Stuart Campbell ■ Tara Corrigan ■ John P. Bilezikian ■ Alexander Shifrin

MỤC LỤC CHƯƠNG

Giới thiệu

Canxi là một đồng yếu tố thiết yếu cho nhiều phản ứng enzyme và là một cation quan trọng cho chức năng cơ. Hạ canxi máu là một biến chứng lớn, có khả năng đe dọa tính mạng sau phẫu thuật tuyến giáp và tuyến cận giáp. Hạ canxi máu được định nghĩa là nồng độ canxi toàn phần trong huyết thanh dưới ngưỡng bình thường (thường là 8,5 đến $10,5mg/dL$). Tuy nhiên, việc định nghĩa hạ canxi máu dựa trên giá trị canxi toàn phần giả định rằng các dạng canxi lưu hành khác nhau đều ở tỷ lệ thông thường. Trong những trường hợp này, dạng canxi có hoạt tính sinh lý, tức là canxi ion hóa, được phản ánh chính xác bằng phép đo canxi toàn phần. Canxi ion hóa chiếm khoảng 50% tổng lượng canxi huyết tương: 40% canxi huyết tương liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin, và 10% tạo phức với các anion như bicarbonate, sulfate, phosphate, lactate và citrate. Nồng độ albumin giảm sẽ làm giảm nồng độ canxi toàn phần mà không ảnh hưởng đến nồng độ canxi ion hóa, và do đó, không đi kèm với các dấu hiệu hoặc triệu chứng của hạ canxi máu. Trong những trường hợp này, phép đo canxi toàn phần không phản ánh chính xác phân suất ion hóa và một hệ số hiệu chỉnh được áp dụng. Cứ mỗi $g/dL$ albumin giảm xuống dưới giá trị chuẩn, $4g/L$, canxi toàn phần được điều chỉnh tăng lên $0,8mg/dL$. Để tránh việc tính toán này, có thể đo trực tiếp canxi ion hóa, nhưng nó đòi hỏi quy trình xử lý đặc biệt và một điện cực canxi ion hóa đã được hiệu chuẩn. Hầu hết các phòng xét nghiệm không được trang bị để đo trực tiếp canxi ion hóa một cách thường quy; do đó nồng độ canxi hiệu chỉnh được sử dụng thường xuyên hơn. Nồng độ Magie cũng đóng một vai trò quan trọng trong vấn đề này vì cation này cần thiết cho sự bài tiết bình thường của hormone tuyến cận giáp (PTH). Khi nồng độ Magie thấp, sự bài tiết PTH bị ức chế. Những bệnh nhân như vậy có thể biểu hiện các bất thường sinh hóa của suy tuyến cận giáp, cụ thể là hạ canxi máu và nồng độ PTH không thể phát hiện được. Ngoài ra, hạ magie máu còn liên quan đến sự đề kháng ngoại biên đối với các tác động của PTH lên thận và xương. Việc đo nồng độ magie huyết thanh và bổ sung magie về mức bình thường nếu thấp (trên $1,7mg/dL$) là một thành phần quan trọng trong điều trị bệnh nhân hạ canxi máu.

Nồng độ canxi thường được điều hòa bởi một cơ chế phản hồi ngược, theo đó PTH được bài tiết để đáp ứng với nồng độ canxi thấp, kích thích thận tái hấp thu canxi, hoạt hóa vitamin D để thúc đẩy hấp thu canxi từ chế độ ăn ở ruột, và kích thích quá trình hủy xương để giải phóng canxi. Ngược lại, nhưng ít quan trọng hơn nhiều từ quan điểm sinh lý, calcitonin được các tế bào C của tuyến giáp bài tiết để đáp ứng với nồng độ canxi cao, kích thích sự lắng đọng canxi ở xương và giảm tái hấp thu canxi ở đường tiêu hóa và thận. Quan trọng hơn là phản ứng của trục cận giáp đối với tình trạng tăng canxi máu, trong đó PTH bị ức chế ngay lập tức và các đặc tính sinh lý đó bị đảo ngược.

Cơ chế đằng sau tình trạng hạ canxi máu thoáng qua sau phẫu thuật cắt tuyến cận giáp là sự rối loạn điều hòa của vòng phản hồi canxi do tình trạng cường cận giáp kéo dài có thể không phục hồi ngay lập tức. Hạ canxi máu sau phẫu thuật tuyến cận giáp thường là thoáng qua. Tình trạng hạ canxi máu kéo dài hơn sau phẫu thuật tuyến cận giáp có thể do “hội chứng xương đói”. Hội chứng này mô tả một giai đoạn tích lũy canxi nhanh chóng ở xương ở những bệnh nhân có bệnh xương do tuyến cận giáp từ trước. Tình trạng hạ canxi máu liên quan đến hội chứng xương đói kéo dài cho đến khi hệ xương tự bổ sung đủ canxi. Quá trình này có thể mất vài ngày hoặc vài tháng.

Trong bài tổng quan về 1112 ca phẫu thuật cổ hai bên trong khoảng thời gian 17 năm, Allendorf và cộng sự đã báo cáo tình trạng hạ canxi máu thoáng qua ở 1,8% bệnh nhân. Dữ liệu gần đây hơn từ Chương trình Cải thiện Chất lượng Phẫu thuật Nội tiết Hợp tác (CESQIP) ước tính tỷ lệ hạ canxi máu sau phẫu thuật trong cường cận giáp nguyên phát là 10,5% sau phẫu thuật tuyến cận giáp tái phát nhưng chỉ 2,4% sau lần phẫu thuật đầu tiên. Ở mức độ cực đoan, hạ canxi máu sau phẫu thuật có thể là vĩnh viễn do loại bỏ toàn bộ mô tuyến cận giáp và/hoặc hy sinh nguồn cung cấp mạch máu của nó. Suy tuyến cận giáp vĩnh viễn được cho là xảy ra ở 1,6% bệnh nhân trải qua phẫu thuật cổ.

Vì phẫu thuật tuyến giáp là một thủ thuật phổ biến hơn, suy tuyến cận giáp thoáng qua hoặc vĩnh viễn xảy ra thường xuyên hơn so với sau phẫu thuật tuyến cận giáp. Nguyên nhân của hạ canxi máu sau phẫu thuật cắt tuyến giáp là do “choáng” hoặc thiếu máu cục bộ đến cả bốn tuyến cận giáp hoặc vô tình cắt bỏ hoặc làm mất mạch máu nuôi, hoặc tự ghép tuyến cận giáp thất bại. Cụ thể đối với phẫu thuật tuyến giáp, suy tuyến cận giáp thoáng qua xảy ra ở khoảng 23% đến 38% bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, với khoảng 7% đến 14% cần bổ sung canxi lâu dài. Suy tuyến cận giáp vĩnh viễn được báo cáo là từ 0,12% đến 5,8%. Các yếu tố nguy cơ gây hạ canxi máu sau phẫu thuật tuyến giáp bao gồm phẫu thuật điều trị bệnh Graves, viêm tuyến giáp lympho bào (viêm tuyến giáp Hashimoto), phẫu thuật cổ hai bên, phẫu thuật lại, và phẫu thuật vì bệnh ác tính cũng như chuyên môn và kinh nghiệm của phẫu thuật viên. Kinh nghiệm của phẫu thuật viên đóng vai trò quan trọng nhất trong sự thành công của ca phẫu thuật và giảm tỷ lệ suy tuyến cận giáp sau phẫu thuật cắt tuyến giáp hoặc cắt tuyến cận giáp. Các nghiên cứu của Sosa và cộng sự và Aspinall và cộng sự đã chứng minh rằng một phẫu thuật viên có khối lượng công việc lớn là người thực hiện hơn 50 ca phẫu thuật cắt tuyến cận giáp và cắt tuyến giáp mỗi năm.

Biểu hiện lâm sàng

Triệu chứng kinh điển của hạ canxi máu là sự kích thích thần kinh-cơ của cả dây thần kinh cảm giác và vận động. Hạ canxi máu làm giảm ngưỡng kích hoạt của tế bào thần kinh, dẫn đến tăng kích thích và co thắt cơ (tetany). Các triệu chứng tăng kích thích thần kinh có thể dao động từ các dấu hiệu tương đối lành tính, chẳng hạn như dị cảm, tê, ngứa ran và co thắt cơ, đến tình trạng tetany đe dọa tính mạng, cụ thể là co thắt phế quản do tim, co thắt thanh quản và rối loạn nhịp tim. Để ngăn ngừa sự phát triển của các di chứng đe dọa tính mạng của hạ canxi máu, điều quan trọng là phải nhận biết và điều trị các triệu chứng nhẹ và ban đầu của hạ canxi máu như ngứa ran và co giật quanh miệng, tê và yếu ở bàn tay và bàn chân. Nếu không được điều chỉnh, các triệu chứng này nhanh chóng tiến triển thành chuột rút và co thắt cơ ở các chi kèm theo choáng váng, nhịp tim chậm và co giật. Các triệu chứng nhận thức đi kèm như lú lẫn, lo âu, khó chịu và ảo giác cũng được quan sát thấy. Các triệu chứng tim mạch cũng phổ biến trong hạ canxi máu, chẳng hạn như nhịp tim chậm, hạ huyết áp và rối loạn nhịp tim. Các biểu hiện lâm sàng khác bao gồm co giật, phù gai thị và rối loạn tâm thần.

Thăm khám thực thể

Hạ canxi máu sau phẫu thuật có thể được phát hiện khi thăm khám thực thể bằng cách quan sát các biểu hiện của tăng kích thích thần kinh-cơ, các bất thường về tim mạch và các rối loạn tâm thần. Tăng kích thích thần kinh-cơ thường biểu hiện với các dấu hiệu kinh điển là dấu hiệu Chvostek và dấu hiệu Trousseau. Dấu hiệu Chvostek được thực hiện bằng cách gõ nhẹ vào dây thần kinh mặt khoảng 2 cm trước lỗ tai ngoài. Kết quả là co giật cùng bên của mặt. Dấu hiệu Trousseau được gợi ra bằng cách bơm phồng băng đo huyết áp cao hơn một chút so với huyết áp tâm thu trong 2 đến 3 phút. Kết quả dương tính sẽ được thấy bằng co thắt cổ tay, biểu hiện bằng sự gập cổ tay và các khớp bàn ngón với sự khép của ngón tay cái và các ngón tay. Trong khi dấu hiệu Chvostek có thể thấy ở 10% cá nhân có nồng độ canxi bình thường, dấu hiệu Trousseau đặc hiệu hơn nhiều cho hạ canxi máu. Những thay đổi về tim mạch có thể được thấy qua hạ huyết áp và những thay đổi trên điện tâm đồ (ECG). Khoảng QT kéo dài là dấu hiệu kinh điển nhất trên ECG nhưng đoạn ST cũng có thể tăng lên. Hiếm khi, hạ canxi máu có thể dẫn đến xoắn đỉnh, một dạng nhịp nhanh thất đa hình. Các rối loạn tâm thần cũng có thể được phát hiện với sự khó chịu và trầm cảm. Hiếm khi, rối loạn tâm thần có liên quan đến hạ canxi máu.

Các xét nghiệm chẩn đoán

Mặc dù bệnh sử và thăm khám thực thể có thể gợi ý hạ canxi máu sau phẫu thuật, chẩn đoán chủ yếu được thực hiện bằng cách phát hiện nồng độ canxi huyết thanh dưới mức bình thường. Hạ canxi máu sau phẫu thuật có thể được chẩn đoán bằng nồng độ canxi huyết thanh dưới $8,5mg/dL$; tuy nhiên, nồng độ canxi huyết thanh phải được diễn giải một cách thích hợp. Canxi huyết thanh liên kết với các protein trong máu, chủ yếu là albumin, và chỉ có canxi ion hóa trong máu góp phần vào hoạt động sinh lý. Canxi huyết thanh nên được hiệu chỉnh theo nồng độ albumin với công thức: canxi hiệu chỉnh $(Ca)=$ nồng độ Ca huyết thanh + [0,8 x (albumin bình thường – albumin của bệnh nhân)]. Nồng độ albumin bình thường được mặc định là $4mg/dL$ (Đơn vị tiêu chuẩn) ($40g/L$ Đơn vị SI); do đó, công thức có thể được thay đổi thành giá trị mặc định đó trong máy tính: $Ca$ hiệu chỉnh $=Ca$ huyết thanh albumin huyết thanh). Canxi ion hóa có thể được đo trực tiếp và là mức độ hoạt động chính xác nhất của canxi trong máu. Canxi ion hóa nên lớn hơn $1,1mmol/L$ ($4,4mg/dL$). Hạ canxi máu thường đi kèm với hạ magie máu, và nồng độ magie nên được kiểm tra và bổ sung đến mức trên $1,7mEq/L$. Việc đo PTH huyết thanh cũng nên được bao gồm để xác nhận chẩn đoán suy tuyến cận giáp cấp tính sau phẫu thuật. Nồng độ PTH thực sự là một yếu tố chẩn đoán rất quan trọng. Nếu bệnh nhân bị suy tuyến cận giáp sau phẫu thuật, nồng độ PTH sẽ thấp. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đang gặp phải hội chứng xương đói (xem phần trước), nồng độ PTH của họ thực sự có thể tăng cao, phản ánh không phải suy tuyến cận giáp mà là một phản ứng sinh lý bình thường đối với nhu cầu canxi của xương.

Phòng ngừa hạ Canxi máu sau phẫu thuật

Phòng ngừa hạ canxi máu sau phẫu thuật bắt đầu bằng việc tư vấn cho bệnh nhân trước phẫu thuật. Bệnh nhân cần được hướng dẫn để nhận biết các dấu hiệu và triệu chứng sớm của hạ canxi máu. Ngoài ra, tầm quan trọng của việc tuân thủ y lệnh và tuân thủ bổ sung canxi sau phẫu thuật cần được nhấn mạnh để ngăn ngừa hạ canxi máu nghiêm trọng và khả năng gây ra các triệu chứng đe dọa tính mạng. Bệnh nhân được hướng dẫn bắt đầu bổ sung canxi khi đang trong phòng hồi sức vào ngày phẫu thuật và tiếp tục đều đặn ngay cả trong đêm. Họ được khuyên nên thông báo cho đội ngũ phẫu thuật của mình ngay khi các triệu chứng hạ canxi máu bắt đầu để có thể thực hiện điều chỉnh liều lượng bổ sung canxi đường uống trước khi các triệu chứng nghiêm trọng hơn phát triển. Những bệnh nhân có nguy cơ cao bị hạ canxi máu sau phẫu thuật cắt tuyến cận giáp hoặc cắt tuyến giáp cần được theo dõi cẩn thận hơn, với việc xét nghiệm lại trong vòng vài ngày sau khi xuất viện để đảm bảo việc bổ sung canxi là phù hợp để tránh dùng thiếu hoặc quá liều.

Cách hiệu quả nhất để điều trị hạ canxi máu sau phẫu thuật là thông qua các biện pháp phòng ngừa bằng cách bổ sung canxi dự phòng trước và sau phẫu thuật, và các chiến lược phẫu thuật để bảo tồn các tuyến cận giáp. Nồng độ vitamin D trước phẫu thuật, luôn cần được đo, sẽ quyết định liệu có nên bổ sung vitamin D trước phẫu thuật hay không. Hầu hết các chuyên gia khuyến nghị nồng độ 25-hydroxyvitamin D lớn hơn $30ng/mL$ ở những bệnh nhân mắc các bệnh xương chuyển hóa như cường cận giáp nguyên phát. Khuyến nghị này hoàn toàn hợp lý, mặc dù chưa được chứng minh rõ ràng rằng nồng độ vitamin D thấp góp phần gây hạ canxi máu sau phẫu thuật. Một chiến lược bổ sung trước phẫu thuật để giảm hạ canxi máu sau phẫu thuật bao gồm tối ưu hóa vitamin D trước phẫu thuật bằng cách tích cực thay thế tình trạng thiếu vitamin D nếu nồng độ 25-hydroxyvitamin D thấp hơn $20ng/mL$ với 50.000 IU ergocalciferol uống mỗi tuần một lần trong 8 tuần. Nồng độ vitamin D từ 20 đến $30ng/mL$ có thể được điều trị ít tích cực hơn với 1000 IU ergocalciferol mỗi ngày từ các nguồn thực phẩm hoặc bổ sung.

Các chiến lược trong phẫu thuật để tránh hạ canxi máu sau phẫu thuật bao gồm đo nồng độ PTH trong phẫu thuật cắt tuyến cận giáp, bảo tồn cẩn thận tuyến cận giáp trong phẫu thuật cắt tuyến giáp, và tự ghép tuyến cận giáp trong trường hợp lo ngại về suy tuyến cận giáp sau phẫu thuật (ví dụ, các tuyến bị cắt bỏ vô tình, mất mạch máu nuôi và có vẻ không còn khả năng sống). Việc làm mất mạch máu nuôi của tuyến cận giáp trong phẫu thuật tuyến giáp có thể dẫn đến suy tuyến cận giáp sau phẫu thuật cắt tuyến giáp. Các kỹ thuật phẫu thuật bảo tồn tuyến cận giáp được sử dụng để giảm tỷ lệ suy tuyến cận giáp sau phẫu thuật cắt tuyến giáp, bao gồm nhận dạng cẩn thận các tuyến cận giáp và bóc tách tỉ mỉ. Tự ghép tuyến cận giáp cũng có thể được sử dụng để tái tạo chức năng tuyến cận giáp sau khi mất mạch máu nuôi. Tự ghép tuyến cận giáp bao gồm việc cấy các lát mô tuyến cận giáp còn sống vào cơ ức đòn chũm cùng bên, hoặc dưới da vào cơ ở cẳng tay. Mảnh ghép tự thân tươi hoặc mô tuyến cận giáp được bảo quản lạnh có thể được sử dụng để cấy ghép, với tỷ lệ thành công khoảng 70% đối với mô được bảo quản lạnh và 90% đối với mô tự ghép tươi. Kỹ thuật tự ghép tuyến cận giáp vào cơ ức đòn chũm cùng bên được thực hiện như sau. Tuyến cận giáp bị mất mạch máu nuôi hoặc vô tình bị cắt bỏ được đặt vào một hộp chứa dung dịch nước muối sinh lý vô trùng cho đến khi sẵn sàng để cấy lại. Sau đó, tuyến được nghiền thành những mảnh nhỏ bằng dao mổ. Một túi được tạo ra trong cơ ức đòn chũm cùng bên, đảm bảo không có sự phát triển của khối máu tụ, vì điều này sẽ cản trở sự sống sót của tuyến cận giáp được cấy. Chỉ không tiêu nylon hoặc chỉ Vicryl (Ethicon Inc, NJ) có thể tiêu được đặt theo cùng một cách để đóng lỗ mở qua cả hai bên của túi cơ, và một nút khí được tạo ra. Các mảnh vỡ của tuyến cận giáp được đặt vào túi và nút khí được thắt lại. Một kẹp titan nhỏ, 5mm, được đặt trên nút hoặc trên đầu chỉ để đánh dấu khu vực cấy lại nhằm bảo tồn mảnh ghép trong trường hợp phẫu thuật trong tương lai ở khu vực này. Tự ghép vào cơ hoặc cấy lại dưới da vào cẳng tay được thực hiện cho tăng sản tuyến cận giáp. Trong trường hợp tái phát, tuyến cận giáp được cấy ghép có thể dễ dàng được lấy ra khỏi cánh tay dưới gây tê tại chỗ, tránh việc phải thăm dò lại vùng cổ đã phẫu thuật trước đó.

Bổ sung Canxi và Vitamin D dự phòng sau phẫu thuật

Việc điều trị các triệu chứng hạ canxi máu khó khăn và mất nhiều thời gian hơn là ngăn chặn sự phát triển của chúng. Do đó, các tuyên bố gần đây từ Hiệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Hoa Kỳ và Trường môn Nội tiết Hoa Kỳ khuyến nghị điều trị dự phòng thường quy bằng canxi uống có hoặc không có calcitriol cho tất cả bệnh nhân sau phẫu thuật cắt tuyến cận giáp để ngăn ngừa hạ canxi máu thoáng qua. Bổ sung canxi đường uống dường như là phương pháp tiếp cận hiệu quả nhất về chi phí. Canxi cacbonat là thuốc được lựa chọn, được dùng với liều 500 đến 1000 mg ba lần một ngày. Phương pháp này đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ hạ canxi máu sau phẫu thuật xuống còn khoảng 10%. Phác đồ thay thế của chúng tôi bao gồm canxi cacbonat uống cùng với vitamin D (OsCal, GSK, Hoa Kỳ) bắt đầu với 500 đến 1000 mg mỗi 6 giờ trong tuần đầu tiên, sau đó 500 đến 1000 mg mỗi 8 giờ trong tuần thứ hai, sau đó 500 đến 1000 mg mỗi 12 giờ trong tuần thứ ba, và sau đó 500 mg mỗi 12 giờ trong tuần thứ tư. Chúng tôi thường theo dõi bệnh nhân 2 tuần sau phẫu thuật với nồng độ canxi và PTH huyết thanh. Nếu các mức này nằm trong giới hạn bình thường, chúng tôi sẽ ngừng bổ sung canxi sớm hơn. Ngoài ra, chúng tôi điều chỉnh phác đồ thay thế theo kinh nghiệm của mình dựa trên các phát hiện trong phẫu thuật, chẳng hạn như khả năng sống của các tuyến cận giáp trong phẫu thuật cắt tuyến giáp, hoặc số lượng tuyến cận giáp được cắt bỏ trong phẫu thuật cắt tuyến cận giáp. Chúng tôi cũng giảm liều canxi ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận và ở bệnh nhân cao tuổi.

Một chiến lược khác khách quan hơn và dựa trên nồng độ PTH ngay sau phẫu thuật, trong vòng 1 giờ sau phẫu thuật. Nếu nồng độ PTH trên $15pg/mL$ (có thể phát hiện được nhưng ở giới hạn dưới của mức bình thường), bệnh nhân có thể được xuất viện về nhà với liều uống dự phòng 500 đến 1000 mg canxi ba lần một ngày. Nếu nồng độ PTH thấp hơn $15pg/mL$, nên bắt đầu dùng calcitriol với liều 0,5 đến 1,0 µg mỗi ngày ngoài canxi. Nên cân nhắc bổ sung magie nếu nồng độ magie huyết thanh dưới mức bình thường. Có thể mất đến 72 giờ để calcitriol có hiệu quả. Bệnh nhân có thể được theo dõi tại bệnh viện qua đêm, hoặc, nếu đáng tin cậy, tuân thủ điều trị và ở gần, họ có thể được cho về nhà với hướng dẫn rõ ràng về các triệu chứng và khi nào cần gọi bác sĩ.

Một phương án thay thế cho canxi cacbonat là canxi citrate (2000 đến 6000 mg mỗi ngày) dùng đường uống chia nhiều liều cho những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế bơm proton, bệnh nhân cao tuổi bị vô toan dịch vị, và những người đã phẫu thuật bắc cầu dạ dày. Canxi cacbonat cần một môi trường axit để hấp thụ, trong khi canxi citrate thì không. Ưu điểm của canxi cacbonat là nó chứa khoảng 40% canxi nguyên tố, trong khi canxi citrate chỉ có 21% canxi nguyên tố. Để tăng cường hấp thu, cả hai chế phẩm canxi nên được uống cùng bữa ăn. Điều quan trọng là phải dùng liều canxi đường uống cách xa với việc thay thế hormone tuyến giáp đường uống do canxi liên kết với levothyroxine và ức chế sự hấp thu levothyroxine. Levothyroxine nên được uống 1 giờ trước hoặc 3 giờ sau khi uống canxi. Ở một số bệnh nhân rất nhạy cảm với sự biến động của canxi huyết thanh, chế độ dùng thuốc “mỗi 6 giờ” hoặc “mỗi 8 giờ” được ưu tiên hơn so với QID (bốn lần một ngày) hoặc TID (ba lần một ngày) để tránh giai đoạn nhịn ăn kéo dài xảy ra trong khi ngủ và có thể dẫn đến hạ canxi máu vào buổi sáng.

Việc đo nồng độ canxi sau phẫu thuật đã được sử dụng để dự đoán ai có thể được xuất viện an toàn và ai sẽ cần bổ sung canxi và vitamin D sau phẫu thuật cắt tuyến giáp. Nếu nồng độ canxi huyết thanh thấp hơn $8,5mg/dL$, hoặc nồng độ canxi ion hóa thấp hơn $1,1mmol/L$, nên cân nhắc việc bổ sung. Điểm yếu của phác đồ này nằm ở thời điểm đo lường vì các nghiên cứu đã không chứng minh được độ tin cậy của các phép đo canxi ngay sau phẫu thuật để dự đoán sự phát triển của suy tuyến cận giáp. Sau phẫu thuật, sự giảm nồng độ canxi huyết thanh có thể bị trì hoãn tới 48 đến 72 giờ và chỉ biểu hiện sau khi bệnh nhân đã về nhà.

Điều trị nội khoa hạ Canxi máu cấp tính và mạn tính sau phẫu thuật

Việc xử trí hạ canxi máu sau phẫu thuật, dù là sau phẫu thuật cắt tuyến giáp hay cắt tuyến cận giáp, đều tập trung vào việc bổ sung canxi. Mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng và mức độ hạ canxi máu sẽ định hướng mức độ tích cực và phương thức bổ sung canxi. Các hướng dẫn về quản lý suy tuyến cận giáp sau phẫu thuật khuyến nghị đo nồng độ PTH và canxi sau phẫu thuật, và bổ sung canxi đường uống (1 đến 3 g canxi nguyên tố mỗi ngày) nếu nồng độ canxi dưới $7mg/dL$ hoặc nồng độ canxi ion hóa dưới $1,1mmol/L$, hoặc nếu có triệu chứng co thắt cổ tay-bàn chân, tê quanh miệng, hoặc dấu hiệu Chvostek dương tính. Nếu nồng độ canxi vẫn dưới $7mg/dL$ mặc dù đã bổ sung canxi, có thể thêm 0,5 µg calcitriol hai lần mỗi ngày. Các thuật toán bổ sung để đo lường và điều trị hạ canxi máu sau phẫu thuật do suy tuyến cận giáp sau phẫu thuật bao gồm việc đo hormone tuyến cận giáp và nồng độ canxi để xác định liều lượng canxi, liều lượng calcitriol, và thêm canxi tiêm tĩnh mạch nếu có triệu chứng nghiêm trọng. Việc bổ sung có thể được tăng cường để bao gồm tới 6000 mg canxi mỗi ngày, ngày calcitriol, hoặc magie tiêm tĩnh mạch $1mg/kg$ mỗi giờ nếu bệnh nhân vẫn còn triệu chứng và hạ canxi máu. Trong các trường hợp hạ canxi máu nghiêm trọng, kháng trị với bổ sung đường uống hoặc có triệu chứng nặng, nên tiêm canxi tĩnh mạch với liều bolus ban đầu từ 1 đến 2 g canxi trong 50 mL dextrose 5% truyền trong 20 phút. Nếu các triệu chứng hạ canxi máu nghiêm trọng vẫn tồn tại, một dung dịch truyền canxi tĩnh mạch bao gồm 11 g canxi gluconate thêm vào nước muối sinh lý hoặc dung dịch dextrose 5%, để tạo ra thể tích cuối cùng là 1000 mL, được truyền với tốc độ 50 mL/giờ và điều chỉnh để duy trì nồng độ canxi ở mức bình thường thấp. Tuy nhiên, công thức này dựa trên cân nặng ($15mgcanxi/kg$ cân nặng). Điều quan trọng là phải theo dõi ECG liên tục trong quá trình thay thế canxi tĩnh mạch, vì việc thay thế nhanh có thể gây ra rối loạn nhịp tim. Sau đó, bệnh nhân nên được chuyển sang dùng canxi uống cộng với calcitriol uống để đảm bảo nồng độ canxi vẫn bình thường và các triệu chứng không tái phát. Nồng độ magie cũng nên được kiểm tra, đặc biệt ở những bệnh nhân không đáp ứng với việc bổ sung canxi. Nếu nồng độ magie huyết thanh dưới $1,7mEq/L$, thì nên cho 1 đến 2 mg magie tiêm tĩnh mạch ngoài các chất bổ sung canxi.

Trong phác đồ ngoại trú của chúng tôi, chúng tôi bắt đầu điều trị bằng calcitriol với liều 0,25 µg một hoặc hai lần một ngày đối với hạ canxi máu mức độ trung bình, và 0,5 µg một hoặc hai lần một ngày đối với hạ canxi máu nghiêm trọng, hoặc nếu nồng độ PTH sau phẫu thuật 1 giờ thấp hơn $15pg/mL$. Chúng tôi khuyên nên kiểm tra lại nồng độ canxi và PTH trong 2 đến 3 ngày sau khi bắt đầu điều trị bằng calcitriol và sau đó mỗi 3 ngày một lần để tránh quá liều và phát triển tăng canxi máu phản ứng. Một lưu ý cảnh báo cho tất cả các nhà cung cấp dịch vụ y tế là phải rất thận trọng khi dùng calcitriol kết hợp với canxi ở những bệnh nhân có chức năng thận giới hạn hoặc người cao tuổi. Trong hai tình huống sau, tăng canxi máu có thể xảy ra khá nhanh.

TÓM TẮT

Hạ canxi máu thoáng qua sau phẫu thuật là một biến chứng tương đối phổ biến, xảy ra ở khoảng 23% đến 38% bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp. Suy tuyến cận giáp vĩnh viễn ít phổ biến hơn nhiều, xảy ra từ 0,12% đến 5,8%. Cách tốt nhất để điều trị hạ canxi máu sau phẫu thuật là thông qua các biện pháp phòng ngừa với việc giáo dục bệnh nhân, bổ sung canxi dự phòng sau phẫu thuật và các chiến lược phẫu thuật để bảo tồn các tuyến cận giáp. Điều trị nội khoa hạ canxi máu cấp tính sau phẫu thuật bao gồm bổ sung canxi đường uống mạnh mẽ với việc bổ sung calcitriol uống. Nếu bệnh nhân kháng trị với liệu pháp đường uống, cần nhập viện để truyền canxi tĩnh mạch, sau đó bắt đầu một phác đồ truyền canxi tĩnh mạch.

Điều trị mạn tính tình trạng hạ Canxi máu

Mặc dù hầu hết bệnh nhân bị hạ canxi máu sau phẫu thuật đều hồi phục, một số thì không. Trên thực tế, nguyên nhân phổ biến nhất của suy tuyến cận giáp vĩnh viễn là sau phẫu thuật cổ, xảy ra ở khoảng 75% tất cả bệnh nhân suy tuyến cận giáp. Suy tuyến cận giáp mạn tính được định nghĩa là sự giảm nồng độ canxi huyết thanh đã hiệu chỉnh và nồng độ PTH được ghi nhận rõ ràng trong khoảng thời gian 6 tháng. Mốc thời gian này hữu ích vì một số bệnh nhân bị suy tuyến cận giáp sau phẫu thuật tuyến cận giáp sẽ phục hồi chức năng tuyến cận giáp trong vòng 6 tháng. Các nguyên nhân khác của suy tuyến cận giáp là do sự phá hủy tự miễn của các tuyến cận giáp, do các nguyên nhân di truyền (ví dụ, hội chứng DiGeorge, suy tuyến cận giáp trội trên nhiễm sắc thể thường), hoặc rất hiếm khi do sự xâm nhập của sắt, đồng hoặc ung thư di căn vào các tuyến cận giáp.

Điều này đã được đề cập, nhưng đáng để nhắc lại, rằng hạ magie máu, do bất kỳ nguyên nhân nào, có thể giả dạng như suy tuyến cận giáp. Luôn luôn quan trọng để xem xét khả năng này vì nó có thể hồi phục. Khi được dùng magie, những bệnh nhân này sẽ cho thấy sự gia tăng nhanh chóng nồng độ PTH lưu hành và cuối cùng là sự nhạy cảm với PTH. Mặc dù sự phong bế bài tiết được khắc phục nhanh chóng bằng cách dùng magie, bệnh nhân sẽ vẫn bị hạ canxi máu cho đến khi sự đề kháng ngoại vi với PTH được giải tỏa, vài ngày sau đó. Do đó, các biện pháp được thực hiện để đối phó với hạ canxi máu cấp tính, nên được áp dụng cho những bệnh nhân bị hạ magie máu, khi có triệu chứng, theo cùng một cách như bất kỳ trạng thái hạ canxi máu có triệu chứng cấp tính nào khác.

Nguyên nhân phổ biến nhất của hạ canxi máu mạn tính là suy tuyến cận giáp. Đúng là các tình trạng mạn tính khác có thể liên quan đến hạ canxi máu mạn tính như bệnh celiac và các hội chứng kém hấp thu khác, chẳng hạn như phẫu thuật giảm béo. Thiếu hụt vitamin D nặng do dinh dưỡng hầu như không còn tồn tại ở các nước phát triển, nhưng nó cũng có thể liên quan đến hạ canxi máu.

Sinh lý bệnh của suy tuyến cận giáp mạn tính liên quan đến việc thiếu các tác động của PTH lên các cơ quan đích của nó, là xương và thận, và đến các tác động gián tiếp lên đường tiêu hóa. Không có PTH, xương trở nên không hoạt động và không còn đóng vai trò là một nguồn dự trữ canxi hữu ích khi cần thiết. Không có PTH, thận không bảo tồn canxi được lọc và do đó, xảy ra tình trạng tăng canxi niệu tương đối. Ngoài ra, các ống thận mất đi tác dụng thải phốt phát của PTH, do đó dẫn đến tăng phốt phát máu. Không có PTH, sự hoạt hóa vitamin D thông qua tác động của PTH lên enzyme hydroxylase ở thận chuyển đổi 25-hydroxyvitamin D thành 1,25-dihydroxyvitamin D bị suy giảm. Sự thiếu hụt vitamin D hoạt tính dẫn đến kém hấp thu canxi.

MỤC TIÊU TRONG XỬ TRÍ SUY TUYẾN CẬN GIÁP CẤP TÍNH VÀ MẠN TÍNH

Có bảy mục tiêu điều trị:

1. Ngăn ngừa hạ canxi máu có triệu chứng. Mặc dù nồng độ canxi huyết thanh thực tế có liên quan đến các triệu chứng, hai yếu tố khác cũng quan trọng. Tốc độ giảm của canxi huyết thanh có thể là một yếu tố quyết định quan trọng ngay cả khi canxi huyết thanh không giảm đáng kể. Đây là một điểm quan trọng ở những bệnh nhân bị hạ canxi máu sau phẫu thuật tuyến cận giáp. Ở một người có nồng độ canxi huyết thanh trước phẫu thuật rất cao, sự sụt giảm đột ngột sau phẫu thuật có thể đi kèm với các triệu chứng mặc dù nồng độ canxi huyết thanh không thấp đáng kể. Một biến số quan trọng khác là sự nhạy cảm của chính bệnh nhân với một mức canxi huyết thanh nhất định. Với cùng một giá trị hạ canxi máu, một bệnh nhân có thể có hoặc không có các triệu chứng tương tự.
2. Duy trì nồng độ canxi huyết thanh ở mức thấp của giới hạn bình thường hoặc thấp hơn một chút. Khuyến nghị chung là nồng độ canxi huyết thanh dao động trong khoảng 8,0 đến $9,0mg/dL$. Ở những bệnh nhân này, những người thường rất nhạy cảm với nồng độ canxi huyết thanh, nồng độ trên $9,5mg/dL$ không phải lúc nào cũng được dung nạp tốt, với bệnh nhân phàn nàn về các triệu chứng tăng canxi máu ngay cả khi giá trị đó nằm trong giới hạn bình thường.
3. Duy trì tích số canxi-phốt phát dưới 55 mg2/dL2. Giá trị này đã ăn sâu vào y văn và chắc chắn nên được coi là mức chịu đựng cao nhất. Mối lo ngại về tích số $Ca\times P$ tăng mạn tính liên quan đến nguy cơ vôi hóa mô mềm lạc chỗ ở thận, mạch máu và não. Nhiều chuyên gia đang khuyến nghị rằng tích số $Ca\times P$ nên được duy trì càng gần mức bình thường càng tốt (ví dụ: 35 đến 45 mg2/dL2).
4. Tránh tăng canxi niệu. Như đã lưu ý trước đó, việc thiếu các tác động bảo tồn canxi của PTH dẫn đến tăng canxi niệu tuyệt đối hoặc tương đối. Ở một mức độ nhất định, mức độ tăng canxi niệu sẽ phụ thuộc vào lượng canxi uống cần thiết để kiểm soát canxi huyết thanh. Mối lo ngại về tăng canxi niệu mạn tính liên quan đến nguy cơ sỏi thận, lắng đọng canxi ở thận (nephrocalcinosis) và giảm chức năng thận.
5. Tránh tăng canxi máu. Rõ ràng là phải tránh tình trạng tăng canxi máu rõ rệt. Nhưng, như đã lưu ý ở trên, lời cảnh báo liên quan đến hai lời khuyên có liên quan, đó là giữ canxi huyết thanh ở mức thấp của giới hạn bình thường và giảm thiểu tích số $Ca\times P$ đến mức có thể.
6. Kiểm soát phốt phát huyết thanh. Một lần nữa, lời khuyên này liên quan đến mục tiêu kiểm soát tích số $Ca\times P$, mặc dù có một số bằng chứng cho thấy bản thân tăng phốt phát máu có thể liên quan đến vôi hóa mô mềm. Bệnh nhân suy tuyến cận giáp sẽ có các mức phốt phát huyết thanh khác nhau, từ ở mức cao của giới hạn bình thường đến tăng rõ rệt. Các biện pháp ăn kiêng thường đủ để đạt được mục tiêu này, nhưng hiếm khi cần đến các chất kết dính phốt phát.
7. Phòng ngừa vôi hóa ở thận, mạch máu và các mô mềm khác. Mục tiêu này một lần nữa liên quan đặc biệt đến việc kiểm soát các biểu hiện sinh hóa của suy tuyến cận giáp.

ĐIỀU TRỊ THÔNG THƯỜNG

Bổ sung Canxi

Bổ sung canxi là một yêu cầu đối với hầu hết tất cả các bệnh nhân suy tuyến cận giáp. Chế độ ăn đơn giản không thể cung cấp đủ lượng canxi, mặc dù cần nhấn mạnh rằng canxi từ chế độ ăn có sinh khả dụng cao hơn so với các nguồn canxi bổ sung. Lượng canxi cần thiết thay đổi rất lớn từ ít nhất là 500 mg mỗi ngày (hiếm) đến nhiều nhất là 9 g (hiếm). Khoảng liều lượng phổ biến nhất là từ 1 đến 2 g mỗi ngày, được chia thành các liều không quá 500 đến 600 mg mỗi lần. Lý do không cung cấp nhiều hơn lượng canxi đó cùng một lúc là vì sự hấp thu canxi trở nên kém hiệu quả hơn. Do lượng canxi lớn thường được yêu cầu, canxi cacbonat là hấp dẫn nhất vì nó chứa tỷ lệ canxi nguyên tố theo trọng lượng phân tử lớn hơn, 40%, so với canxi citrate, chỉ là 21% canxi nguyên tố. Nhược điểm của canxi cacbonat là nó phải được dùng khi có nguồn axit. Nếu bệnh nhân không có sản xuất axit dạ dày bình thường, một bữa ăn dựa trên protein sẽ cung cấp môi trường axit thích hợp. Một nhược điểm khác của canxi cacbonat là nó có thể liên quan đến đầy hơi và táo bón. Những nhược điểm này của canxi cacbonat không quá rõ ràng với canxi citrate, không cần axit dạ dày và ít có khả năng liên quan đến đầy hơi và táo bón. Tuy nhiên, việc sử dụng canxi citrate sẽ cần nhiều viên hơn vì nó chỉ chứa khoảng một nửa lượng canxi nguyên tố so với dạng cacbonat. Ở những bệnh nhân cần lượng lớn canxi uống, đây có thể là một nhược điểm đáng kể.

Bổ sung Vitamin D

Vitamin D hoạt tính là trụ cột khác của liệu pháp. Hai công thức là vitamin D hoạt tính, 1,25-dihydroxyvtamin D (calcitriol), hoặc một chất tương tự hoạt tính, 1-alpha hydroxycholecalciferol. Các dạng vitamin D này được dùng nhiều liều hàng ngày vì thời gian bán hủy của chúng chỉ từ 4 đến 6 giờ. Hầu hết bệnh nhân sẽ cần, trung bình, 0,5 đến 1,0 µg calcitriol hoặc 1,0 đến 2,0 µg của chất tương tự 1-alpha. Các chuyên gia có ý kiến khác nhau về việc họ nhấn mạnh các công thức hoạt tính của vitamin D, và do đó giảm nhu cầu bổ sung canxi, hay nhấn mạnh bổ sung canxi, và do đó giảm nhu cầu về các công thức hoạt tính của vitamin D. Theo ý kiến của chúng tôi, đây là vấn đề về phong cách thực hành hơn là có bằng chứng hỗ trợ.

Cholecalciferol (Vitamin D3) hoặc Ergocalciferol (Vitamin D2)

Trong khi nhu cầu về vitamin D hoạt tính gần như luôn là một yêu cầu, các lập luận ủng hộ việc sử dụng vitamin D dạng tiền chất thì ít hơn. Rõ ràng là những bệnh nhân này không dễ dàng chuyển đổi 25-hydroxyvitamin D thành vitamin D hoạt tính. Điểm này khiến một số người không sử dụng vitamin D. Mặt khác, tình trạng đủ vitamin D được xác định bởi mức độ 25-hydroxyvitamin D chứ không phải 1,25-dihydroxyvitamin D. Hơn nữa, vì chúng ta không biết liệu các sản phẩm khác của quá trình chuyển hóa vitamin D ở gan có quan trọng đối với các tác dụng giả định khác của vitamin D hay không, nhiều chuyên gia tìm kiếm mức 25-hydroxyvitamin D bình thường như một mục tiêu điều trị. Gần đây, Streeten và cộng sự đã đưa ra một lập luận khác, đó là kiểm soát tốt hơn ở những bệnh nhân này khi sử dụng vitamin D. Để đạt được mức 25-hydroxyvitamin D bình thường, lớn hơn $20ng/mL$, hầu như tất cả bệnh nhân sẽ cần bổ sung vitamin D, với các nghiên cứu gần đây ưu tiên vitamin D3 hơn vitamin D2.

Thuốc lợi tiểu Thiazide

Mối lo ngại về tăng canxi niệu mạn tính dẫn đến, ở một số bệnh nhân, việc sử dụng thuốc lợi tiểu thiazide.

CÁC PHƯƠNG PHÁP TIẾP CẬN MỚI HƠN TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TUYẾN CẬN GIÁP MẠN TÍNH

Hormone tuyến cận giáp

Thiếu PTH là vấn đề cơ bản trong suy tuyến cận giáp mạn tính. Không có PTH, cân bằng nội môi canxi bình thường sẽ luôn bất thường mặc dù điều trị thông thường thường có thể giải quyết thách thức sinh hóa trong việc duy trì nồng độ canxi huyết thanh hợp lý bình thường. Cho đến gần đây, người ta nói rằng suy tuyến cận giáp là bệnh thiếu hụt nội tiết kinh điển cuối cùng mà hormone bị thiếu không có sẵn. Nỗ lực sử dụng PTH như một liệu pháp cho rối loạn này bắt đầu trong kỷ nguyên hiện đại với công trình của Winer và các đồng nghiệp của bà. Họ và những người khác không sử dụng phân tử PTH nguyên vẹn có chiều dài đầy đủ, mà là đoạn đầu tận cùng N ngắn hơn nhưng có hoạt tính đầy đủ được gọi là teriparatide $[PTH(1-34)]$. Các nghiên cứu này đã chứng minh rằng có thể đạt được sự kiểm soát tốt hơn so với liệu pháp thông thường với việc giảm lượng canxi bổ sung và vitamin D. Các nghiên cứu này không nhất quán chứng minh sự giảm bài tiết canxi qua nước tiểu.

Gần đây hơn, phân tử PTH 84-axit amin gốc tái tổ hợp nguyên vẹn [rhPTH(1-84)] đã được nghiên cứu. Thử nghiệm lâm sàng quan trọng, được gọi là REPLACE, đã chứng minh rằng trong một phạm vi chuẩn độ từ 50 đến 100 µg $rhPTH(1-84)$, yêu cầu bổ sung canxi và vitamin D hoạt tính đã giảm hơn 50%, trong khi nồng độ canxi huyết thanh được duy trì. Gần như cùng một tỷ lệ bệnh nhân đã có thể loại bỏ hoàn toàn vitamin D hoạt tính và giảm nhu cầu bổ sung canxi của họ xuống còn 500 mg hoặc ít hơn.

Vì suy tuyến cận giáp mạn tính là một rối loạn suốt đời, việc sử dụng lâu dài rhPTH(1-84) có tầm quan trọng đặc biệt cả về hiệu quả và an toàn. Dữ liệu theo chiều dọc trong 8 năm đã xác nhận việc giảm nhu cầu bổ sung canxi xuống 57% và vitamin D hoạt tính xuống 76%. Theo thời gian, nhưng không phải trong thời gian ngắn, canxi niệu giảm 38%, một quan sát cũng được xác nhận trong nghiên cứu theo dõi 5 năm của thử nghiệm REPLACE. Chức năng thận ổn định.

An toàn của rhPTH(1-84)

Các tác dụng gây ung thư nổi tiếng của các phân tử PTH liều cao ở chuột đã không được thấy với bất kỳ phân tử PTH nào được dùng cho người. Việc giám sát với teriparatide hiện đã kéo dài hơn 17 năm mà không thấy có tín hiệu nào. Trên thực tế, sự chấp thuận của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đối với $rhPTH(1-84)$ trong suy tuyến cận giáp không có giới hạn thời gian về thời gian sử dụng. Các chỉ số an toàn khác, chẳng hạn như tỷ lệ tăng canxi máu và tăng canxi niệu, đều thuận lợi.

Chỉ định sử dụng rhPTH(1-84)

rhPTH(1-84) được chấp thuận cho những bệnh nhân suy tuyến cận giáp không thể kiểm soát tốt bằng liệu pháp thông thường. Một số nhóm, xem xét các bằng chứng có sẵn, đã đưa ra các hướng dẫn quản lý. Hai trong số các báo cáo này đề cập cụ thể đến $rhPTH(1-84)$. Nhiều chuyên gia sẽ phân loại những bệnh nhân không được kiểm soát tốt theo ít nhất sáu cách khác nhau:

1. Kiểm soát canxi huyết thanh kém (dưới $7,5mg/dL$ hoặc có triệu chứng lâm sàng của hạ canxi máu);
2. Nhu cầu canxi uống vượt quá 2,5 g/ngaˋy hoặc vitamin D hoạt tính lớn hơn 1,5 µg (hoặc chất tương tự vitamin D hoạt tính lớn hơn 3 μg/ngaˋy);
3. Tăng canxi niệu, sỏi thận, lắng đọng canxi ở thận, giảm độ thanh thải creatinine hoặc eGFR (dưới 60 mL/phuˊt), hoặc tăng nguy cơ sỏi qua phân tích sinh hóa nước tiểu;
4. Tăng phốt phát máu hoặc tích số canxi-phốt phát tăng lớn hơn 55 mg2/dL2;
5. Rối loạn chức năng đường tiêu hóa với kém hấp thu hoặc sau phẫu thuật giảm béo;
6. Giảm chất lượng cuộc sống.

Liều khởi đầu của $rhPTH(1-84)$ là 50 μg/ngaˋy tiêm dưới da ở đùi. Hoặc vitamin D hoạt tính hoặc canxi được giảm 50% cùng một lúc. Theo từng bước, vitamin D hoạt tính và canxi được giảm dần với mục tiêu tối ưu là loại bỏ vitamin D hoạt tính và giảm lượng canxi bổ sung xuống còn 500 mg/ngaˋy hoặc thấp hơn. $rhPTH(1-84)$ được tăng lên, khi cần thiết, theo các bước 25 µg. Nếu ngừng điều trị, bệnh nhân thường cần nhiều canxi và vitamin D hoạt tính hơn so với trước khi dùng $rhPTH(1-84)$. Bộ xương, nay đã được kích hoạt, là lý do cho các yêu cầu tăng cường.

Bảng chú giải thuật ngữ Y học Anh-Việt

Lược đồ chẩn đoán và điều trị calci máu (ND)

Bảng chú giải thuật ngữ Y học Anh Việt, Chương 11

Tài liệu tham khảo

1. Shifrin AL. Brief overview of calcium, vitamin d, parathyroid hormone metabolism and calcium sensing receptor function. In: Shifrin AL, ed. Advances in Treatment and Management in Surgical Endocrinology. Oxford: Elsevier; 2019:63–70.
2. Rude RK, Oldham SB, Sharp CF Jr, Singer FR. Parathyroid hormone secretion in magnesium deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1978;47:800–806.
3. Allgrove J, Adami S, Fraher L, Reuben A, O’Riordan JL. Hypomagnesaemia: studies of parathyroid hormone secretion and function. Clin Endocrinol (Oxf). 1984;21:435–449.
4. Schlingmann KP, Konrad M. Magnesium homeostasis. In: Bilezikian JP, Clemens TL, Martin J, Rosen CJ, eds. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press; 2020:509–526.
5. Allendorf J, DiGorgi M, Spanknebel K, et al. 1112 Consecutive bilateral neck explorations for primary hyperparathyroidism. World Journal of Surgery. 2007;31:2075–2080.
6. Kazaure HS, Thomas S, Scheri RP, Stang MT, Roman SA, Sosa JA. The devil is in the details: assessing treatment and outcomes of 6,795 patients undergoing remedial parathyroidectomy in the Collaborative Endocrine Surgery Quality Improvement Program. Surgery. 2019;165(1):242e249.
7. Brandi ML, Bilezikian JP, Shoback D, et al. Management of hypoparathyroidism: summary statement and guidelines. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2273–2283.
8. Bollerslev J, Rejnmark L, Marcocci C, et al. European Society of Endocrinology clinical guideline: treatment of chronic hypoparathyroidism in adults. Eur J Endocrinol. 2016;173(2):G1–G20.
9. Stack BC, Bimston DN, Bodenner DL, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Disease state clinical review: postoperative hypoparathyroidism–definitions and management. Endocr Pract. 2015;21(6).
10. Chadwick D. Hypocalcaemia and permanent hypoparathyroidism after total/bilateral thyroidectomy in the BAETS Registry. Gland Surg. 2017;6(Suppl 1):S69–S74.
11. Akram S, Elfenbein D, Chen H, Schneider D, Sippel R. Assessing American Thyroid Association guidelines for total thyroidectomy in Basedow’ disease. J Surg Res. Author manuscript. J Surg Res. 2020;245:64–71.
12. Sosa J, Powe N, Levine M, Udelsman R, Zeiger M. Profile of a clinical practice: thresholds for surgery and surgical outcomes for patients with primary hyperparathyroidism: a national survey of endocrine surgeons. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(8):2658–2665.
13. Aspinall S, Oweis D, Chadwick D. Effect of surgeons’ annual operative volume on the risk of permanent hypoparathyroidism, recurrent laryngeal nerve palsy and haematoma following thyroidectomy: analysis of United Kingdom registry of endocrine and thyroid surgery (UKRETS). Langenbecks Arch Surg. 2019;404(4):421–430.
14. Cusano NE, Bilezikian JP. Signs and symptoms of hypoparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018;47(4):759–770.
15. Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:3993–4004.
16. Lin Y, Ross HL, Raeburn CD, et al. Vitamin D deficiency does not increase the rate of postoperative hypocalcemia after thyroidectomy. Am J Surg. 2012;204:888–894.
17. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266–281.
18. Bordelon P, Ghetu MV, Langan R. Recognition and management of vitamin D deficiency. Am Fam Physician. 2009;80(8):841–846.
19. Cohen MS, Dilley WG, Wells Jr SA, et al. Long-term functionality of cryopreserved parathyroid autografts: a 13-year prospective analysis. TC Surgery. 2005;138(6):1033–1040; discussion 1040-1041.
20. Barczyński M, Gołkowski F, Nawrot I. Parathyroid transplantation in thyroid surgery. Gland Surg. 2017;6(5):530-536. doi:10.21037/gs.2017.06.07.
21. Orloff LA, Wiseman SM, Bernet VJ, et al. American Thyroid Association statement on postoperative hypoparathyroidism: diagnosis, prevention, and management in adults. Thyroid. 2018;28(7):830–841.
22. Nahas ZS1, Farrag TY, Lin FR, Belin RM, Tufano RP. A safe and cost-effective short hospital stay protocol to identify patients at low risk for the development of significant hypocalcemia after total thyroidectomy. Laryngoscope. 2006;116(6):906–910.
23. Mejia MG, Gonzalez-Devia D, Fierro F, Tapiero M, Rojas L, Cadena E. Hypocalcemia post thyroidectomy: prevention, diagnosis and management. J Transl Sci. 2018;4(2):1–7. doi:10.15761/JTS.1000212.
24. Cusano NE, Anderson L, Rubin MR, et al. Recovery of parathyroid hormone secretion and function in postoperative hypoparathyroidism: a case series. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):4285–4290.
25. Hadker N, Egan J, Sanders J, et al. Understanding the burden of illness associated with hypoparathyroidism reported among patients in the Paradox study. Endo Pract. 2014;20:671–679.
26. Clarke BL, Brown EM, Collins MT, et al. Epidemiology and diagnosis of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2284–2299.
27. Powers J, Joy K, Ruscio A, Lagast H. Prevalence and incidence of hypoparathyroidism in the United States using a large claims database. J Bone Miner Res. 2013;28(12):2570–2576.
28. Gordon RJ, Levine MA. Genetic disorders of parathyroid development and function. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018;47(4):809–823.
29. Siraj N, Hakami Y, Khan A. Medical hypoparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018;47(4):797–808.
30. Mannstadt M, Bilezikian JP, Thakker RV, et al. Hypoparathyroidism. Nat Rev Dis. 2017;3:1–20.
31. Babey M, Brandi ML, Shoback D. Conventional treatment of hypoparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018;47(4):889–900.
32. Peacock M. Hypoparathyroidism and the kidney. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018;47(4):839–853.
33. Bilezikian JP, Brandi ML, Cusano NE, et al. Management of hypoparathyroidism: present and future. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2313–2324.
34. Heaney RP, Smith KT, Recker RR, Hinders SM. Meal effects on calcium absorption. Am J Clin Nutr. 1989;49(2):372–376.
35. Cusano NE, Rubin MR, McMahon DJ, et al. Therapy of hypoparathyroidism with PTH(1-84): a prospective four-year investigation of efficacy and safety. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):137–144.
36. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(1):53–58.
37. Sempos CT, Heijboer AC, Bikle DD, et al. Vitamin D assays and the definition of hypovitaminosis D: results from the 1st International Conference on Controversies in Vitamin D. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(10):2194–2207.
38. Streeten EA, Mohtasebi Y, Konig M, Davidoff L, Ryan K. Hypoparathyroidism: less severe hypocalcemia with treatment with vitamin D2 compared with calcitriol. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1505–1520.
39. Martineau AR, Thummel KE, Wang Z, et al. Differential effects of oral boluses of vitamin D2 vs vitamin D3 on vitamin D metabolism: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(12):5831–5839.
40. Winer KK, Yanovski JA, Sarani B, Cutler Jr GB. A randomized cross-over trial of once-daily versus twice-daily parathyroid hormone 1-34 in treatment of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(10):3480–3486.
41. Winer KK, Sinaii N, Reynolds J, Peterson D, Dowdy K, Cutler BB Jr. Long-term treatment of 12 children with chronic hypoparathyroidism: a randomized trial comparing synthetic human parathyroid hormone 1-34 versus calcitriol and calcium. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2680–2688.
42. Palermo A, Santonati A, Tabacco G, et al. PTH(1-34) for surgical hypoparathyroidism: a 2-year prospective, open-label investigation of efficacy and quality of life. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(1):271–280.
43. Rubin MR, Sliney Jr J, McMahon DJ, Silverberg SJ, Bilezikian JP. Therapy of hypoparathyroidism with intact parathyroid hormone. Osteoporosis Int’l. 2010;26(11):1927–1934.
44. Mannstadt M, Clarke BL, Vokes T, et al. Efficacy and safety of recombinant human parathyroid hormone (1-84) in hypoparathyroidism (REPLACE): a double-blind, placebo-controlled, randomized, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(4):275–283.
45. Lakatos P, Bajnok L, Lagast H, Valkusz Z. An open-label extension study of parathyroid hormone rhPTH(1-84) in adults with hypoparathyroidism. Endocr Pract. 2016;22(5):523–532.
46. Clarke BL, Vokes TJ, Bilezikian JP, Shoback DM, Lagast H, Mannstadt M. Effects of parathyroid hormone rhPTH(1-84) on phosphate homeostasis and vitamin D metabolism in hypoparathyroidism: REPLACE phase 3 study. Endocrine. 2017;55(1):273–282.
47. Tabacco G, Bilezikian JP. New directions in treatment of hypoparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018;47(4):901–915.
48. Tay YD, Tabacco G, Cusano NE, et al. Therapy of hypoparathyroidism with rhPTH(1-84): a prospective eight year investigation of efficacy and safety. J Clin Endocrinol Metab. 2016;104(11):5601–5610.
49. Mannstadt M, Clarke BL, Bilezikian JP, et al. Safety and efficacy of 5 years of treatment with recombinant human parathyroid hormone in adults with hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(11):5136–5147.
50. Vahle JL, Sato M, Long GG, et al. Skeletal changes in rates given daily subcutaneous injections of recombinant human parathyroid hormone (1-34) for 2 years and relevance to human safety. Toxicol Pathol. 2002;30(3):312–321.
51. Jolette J, Wilker CE, Smith SY, et al. Defining a non-carcinogenic dose of recombinant human parathyroid hormone 1-84 in a 2-year study in Fischer 344 rats. Toxicol Pathol. 2006;34(7):929–940.
52. Cipriani C, Irani D, Bilezikian JP. Safety of osteoanabolic therapy: a decade of experience. J Bone Min Res. 2012;27(12):2419–2428.
53. Andrews EB, Gilsenan AW, Midkiff K, et al. The US postmarketing surveillance study of adult osteosarcoma and teriparatide: study design and findings from the first 7 years. J Bone Miner Res. 2012;27(12):2429–2437.
54. Hypoparathyroidism Bilezikian JP. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):1722–1736.
55. Khan AA, Koch CA, van Uum S, et al. Standards of care for hypoparathyroidism in adults: a Canadian and international consensus. European J Endocrinol. 2019;180:P1–P23.