp ứng với sự tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm. Các tiểu động mạch ở người lớn tuổi ít đáp ứng hơn với kích thích α-adrenergic, và người lớn tuổi có nhịp tim tối đa giảm. Ngoài ra, bệnh nhân lớn tuổi có nhiều khả năng được kê đơn các loại thuốc như thuốc chẹn beta và thuốc chẹn kênh canxi ngăn cản sự tăng co mạch và tăng nhịp tim. Ở những bệnh nhân này, nhịp mạch có thể bình thường một cách không phù hợp, và các dấu hiệu sớm của giảm thể tích tuần hoàn và/hoặc nhiễm khuẩn huyết có thể dễ dàng bị bỏ sót. Thêm vào đó, những bệnh nhân này có dự trữ sinh lý giảm, vì họ không thể tạo ra một đáp ứng adrenergic tương xứng với yếu tố gây stress khởi phát và có thể nhanh chóng bị tụt huyết áp và giảm tưới máu do liệt mạch và giảm thể tích tuần hoàn. Các bác sĩ lâm sàng nên có chỉ số nghi ngờ cao khi đánh giá những bệnh nhân này và cảnh giác với các dấu hiệu giảm thể tích tuần hoàn, xuất huyết và nhiễm khuẩn huyết.

HỆ RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERONE

Song song với việc quản lý chặt chẽ áp lực thẩm thấu huyết thanh và tổng thể tích dịch cơ thể, được điều hòa bởi AVP (xem phần sau), hệ renin-angiotensin-aldosterone chịu trách nhiệm quản lý cân bằng natri và nồng độ natri ngoại bào thông qua một số cơ chế. Renin được tiết ra bởi các tế bào cạnh cầu thận trong tiểu động mạch đến của thận để đáp ứng với áp lực tưới máu giảm, sự hoạt hóa các sợi thần kinh giao cảm trong các tiểu động mạch đến, và giảm lượng NaCl đến vết đặc (macula densa). Renin sau đó hoạt hóa angiotensinogen, được sản xuất ở gan, để tạo ra angiotensin I, chất này di chuyển trong tuần hoàn và được chuyển đổi thành angiotensin II bởi men chuyển angiotensin (angiotensin-converting enzyme – ACE) bởi các tế bào nội mô phổi và thận. Angiotensin II kích thích vỏ thượng thận giải phóng aldosterone, chất này tăng cường tái hấp thu NaCl ở ống lượn gần, ống lượn xa và ống góp, tăng trương lực tiểu động mạch, có tác dụng tăng huyết áp, và kích thích bài tiết AVP và giảm mất nước qua nước tiểu để tăng thể tích tuần hoàn.

ARGININE VASOPRESSIN

Tuyến yên được kết nối chặt chẽ với hệ thống thận để duy trì cân bằng nước, áp lực thẩm thấu huyết thanh và thể tích nội mạch. AVP chịu trách nhiệm điều hòa lượng nước được bài tiết vào nước tiểu, do đó duy trì thể tích nước cơ thể và áp lực thẩm thấu huyết thanh phù hợp. Yếu tố trung gian mạnh nhất của việc tiết AVP là áp lực thẩm thấu huyết thanh. Trong bối cảnh áp lực thẩm thấu huyết thanh phù hợp, nồng độ AVP huyết thanh thấp, và ống góp của thận bài tiết lượng lớn nước, dẫn đến nước tiểu có áp lực thẩm thấu thấp. Tuy nhiên, khi áp lực thẩm thấu huyết thanh tăng lên, những thay đổi tương đối nhỏ trong áp lực thẩm thấu huyết thanh làm tăng đáng kể sự tiết AVP. Các tế bào của vùng dưới đồi trước gọi là thụ thể thẩm thấu (osmoreceptors) cảm nhận áp lực thẩm thấu đang tăng và báo hiệu sản xuất AVP trong các nhân trên thị và cạnh não thất của vùng dưới đồi, sau đó được vận chuyển trong các hạt đến thùy sau tuyến yên trước khi được giải phóng. AVP trong huyết thanh di chuyển đến hệ thống thận, nơi nó gây ra sự giữ lại nước tự do, giảm sản xuất nước tiểu và đưa áp lực thẩm thấu huyết thanh trở về mức bình thường, và đưa sản xuất AVP trở lại mức ban đầu.

AVP cũng được điều hòa ở mức độ thấp hơn bởi sự giảm huyết áp hoặc thể tích máu. Điều này được thúc đẩy bởi các thụ thể cảm áp (baroreceptors) ở cả nhĩ trái áp suất thấp và động mạch phổi, đáp ứng với những thay đổi về thể tích mạch máu, và các thụ thể cảm áp áp suất cao ở cung động mạch chủ và xoang cảnh, đáp ứng với những thay đổi về áp lực động mạch. Tín hiệu từ các thụ thể cảm áp này được chuyển đến các nhân trên thị và cạnh não thất của vùng dưới đồi, dẫn đến sản xuất và giải phóng AVP. Tuy nhiên, các thụ thể cảm áp này kém nhạy hơn so với các thụ thể thẩm thấu điều hòa áp lực thẩm thấu huyết thanh, và cần có sự giảm 5% đến 10% thể tích máu hoặc huyết áp trước khi AVP được giải phóng theo cơ chế này. Ngoài ra, những thay đổi về huyết áp và thể tích máu làm thay đổi phản ứng của vùng dưới đồi đối với những thay đổi về áp lực thẩm thấu huyết thanh. Khi bị giảm thể tích tuần hoàn, những thay đổi nhỏ về áp lực thẩm thấu sẽ gây ra sự giải phóng AVP ở các mức áp lực thẩm thấu trước đây nằm trong phạm vi bình thường. Điều này sẽ dẫn đến việc bảo tồn thể tích nội mạch với giá phải trả là giảm áp lực thẩm thấu huyết thanh. Ngược lại, khi quá tải thể tích máu, điểm đặt áp lực thẩm thấu huyết thanh dịch chuyển theo hướng ngược lại, và cần một áp lực thẩm thấu cao hơn trước khi AVP được tiết ra, dẫn đến tăng bài niệu nước.

Bệnh nhân nặng có thể phát triển hai tình trạng liên quan đến rối loạn điều hòa AVP và áp lực thẩm thấu huyết thanh. Bệnh nhân có thể tiết quá nhiều AVP trong hội chứng tiết hormon chống bài niệu không thích hợp (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone – SIADH), dẫn đến giữ nước không phù hợp, lượng nước tiểu thấp và hạ natri máu. Tình trạng này có thể do khối u ác tính, chấn thương bao gồm xuất huyết nội sọ, các bệnh lý phổi bao gồm viêm phổi, và các loại thuốc bao gồm thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs), thuốc lợi tiểu thiazide, và các thuốc chống động kinh bao gồm carbamazepine và oxcarbazepine. Tiêu chuẩn chẩn đoán bao gồm Na huyết thanh dưới $135mmol/L$, áp lực thẩm thấu huyết thanh dưới $275mOsm/kg$, và áp lực thẩm thấu nước tiểu tự phát lớn hơn $100mOsm/kg$. Điều trị thường bao gồm hạn chế dịch và giải quyết nguyên nhân cơ bản gây ra SIADH.

Ngược lại, đái tháo nhạt trung ương (Central Diabetes Insipidus – DI) là kết quả của việc thiếu sản xuất và giải phóng AVP. Khi điều này xảy ra, có rất ít sự tái hấp thu nước ở ống góp của thận và bệnh nhân có thể sản xuất tới 20 L nước tiểu loãng mỗi ngày, dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn và tăng natri máu đáng kể. Đái tháo nhạt trung ương thường do chấn thương sọ não, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương và các khối u. Chẩn đoán được thực hiện bằng cách thực hiện nghiệm pháp nhịn nước, với việc đo áp lực thẩm thấu huyết thanh và nước tiểu trước và sau khi nhịn nước. Điều trị bao gồm đảo ngược các nguyên nhân khởi phát, khi có thể, và dùng desmopressin, một chất tương tự vasopressin, để kích thích tái hấp thu nước ở thận.

Ngoài vai trò điều hòa áp lực thẩm thấu huyết thanh và thể tích nội mạch, AVP cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì trương lực mạch máu trong điều kiện bình thường và khi bệnh nhân bị sốc. Một số tình trạng, bao gồm nhiễm khuẩn huyết và sốc xuất huyết, làm phá vỡ trương lực vận mạch bình thường, dẫn đến liệt mạch (vasoplegia), tụt huyết áp và giảm tưới máu. Điều này có thể xảy ra mặc dù đã có sự hoạt hóa giải phóng catecholamine và hoạt hóa hệ renin-angiotensin và được trung gian ít nhất một phần do tăng sản xuất oxit nitric. Nồng độ vasopressin được dự kiến sẽ tăng khi giảm thể tích tuần hoàn và tụt huyết áp; tuy nhiên, khi sốc trở nên tồi tệ hơn, nồng độ vasopressin trong huyết tương giảm, có lẽ do sự cạn kiệt dự trữ vasopressin trong thùy sau tuyến yên (neurohypophysis). Việc phục hồi nồng độ vasopressin bình thường có thể cải thiện kết quả ở những bệnh nhân bị sốc: trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên gần đây, Sims và cộng sự đã phát hiện ra rằng việc bổ sung AVP liều thấp ở những bệnh nhân bị xuất huyết do chấn thương đã giảm yêu cầu truyền máu. Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (RCT) riêng biệt của Gorden và cộng sự đã phát hiện ra rằng những bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn cần điều trị thay thế thận ít hơn khi được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng vasopressin (0.06 đơnvị/phuˊt so với epinephrine, nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ sống còn).

HORMON TĂNG TRƯỞNG

Hormon tăng trưởng (Growth hormone – GH) được giải phóng từ thùy trước tuyến yên theo kiểu xung đáp ứng với sự giải phóng hormon giải phóng hormon tăng trưởng (Growth hormone-releasing hormone – GHRH) của vùng dưới đồi. GH có những tác động phức tạp lên nhiều mô ngoại vi, nhưng nói chung nó thúc đẩy đồng hóa protein bằng cách tăng hấp thu axit amin và tăng tổng hợp protein, và sử dụng các kho dự trữ chất béo bằng cách kích thích phân giải triglyceride. Sự điều hòa giải phóng GH rất phức tạp và có thể được kích thích bởi các hormon khác ngoài GHRH, bao gồm ghrelin, và bị ức chế bởi somatostatin và yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (insulin-like growth factor 1 – IGF-1). Trong bệnh nặng, sự tiết GH tăng lên, với các đỉnh cao hơn và các xung tiết hormon thường xuyên hơn, kích thích giải phóng IGF-1 và gây ra ly giải mỡ và tân tạo glucose ở gan.

Trong bệnh nặng mạn tính, tính xung của sự giải phóng GH bị ức chế, tương quan với nồng độ IGF-1 thấp, và dường như góp phần vào sự mất cơ và xương thấy ở bệnh nặng mạn tính.

TRỤC DƯỚI ĐỒI-TUYẾN YÊN-TUYẾN THƯỢC THẬN

Các kích thích gây stress sẽ hoạt hóa trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (hypothalamic-pituitary-adrenal – HPA). Vùng dưới đồi giải phóng hormon giải phóng corticotropin (corticotropin-releasing hormone – CRH), hormon này kích thích tuyến yên giải phóng hormon vỏ thượng thận (adrenocorticotropic hormone – ACTH). ACTH lần lượt kích thích vỏ thượng thận giải phóng cortisol, một hormon steroid có nhiều tác dụng trên khắp cơ thể. Cả cortisol và cortisone đều có ái lực với các thụ thể mineralocorticoid cao hơn nhiều so với các thụ thể glucocorticoid, và ở nồng độ hormon cơ bản, chúng chủ yếu liên kết với các thụ thể mineralocorticoid. Tuy nhiên, khi bị stress, nồng độ glucocorticoid tăng lên và cũng bắt đầu chiếm các thụ thể glucocorticoid. Glucocorticoid, sau khi liên kết với các thụ thể của chúng trong bào tương tế bào, sẽ đi vào nhân tế bào để điều hòa sự phiên mã của các gen liên quan đến chuyển hóa, viêm và đáp ứng miễn dịch.

Sự Điều hòa của Trục HPA

Trong hoàn cảnh bình thường, trục HPA hoạt động thông qua cơ chế phản hồi âm tính. Sự tăng ACTH và cortisol dẫn đến giảm tiết CRH và ACTH, tương ứng. Khi bị bệnh nặng cấp tính, nồng độ cortisol tăng đáng kể so với mức cơ bản và duy trì ở mức cao trong vài ngày. Với các đợt stress vừa và ngắn và sau đó là tiết glucocorticoid, sự ức chế phản hồi âm tính của trục HPA diễn ra nhanh chóng (vài phút đến vài giờ). Một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng nồng độ ACTH ở bệnh nhân nặng thấp hơn đáng kể so với mức cơ bản, phù hợp với cơ chế phản hồi âm tính. Mặc dù vậy, nồng độ cortisol vẫn tăng cao, một phần do sự suy giảm phân hủy cortisol. Trong các nghiên cứu thực nghiệm, bệnh nhân nặng có thời gian bán thải cortisol dài hơn năm lần so với bệnh nhân không nặng. Việc giải thích nồng độ cortisol huyết thanh rất phức tạp do thực tế là hầu hết cortisol liên kết với globulin gắn cortisol và do đó không có hoạt tính sinh học; hơn nữa, các trạng thái stress dường như ảnh hưởng đến sự sẵn có của các thụ thể glucocorticoid, điều chỉnh thêm các tác động của nồng độ cortisol tăng cao thấy trong bệnh tật và chấn thương.

Khi bệnh tật và sản xuất glucocorticoid kéo dài, sự ức chế trục HPA giảm đi và sự thay đổi sinh học ngày đêm bình thường của cortisol bị làm phẳng, thúc đẩy dị hóa cơ xương và teo cơ cùng với tái phân bố mỡ, béo phì trung tâm, và phát triển hội chứng chuyển hóa và kháng insulin hoặc đái tháo đường type 2. Khi sử dụng kéo dài, corticosteroid cũng làm giảm số lượng và chức năng của tạo cốt bào dẫn đến giảm hình thành xương, thiếu xương và loãng xương, và thường dẫn đến tăng huyết áp bằng cách gây tăng trương lực mạch máu để đáp ứng với nồng độ cơ bản của các tác nhân vận mạch nội sinh.

Glucocorticoid trong Bệnh nặng Cấp tính

Glucocorticoid đóng một số vai trò quan trọng trong đáp ứng stress bình thường. Chúng làm tăng phản ứng của mạch máu với các tác nhân vận mạch khác, bao gồm norepinephrine và angiotensin II. Glucocorticoid cũng làm giảm viêm tổng thể thông qua một số cơ chế. Chúng làm giảm sự chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào tại các vị trí chấn thương và viêm đồng thời gây ra sự chết theo chương trình của các tế bào miễn dịch gây viêm, bao gồm bạch cầu ái toan, tế bào tuyến ức (thymocytes), tế bào mast, và các tế bào trình diện kháng nguyên như tế bào tua. Sự ức chế trình diện kháng nguyên dẫn đến sự chuyển dịch tế bào lympho từ tế bào T hỗ trợ 1 (Th1) sang tế bào T hỗ trợ 2 (Th2), chuyển hướng sản xuất cytokine khỏi interferon $(IFN)-\gamma$, interleukin (IL)-2, và yếu tố hoại tử khối u $(TNF)-\beta$ và khuyến khích sản xuất IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, và IL-13. Nhìn chung, điều này làm giảm đáp ứng miễn dịch thích nghi và hoạt động để ngăn chặn một phản ứng miễn dịch quá mức của vật chủ đối với nhiễm trùng, điều này có thể dẫn đến tụt huyết áp quá mức, viêm và rối loạn chức năng cơ quan đích, những yếu tố góp phần gây ra nhiễm khuẩn huyết. Đồng thời với tác dụng giảm nhẹ này, các tế bào gốc tạo máu được cảm ứng bởi IL-1, IL-6 và các cytokine khác để sản xuất các quần thể tế bào tủy chưa trưởng thành. Quá trình sinh tủy (myelopoiesis) này dường như cân bằng sự suy giảm của đáp ứng miễn dịch thích nghi bằng cách củng cố hệ miễn dịch bẩm sinh.

Glucocorticoid cũng điều hòa chuyển hóa thông qua một số cơ chế. Glucocorticoid gây ức chế sự hấp thu glucose ở các mô ngoại vi bao gồm da, nguyên bào sợi, bạch cầu và tế bào mỡ, dẫn đến tăng đường huyết ngoại vi và kháng insulin tương đối. Glucocorticoid cũng kích thích ly giải mỡ và giải phóng axit amin từ tế bào cơ và hoạt hóa glucose-6-phosphatase. Cùng với nhau, những tác động này dẫn đến tăng tân tạo glucose ở gan bằng cách cung cấp các cơ chất cho quá trình tân tạo glucose và tăng các enzym cần thiết cho quá trình này. Cuối cùng, glucocorticoid gây ra sự tổng hợp glycogen ở gan thông qua việc tăng tổng hợp và hoạt hóa glycogen synthase ở gan. Cơ chế này có thể được hiểu là sự chuẩn bị cho việc sản xuất nhanh chóng glucose theo yêu cầu từ các kho dự trữ glycogen. Nhìn chung, những thay đổi chuyển hóa này dẫn đến giảm sinh mỡ và giảm đồng hóa cơ, tăng tân tạo glucose và dự trữ glycogen, dẫn đến tăng khả dụng glucose cho các mô trong thời gian stress.

Glucocorticoid trong Bệnh nặng Mạn tính

Trong bệnh nặng mạn tính, nồng độ ACTH vẫn bị ức chế, nhưng nồng độ cortisol vẫn tăng cao kéo dài do giảm sự phân hủy và mất các protein gắn kết, bao gồm cả albumin, dẫn đến sự phân ly ACTH-cortisol. Với sự kích thích tối thiểu của ACTH, mô thượng thận bị teo lại, dẫn đến sự cạn kiệt este cholesterol và các enzym cần thiết cho việc sản xuất epinephrine và norepinephrine.

Quá trình sinh tủy do glucocorticoid thúc đẩy liên tục dẫn đến ức chế miễn dịch kéo dài, được duy trì bởi các tế bào ức chế nguồn gốc tủy (myeloid-derived suppressor cells) tiết ra các cytokine chống viêm IL-10 và yếu tố tăng trưởng biến đổi (transforming growth factor – TGF)-ẞ, đối kháng với sự tăng sinh dòng của tế bào lympho, và làm giảm khả năng đáp ứng của tế bào T-lympho, sự tồn tại của tình trạng này có liên quan đến kết cục xấu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, bao gồm tăng nguy cơ nhiễm trùng bệnh viện, thời gian nằm tại đơn vị chăm sóc tích cực (ICU) kéo dài, và tử vong. Việc sản xuất liên tục các quần thể tế bào tủy từ tủy xương phải trả giá bằng việc giảm sinh lympho và sinh hồng cầu, dẫn đến ức chế miễn dịch và thiếu máu hoặc bệnh mạn tính. Tình trạng kéo dài này của sự ức chế miễn dịch và viêm đồng thời đã được gọi là “Hội chứng Viêm dai dẳng-Ức chế miễn dịch-Dị hóa” (Persistent Inflammation-Immunosuppression Catabolism Syndrome) và được điển hình hóa bởi một bệnh nhân nhập viện vì nhiễm khuẩn huyết hoặc chấn thương nặng có suy cơ quan liên tục, suy dinh dưỡng dai dẳng và dị hóa protein mặc dù đã được bổ sung đầy đủ các chất dinh dưỡng đa lượng và calo, vết thương chậm lành, và suy giảm chức năng liên tục.

Đáp ứng Không phù hợp hoặc Không đầy đủ với Stress

SUY THƯỢNG THẬN

Con người và động vật không có tuyến thượng thận hoạt động không thể đối phó với nhu cầu chuyển hóa tăng lên từ bệnh cấp tính hoặc chấn thương. Động vật và bệnh nhân bị suy thượng thận cho thấy hiệu quả giảm khi dùng thuốc vận mạch, tình trạng này sẽ được giải quyết khi dùng glucocorticoid ngoại sinh.

Tiếp cận chẩn đoán và điều trị suy thượng thận cấp. Vẽ hình: Bs Lê Đình Sáng

Suy thượng thận tuyệt đối có thể là kết quả của việc cắt bỏ cả hai tuyến thượng thận, xuất huyết hoặc chấn thương tuyến thượng thận, các bệnh tự miễn, và di căn đến tuyến thượng thận kèm theo phá hủy mô và mất chức năng sau đó. Những bệnh nhân này thường có các triệu chứng của suy thượng thận trong cuộc sống hàng ngày, đòi hỏi phải bổ sung steroid. Phổ biến hơn trong ICU, các bệnh nhân nặng biểu hiện suy thượng thận tương đối, trong đó họ không thể đáp ứng phù hợp với một yếu tố gây stress cấp tính bằng cách tăng sản xuất cortisol một cách thích hợp. Nên nghi ngờ suy thượng thận tương đối ở những bệnh nhân được điều trị glucocorticoid kéo dài do ức chế mạn tính ACTH và teo tuyến thượng thận sau đó, và ở những bệnh nhân bị trụy mạch ngoại vi mặc dù đã được hồi sức thể tích đầy đủ. Suy thượng thận cấp được thảo luận thêm trong Chương 14.

BỆNH LÝ TUYẾN GIÁP

Tuyến giáp được kiểm soát bởi trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến giáp (hypothalamic-pituitary-thyroid – HPT) và vòng phản hồi. Vùng dưới đồi giải phóng hormon giải phóng thyrotropin (thyrotropin-releasing hormone – TRH), kích thích sự bài tiết hormon kích thích tuyến giáp (thyroid-stimulating hormone – TSH) bởi thùy trước tuyến yên. TSH sau đó gây ra sự giải phóng các hormon tuyến giáp từ tuyến giáp. Thyroxine (T4) được chuyển đổi thành hormon hoạt động triiodothyronine (T3). Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ các hormon này trong huyết thanh có tính thích ứng và phản ứng với một số yếu tố môi trường nhất định, và do đó bị ảnh hưởng bởi bệnh nặng.

Bệnh nhân nhập viện tại ICU thường có nồng độ T4 và T3 trong huyết thanh thấp. Trong nhóm bệnh nhân này, mặc dù T3 và T4 thấp, TSH thường được duy trì trong giới hạn bình thường hoặc giảm nhẹ. Đây là một sự sai lệch so với sự điều hòa phản hồi âm tính điển hình trong trục HPT, mà trong suy giáp nguyên phát sẽ dẫn đến sự gia tăng TSH huyết thanh. Những thay đổi giá trị xét nghiệm này được tìm thấy ở bệnh nhân nặng được gọi là hội chứng bệnh không do tuyến giáp (nonthyroidal illness syndrome – NTIS).

Bằng chứng cho thấy rằng bệnh tật, bao gồm cả bệnh cấp tính và mạn tính, dẫn đến giảm nồng độ T3 huyết thanh. Khi bệnh tiến triển, T3 huyết thanh giảm thêm, và có liên quan đến tiên lượng. NTIS được cho là có mặt ở phần lớn các bệnh nhân nặng. Có nhiều tranh cãi về việc liệu tình trạng suy giáp này là bảo vệ hay có hại cho sự phục hồi của họ. Ví dụ, nhiều bệnh nhân trong ICU dường như biểu hiện các dấu hiệu và triệu chứng kinh điển của bệnh nhân suy giáp, bao gồm hạ thân nhiệt, yếu cơ, suy giảm ý thức và suy giảm chức năng cơ tim. Mặt khác, bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ việc chuyển hóa bị ức chế để tránh tình trạng dị hóa không kiểm soát.

Cơ chế bệnh sinh của NTIS vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Trục HPT bị điều hòa giảm trong bệnh nặng ở cả cấp độ dưới đồi và tuyến yên, gây ra những thay đổi sau đó đối với sự điều hòa phản hồi âm tính trong trục HPT. Ngoài ra, sự chuyển hóa hormon tuyến giáp ở gan, cũng như các quá trình enzym liên quan đến chuyển hóa hormon tuyến giáp, bị thay đổi. Tương tự như vậy, các cytokine tiền viêm liên quan đến phản ứng pha cấp của bệnh nặng trực tiếp ảnh hưởng đến chuyển hóa hormon tuyến giáp. Không giống như T4, chỉ được sản xuất ở tuyến giáp, 80% T3 được sản xuất bằng cách khử iod 5′ ngoại vi của T4 thành T3 ở cơ, gan và thận bởi các enzyme 5′-monodeiodinase (D1 và D2). Trong bệnh nặng, sản xuất T3 giảm. Một số cơ chế được cho là ức chế D1 và D2, chẳng hạn như nồng độ cortisol huyết thanh cao, axit béo tự do lưu hành cao, điều trị bằng các loại thuốc ức chế hoạt động 5′-monodeiodinase, như amiodarone và propranolol, và nồng độ cytokine tăng cao.

Một yếu tố bổ sung ảnh hưởng đến chức năng tuyến giáp trong ICU là việc ăn uống qua đường miệng và đường ruột kém, dẫn đến suy dinh dưỡng. Lượng calo giảm trong bệnh nặng được cho là góp phần vào sự phát triển của NTIS. Hormon tuyến giáp huyết thanh giảm trong thời gian nhịn ăn và trong thời gian giảm lượng calo ở bệnh nhân nặng. Tương tự như vậy, nhiều loại thuốc thường được sử dụng trong bệnh nặng dẫn đến giảm chức năng tuyến giáp. Ví dụ, bệnh nhân dùng glucocorticoid liều cao (lớn hơn 20 mg/ngaˋy prednisone), dopamine, hoặc dobutamine thường bị ức chế TSH. Tuy nhiên, ở bệnh nhân cường giáp, TSH thường thấp hơn 0.01, trong khi bệnh nhân dùng các loại thuốc được liệt kê ở trên thường có giá trị trong khoảng từ 0.08 đến 0.4. Do đó, một xét nghiệm TSH nhạy có thể hữu ích. Các loại thuốc thường được sử dụng khác, bao gồm furosemide, thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), heparin, thuốc chống co giật và metformin, có thể làm thay đổi các xét nghiệm chức năng tuyến giáp bằng các cơ chế chưa được hiểu đầy đủ.

Những bệnh nhân dùng levothyroxine cho bệnh suy giáp đã biết nên được tiếp tục dùng trong thời gian nhập viện. Tương tự, những bệnh nhân bị suy giáp lâu năm và bệnh nặng mới khởi phát có nguy cơ cao phát triển hôn mê phù niêm (myxedema coma). Với sự phổ biến của NTIS ở bệnh nhân nặng và sự giảm hormon tuyến giáp trong huyết thanh (đặc biệt là T3) trong nhóm bệnh nhân này, việc chẩn đoán suy giáp chưa được điều trị có thể là một thách thức. Ở những bệnh nhân nghi ngờ bị suy giáp nguyên phát, xét nghiệm hữu ích nhất là đo TSH huyết tương. Điều này là do TSH huyết tương bình thường sẽ loại trừ suy giáp nguyên phát. Bệnh nhân NTIS đồng thời bị suy giáp nguyên phát sẽ có TSH huyết thanh cao. Đáng chú ý, bệnh nhân bị bệnh cấp tính và suy giáp nguyên phát có thể có sự giảm mức tăng TSH điển hình. Do đó, trong nhóm bệnh nhân này, TSH huyết thanh cao và T4 huyết thanh thấp là dấu hiệu của suy giáp; tuy nhiên, những bất thường xét nghiệm này đã được thấy ở những bệnh nhân đang hồi phục sau NTIS. Suy giáp nguyên phát cũng được hỗ trợ bởi tỷ lệ T3 trên T4 huyết thanh cao và tỷ lệ này thường bị đảo ngược trong NTIS. Việc điều trị suy giáp và hôn mê phù niêm là thay thế hormon tuyến giáp, điều trị các bệnh lý nền và chăm sóc hỗ trợ.

Chẩn đoán cường giáp ở bệnh nhân NTIS là quan trọng và có thể khó khăn, vì bệnh nhân trong ICU không miễn nhiễm với nhiễm độc giáp (thyrotoxicosis) hoặc bão giáp (thyroid storm). Hơn nữa, phẫu thuật và nhiễm trùng là những yếu tố thúc đẩy đã biết của bão giáp, và do đó bệnh nhân trong ICU có nguy cơ cao hơn. Sự kết hợp của TSH giảm, T4 cao và T3 bình thường có thể gợi ý sự kết hợp của nhiễm độc giáp và NTIS nhưng không đặc hiệu. Các triệu chứng của bão giáp, bao gồm rối loạn nhịp tim, sốt và thay đổi trạng thái tinh thần, nên làm tăng nghi ngờ về cường giáp ở người bệnh nặng. Bệnh nhân được cho là bị nhiễm độc giáp và bão giáp trong ICU nên được điều trị tích cực bằng các biện pháp hỗ trợ, thuốc chẹn beta, glucocorticoid tiêm tĩnh mạch và thuốc kháng giáp. Nhiễm độc giáp được thảo luận thêm trong Chương 1 và 2.

Kết cục của bệnh nhân nặng có xét nghiệm chức năng tuyến giáp bất thường đã được nghiên cứu nhưng phần lớn là không kết luận được. Ví dụ, T3 huyết thanh thấp có liên quan đến thời gian nằm viện kéo dài và nhu cầu thở máy đối với bệnh nhân suy tim cấp. Ngoài ra, T3 huyết thanh thấp là yếu tố dự báo tử vong trong 30 ngày ở bệnh nhân viêm phổi mắc phải tại cộng đồng. Giá trị T4 huyết thanh thấp cũng liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nặng. Tuy nhiên, bằng chứng bổ sung cho thấy nồng độ T3 huyết thanh thấp có thể có lợi ở người bệnh nặng.

Như đã đề cập trước đó, việc điều trị NTIS trong ICU còn nhiều tranh cãi. Chỉ có một vài thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (RCT) nhỏ đã nghiên cứu tác dụng của việc điều trị bằng hormon tuyến giáp đối với bệnh nhân NTIS, và có rất ít sự nhất quán về lựa chọn điều trị, vì cả T3 và levothyroxine đều đã được nghiên cứu. Ngoài ra, đáng chú ý là việc bình thường hóa nồng độ hormon tuyến giáp trong huyết thanh không nhất thiết dẫn đến nồng độ hormon tuyến giáp bình thường trong mô ở người bệnh nặng. Một nhóm nhỏ bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ việc điều trị bằng hormon tuyến giáp là bệnh nhân suy tim. Mặc dù đã có nghiên cứu không đầy đủ về chủ đề này, nhưng kết quả rất đáng khích lệ. Một RCT trên bệnh nhân bị bệnh cơ tim giãn đã cho thấy tác dụng tích cực của việc điều trị bằng levothyroxine đối với chức năng tim. Nhìn chung, không có kết luận nào về hiệu quả của việc điều trị bằng hormon tuyến giáp cho bệnh nhân trong ICU bị NTIS.

Trong bệnh nặng mạn tính, TRH ở vùng dưới đồi giảm, tính xung trong bài tiết TSH bị mất, và bệnh nhân biểu hiện T4 và T3 huyết tương thấp. Mặc dù cơ chế chính xác thúc đẩy sự ức chế TRH chưa rõ ràng, nhưng dường như là do một điểm đặt bị thay đổi cho sự ức chế phản hồi bên trong vùng dưới đồi. Nhiều nghiên cứu trên động vật và người cho thấy sự thích ứng của mô ngoại vi bằng cách tăng các chất vận chuyển hormon tuyến giáp và tăng sự hoạt hóa ngoại vi của hormon tuyến giáp. Nồng độ T3 ngoại vi thấp này tương quan với sự đồng hóa cơ và xương, góp phần vào tình trạng hao mòn chuyển hóa liên tục thấy ở bệnh nhân nặng mạn tính.

RỐI LOẠN ĐIỀU HÒA ĐƯỜNG HUYẾT

Rối loạn điều hòa đường huyết, thường được gọi là “tăng đường huyết do stress” ở nhóm bệnh nhân nặng và chấn thương, là tình trạng phổ biến và liên quan đến nhiều yếu tố. Sinh lý bệnh của nó có nhiều yếu tố và chỉ được hiểu một phần. Trong bệnh nặng, các tương tác phức tạp giữa các hormon đối kháng điều hòa và các cytokine gây ra sản xuất quá mức glucose, điều này cũng đi kèm với kháng insulin. Stress làm tăng quá trình ly giải glycogen (glycogenolysis) và tân tạo glucose (gluconeogenesis). Ly giải glycogen được kích hoạt bởi sự gia tăng catecholamine, trong khi tân tạo glucose được kích hoạt bởi sự gia tăng glucagon đáp ứng stress. Ngoài ra, kháng insulin làm trầm trọng thêm tình trạng tăng đường huyết và được mô tả là sự mất khả năng của mô cơ và mô mỡ trong việc hấp thu glucose, điều này là do sự thay đổi trong tín hiệu insulin và sự điều hòa giảm của các chất vận chuyển glucose loại 4 (GLUT-4) trong bệnh nặng. Tương tự, sau chấn thương hoặc sau phẫu thuật, ảnh hưởng của các cytokine có thể gây ra kháng insulin. Ngoài ra, sự tăng tái hấp thu glucose và giảm thanh thải glucose ở thận cũng đã được mô tả. Tất cả những yếu tố này cùng nhau dẫn đến rối loạn điều hòa đường huyết và tăng đường huyết ở nhóm bệnh nhân chấn thương và bệnh nặng.

Trước đây, tăng đường huyết không được điều trị thường quy trong ICU, vì nó được coi là một đáp ứng thích ứng cần thiết đối với bệnh nặng. Tuy nhiên, tăng đường huyết không kiểm soát đã được nghiên cứu rộng rãi và có liên quan đến các kết cục xấu. Do đó, người ta chú ý nhiều hơn đến việc điều chỉnh tăng đường huyết trong ICU. Trong một RCT lớn với 1826 bệnh nhân, những bệnh nhân trong ICU bị tăng đường huyết có tỷ lệ tử vong cao hơn so với những người có đường huyết bình thường. Một số phân nhóm bệnh nhân nặng cũng đã được nghiên cứu. Ví dụ, những bệnh nhân tăng đường huyết sau chấn thương có tỷ lệ tử vong, thời gian nằm viện và tỷ lệ nhiễm trùng tăng. Tương tự, những bệnh nhân bị chấn thương sọ não đơn độc và tăng đường huyết có kết cục thần kinh xấu hơn và tăng áp lực nội sọ.

Mặc dù rõ ràng rằng việc ngăn ngừa tăng đường huyết không kiểm soát ở nhóm bệnh nhân nặng và chấn thương là điều mong muốn, nhưng khoảng đường huyết tối ưu vẫn còn gây tranh cãi. Một RCT đơn trung tâm trên 1548 bệnh nhân ICU được biết đến với tên gọi thử nghiệm phẫu thuật Leuven đã so sánh việc quản lý đường huyết thông thường (mục tiêu đường huyết từ 180 đến $200mg/dL$) với điều trị tích cực theo ý định (intention-to-treat – ITT) (mục tiêu đường huyết từ 80 đến $110mg/dL$) và thấy rằng tỷ lệ tử vong chung đã được cải thiện trong nhóm ITT. Tuy nhiên, nghiên cứu này chưa bao giờ được tái lập và đã nhận được chỉ trích vì tỷ lệ tử vong cao bất thường trong nhóm đối chứng. Trong một thử nghiệm đa trung tâm lớn sau này, thử nghiệm Đánh giá Sống còn trong Chăm sóc Tích cực với Điều hòa Đường huyết bằng Thuật toán (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation Survival Using Glucose Algorithm Regulation – NICE-SUGAR), các bệnh nhân phẫu thuật được điều trị bằng ITT (mục tiêu mức đường huyết từ 81 đến $108mg/dL$) có nguy cơ hạ đường huyết nặng và tăng tỷ lệ tử vong trong 90 ngày một cách có ý nghĩa khi so sánh với nhóm kiểm soát đường huyết thông thường (mục tiêu đường huyết dưới $180mg/dL$). Ngoài ra, thử nghiệm Thay thế Thể tích và Điều trị Insulin trong Nhiễm khuẩn huyết nặng (Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis – VISEP) là một thử nghiệm đa trung tâm đã phát hiện ra rằng ITT (mục tiêu mức đường huyết từ 80 đến $110mg/dL$) làm tăng đáng kể tỷ lệ hạ đường huyết cũng như các biến cố bất lợi nghiêm trọng khi so sánh với kiểm soát đường huyết thông thường (mục tiêu mức đường huyết từ 180 đến $200mg/dL$).

Để hỗ trợ bằng chứng này, cũng như các nghiên cứu bổ sung ở bệnh nhân nặng, một mục tiêu đường huyết từ 140 đến $180mg/dL$ ở hầu hết các bệnh nhân người lớn nặng được khuyến nghị, thay vì một mục tiêu nghiêm ngặt hơn là 80 đến $110mg/dL$ hoặc một mục tiêu tự do hơn là 180 đến $200mg/dL$. Để đạt được mục tiêu này, nên giảm thiểu việc truyền dịch tĩnh mạch chứa glucose. Ngoài ra, cần cố gắng tránh hạ đường huyết kéo dài. Insulin tác dụng ngắn và truyền insulin nên được sử dụng phổ biến trong ICU để tránh biến chứng này.

Tóm tắt

Bệnh nhân mắc bệnh nặng mạn tính trải qua những rối loạn trong nhiều con đường tín hiệu nội tiết. Các bác sĩ lâm sàng chăm sóc những bệnh nhân này phải có sự hiểu biết vững chắc về các đáp ứng nội tiết bình thường đối với bệnh nặng và chấn thương, cũng như khả năng xác định khi nào những rối loạn này không đủ, không thích ứng và cần điều trị bổ sung. Phần còn lại của cuốn sách này sẽ mở rộng về những tình trạng này, cung cấp một khuôn khổ cho chẩn đoán và quản lý.

Vẫn còn nhiều việc phải làm để cải thiện sự hiểu biết của chúng ta về cả các vòng phản hồi nội tiết bình thường cũng như vai trò của rối loạn điều hòa nội tiết trong sự phát triển của bệnh nặng mạn tính. Công việc trong tương lai phải xác định các cơ chế cho phép một số bệnh nhân hồi phục sau bệnh nặng và chấn thương trong khi những người khác vẫn dễ bị nhiễm trùng, viêm và suy giảm liên tục. Cuối cùng, việc can thiệp vào những rối loạn hệ thống này mang lại khả năng cải thiện kết cục cho những bệnh nhân sống sót sau căn bệnh cấp tính của họ, giảm tỷ lệ mắc bệnh nặng mạn tính và hội chứng viêm dai dẳng-ức chế miễn dịch-dị hóa.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Boonen E, Bornstein SR, van den Berghe G. New insights into the controversy of adrenal function during critical illness. The Lancet Diabetes and Endocrinology. 2015;3(10):805-815.
2. Gül F, Arslantaş MK, Cinel İ, Kumar A. Changing definitions of sepsis. Turk Anesteziyoloji ve Reanimasyon Dernegi Dergisi. 2017;45(3):129-138.
3. Mira JC, Gentile LF, Mathias BJ, et al. Sepsis pathophysiology, chronic critical illness, and persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome. Critical Care Medicine. 2017;45(2):253-262.
4. Efron PA, Mohr AM, Bihorac A, et al. Persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism and the development of chronic critical illness after surgery. Surgery. 2018;164(2):178-184.
5. Kahn JM, Le T, Angus DC, et al. The epidemiology of chronic critical illness in the United States. Critical Care Medicine. 2015;43(2):282-287.
6. Lamas D. Chronic critical illness. New England Journal of Medicine. 2014;370(2):175-177.
7. Westfall TC. Sympathomimetic drugs and adrenergic receptor antagonists. Encyclopedia of Neuroscience. 2009;685-695.
8. Hotta H, Uchida S. Aging of the autonomic nervous system and possible improvements in autonomic activity using somatic afferent stimulation. Geriatrics and Gerontology International. 2010;10(1).
9. Moore A, Mangoni AA, Lyons D, Jackson SHD. The cardiovascular system in the ageing patient. British Journal of Clinical Pharmacology. 2003;56(3):254-260.
10. Koeppen BM, Stanton BA. Regulation of extracellular fluid volume and NaCl balance. In: Koeppen BM, Stanton BA, eds. Renal Physiology. 6th ed. St. Louis: Elsevier; 2018:84-102.
11. Koeppen BM, Stanton BA. Regulation of body fluid osmolality: regulation of water balance. In: Koeppen BM, Stanton BA, eds. Renal Physiology. 6th ed. St Louis: Elsevier; 2018:66-83.
12. Gross P. Clinical management of SIADH. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. 2012;3(2):61-73.
13. Seay NW, Lehrich RW, Greenberg A. Diagnosis and management of disorders of body tonicity-hyponatremia and hypernatremia: Core Curriculum 2020. American Journal of Kidney Diseases. 2020;75(2):272-286.
14. Sylvester JT, Scharf SM, Gilbert RD, Fitzgerald RS, Traystman RJ. Hypoxic and CO hypoxia in dogs: hemodynamics, carotid reflexes, and catecholamines. Am J Physiol. 1979;236(1):H22-8.
15. Landry DW, Oliver JA. The pathogenesis of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2001;345(8):588-595.
16. Thiemermann C, Szab C, Mitchell JA. Vascular hyporeactivity. Pharmacology. 1993;90:267-271.
17. Errington ML, Rocha M, Silva E. Vasopressin clearance and secretion during haemorrhage in normal dogs and in dogs with experimental diabetes insipidus. J Physiol. 1972;227(2):395-418.
18. Sims CA, Holena D, Kim P, et al. Effect of low-dose supplementation of arginine vasopressin on need for blood product transfusions in patients with trauma and hemorrhagic shock: a randomized clinical trial. JAMA Surgery. 2019;154(11):994-1003.
19. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, et al. Effect of early vasopressin vs norepinephrine on kidney failure in patients with septic shock: the VANISH randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(5):509-518.
20. van den Berghe G. On the neuroendocrinopathy of critical illness: perspectives for feeding and novel treatments. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2016;194(11):1337-1348.
21. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(656-660).
22. Cowley MA, Smith RG, Diano S, et al. The distribution and mechanism of action of ghrelin in the CNS demonstrates a novel hypothalamic circuit regulating energy homeostasis. Neuron. 2003;37(4):649-661.
23. Lechan RM. Neuroendocrinology. In: Melmed S, Koenig R, Rosen C, Auchus R, Goldfine A, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 14th ed. St. Louis: Elsevier; 2019:114-183. e17.
24. Elijah IE, Branski LK, Finnerty CC, Herndon DN. The GH/IGF-1 system in critical illness. Best Practice and Research: Clinical Endocrinology and Metabolism. 2011;25(5):759-767.
25. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Reactivation of pituitary hormone release and metabolic improvement by infusion of growth hormone-releasing peptide and thyrotropin-releasing hormone in patients with protracted critical illness. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1311-1323.
26. Chrousos GP. Glucocorticoid Action: Physiology. In: Jameson JL, de Groot L, eds. Endocrinology: Adult and Pediatric. 7th ed. St. Louis: Elsevier; 2015:1727-1740.e5.
27. Cidlowski JA, Malchoff CD, Malchoff DM. Glucocorticoid receptors, their mechanisms of action, and glucocorticoid resistance. In: Jameson JL, de Groot L, eds. Endocrinology: Adult and Pediatric. 7th ed. St. Louis: Elsevier; 2016:1717-1726.e4.
28. Vassiliadi DA, Dimopoulou I, Tzanela M, et al. Longitudinal assessment of adrenal function in the early and prolonged phases of critical illness in septic patients: relations to cytokine levels and outcome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2014;99(12):4471-4480.
29. Boonen E, Vervenne H, Meersseman P, et al. Reduced cortisol metabolism during critical illness. New England Journal of Medicine. 2013;368(16):1477-1488.
30. van den Berghe G, de Zegher F, Baxter RC, et al. Neuroendocrinology of prolonged critical illness: effects of exogenous thyrotropin-releasing hormone and its combination with growth hormone secretagogues. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:309-319.
31. Elenkov IJ, Papanicolaou DA, Wilder RL, Chrousos GP. Modulatory effects of glucocorticoids and catecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production: clinical implications. Proceedings of the Association of American Physicians. 1996;108(5):374-381.
32. Wiersinga WM, van den Berghe G. Nonthyroidal illness syndrome. In: Braverman LE, Cooper D, eds. Ingbar’s the Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2012:203-217.
33. Utiger RD. Altered thyroid function in nonthyroidal illness and surgery to treat or not to treat? New England Journal of Medicine. 1995;333(23):1562-1563.
34. Annane D, Cavaillon J-M. Corticosteroids in sepsis: from bench to bedside? Shock. 2003;20(3):197-207.
35. Alkemade A, Friesema EC, Unmehopa UA, et al. Neuroanatomical pathways for thyroid hormone feedback in the human hypothalamus. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005;90(7):4322-4334.
36. Fekete C, Lechan RM. Negative feedback regulation of hypophysiotropic thyrotropin-releasing hormone (TRH) synthesizing neurons: role of neuronal afferents and type 2 deiodinase. Frontiers in Neuroendocrinology. 2007;28(2-3):97-114.
37. Fliers E, Bianco AC, Langouche L, Boelen A. Thyroid function in critically ill patients. The Lancet Diabetes and Endocrinology. 2015;3(10):816-825.
38. Boelen A, Wiersinga WM, Fliers E. Fasting-induced changes in the hypothalamus-pituitary-thyroid axis. Thyroid. 2008;18(2):123-129.
39. Haugen BR. Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism. Best Practice and Research: Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009;23(6):793-800.
40. Ringel MD. Management of hypothyroidism and hyperthyroidism in the intensive care unit. Critical Care Clinics. 2001;17(1):59-74.
41. Rothberger GD, Gadhvi S, Michelakis N, Kumar A, Calixte R, Shapiro LE. Usefulness of serum triiodothyronine (T3) to predict outcomes in patients hospitalized with acute heart failure. American Journal of Cardiology. 2017;119(4):599-603.
42. Liu J, Wu X, Lu F, Zhao L, Shi L, Xu F. Low T3 syndrome is a strong predictor of poor outcomes in patients with community-acquired pneumonia. Scientific Reports. 2016;6.
43. Casaer MP, Mesotten D, Hermans G, et al. Early versus late parenteral nutrition in critically ill adults. New England Journal of Medicine. 2011;365(6):506-517.
44. Dungan KM, Braithwaite SS, Preiser JC. Stress hyperglycaemia. The Lancet. 2009;373(9677):1798-1807.
45. Sicardi Salomón Z, Rodhe P, Hahn RG. Progressive decrease in glucose clearance during surgery. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2006;50(7):848-854.
46. Krinsley JS. Association between hyperglycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients. Mayo Clinic Proceedings. 2003;78(12):1471-1478.
47. Laird AM, Miller PR, Kilgo PD, Meredith JW, Chang MC. Relationship of early hyperglycemia to mortality in trauma patients. Journal of Trauma: Injury, Infection and Critical Care. 2004;56(5):1058-1062.
48. Bochicchio G v, Sung J, Joshi M, et al. Persistent hyperglycemia is predictive of outcome in critically ill trauma patients. The Journal of Trauma: Injury, Infection, and Critical Care. 2005;58(5):921-924.
49. Jeremitsky E, Omert LA, Dunham CM, Wilberger J, Rodriguez A. The impact of hyperglycemia on patients with severe brain injury. The Journal of Trauma: Injury, Infection, and Critical Care. 2005;58(1):47-50.
50. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. New England Journal of Medicine. 2001;345(19):1359-1367.
51. Finfer S, Bellomo R, Blair D, et al. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. New England Journal of Medicine. 2009;360(13):1283-1297.
52. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. New England Journal of Medicine. 2008;358(2):125-139.
53. Heyland DK, Dhaliwal R, Drover JW, Gramlich L, Dodek P. Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated, critically ill adult patients. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 2003;27(5):355-373.
54. Nutrition Critical Care. Systematic Reviews 10.4a. Optimal glucose control: insulin therapy. Critical Care Nutrition. 2018.

BẢNG CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ Y HỌC ANH-VIỆT