[Sách Dịch] Các Cấp cứu Nội tiết. Chương 17. Hội Chứng Carcinoid và Cơn Khủng Hoảng Carcinoid

Sách Dịch: Các Trường Hợp Cấp Cứu Về Nội Tiết, Ấn Bản Thứ Nhất
Dịch, Chú Giải, vẽ lược đồ: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

Chương 17. HỘI CHỨNG CARCINOID VÀ CƠN CARCINOID
Carcinoid Syndrome and Carcinoid Crisis 
Sarah M. Wonn and Rodney F. Pommier
Endocrine Emergencies, Chapter 17, 201-212

MỤC LỤC CHƯƠNG

Giới thiệu

U thần kinh nội tiết (Neuroendocrine tumors – NETs) là một loại bệnh ác tính hiếm gặp phát sinh dọc theo đường hô hấp-tiêu hóa. Gần đây, các khối u này được ghi nhận có tỷ lệ mắc mới đang gia tăng, đạt 6,98 trên 100.000 người mỗi năm. Thuật ngữ “carcinoid” được đặt ra lần đầu tiên vào năm 1907 là “karzinoide” và mô tả một loạt các vị trí nguyên phát của NETs. Các khối u này có đặc tính độc đáo là sản xuất một loạt các chất dẫn truyền thần kinh như serotonin và histamine, các peptide như trong hệ kinin-kallikrein, và catecholamine, cùng nhiều chất khác.

Hội chứng carcinoid là một tập hợp các triệu chứng (kinh điển là đỏ bừng mặt, tiêu chảy và co thắt phế quản) được cho là qua trung gian của các hormone khác nhau do NETs tiết ra. Hội chứng carcinoid xuất hiện ở 19% bệnh nhân NETs ở bất kỳ loại khối u nguyên phát nào, và 40% ở những người có NETs nguyên phát ở tá tràng, hỗng tràng hoặc hồi tràng. Cơ chế của hội chứng carcinoid vẫn chưa được hiểu đầy đủ, và dù vậy, cơn carcinoid được giả thuyết là một sự tiến triển của hội chứng carcinoid. Cơn carcinoid không có định nghĩa nào được chấp nhận rộng rãi, nhưng thường được định nghĩa là một dạng đe dọa tính mạng của hội chứng carcinoid với tình trạng huyết động không ổn định rõ rệt. Về mặt lịch sử, cơn carcinoid cũng được giả thuyết là do sự giải phóng ồ ạt các hormone như đã mô tả ở trên do tác dụng vận mạch của chúng.

Tài liệu về cơn carcinoid rất hạn chế do sự hiếm gặp của các khối u này và sự xuất hiện đột ngột của cơn. Cho đến nay, chỉ có bảy bài tổng quan hồi cứu tại một trung tâm và một bài tổng quan tiến cứu tại một trung tâm được công bố. Điều này đặt các bác sĩ lâm sàng trước thách thức phải chấp nhận ý kiến chuyên gia. Gần đây hơn, các nghiên cứu đã bắt đầu thách thức mô hình cho rằng cơn carcinoid là do sự giải phóng ồ ạt hormone như một sự tiến triển của hội chứng carcinoid, điều này sẽ được thảo luận trong chương này. Do sự đa dạng về nguồn gốc của NETs và sự khác biệt trong các cuộc phẫu thuật trong ổ bụng và tim, chương này sẽ không đề cập đến các phẫu thuật tim mà sẽ cố gắng tập trung cụ thể vào các phẫu thuật ổ bụng, mặc dù điều này có thể khó khăn trong bối cảnh các nghiên cứu hồi cứu nhỏ là tài liệu duy nhất có sẵn.

Như dự đoán từ việc thiếu định nghĩa đồng thuận và sự nghi vấn gần đây về mô hình của cơn carcinoid, có nhiều tranh cãi về việc quản lý cơn carcinoid. Hai lĩnh vực bất đồng tồn tại: thứ nhất, việc sử dụng các chất tương tự somatostatin (tức là octreotide) để dự phòng và điều trị, và thứ hai, việc sử dụng các chất chủ vận β-adrenergic. Hiểu biết của chúng ta về cơn carcinoid đã thay đổi nhiều trong những năm gần đây và vẫn còn nhiều điều cần tìm hiểu về sinh lý bệnh và các chiến lược điều trị của tình trạng cấp cứu nội tiết độc đáo này.

Định nghĩa

Hội chứng carcinoid được mô tả lần đầu tiên vào năm 1954 trong một loạt ca bệnh gồm 16 bệnh nhân. Trong loạt bài này, các phát hiện chính được mô tả là một khối u carcinoid ác tính có di căn đến gan, kèm theo phù phụ thuộc, tiêu chảy, sôi bụng, đau bụng, giãn rộng các mạch máu nhỏ trên da, đỏ bừng từng mảng đặc biệt, bệnh van tim phải, và các cơn hen phế quản. Trong công trình này, serotonin được cho là chất trung gian chính gây ra nhiều triệu chứng này. Cơn carcinoid lần đầu tiên được mô tả trong một báo cáo ca bệnh năm 1964 về một bệnh nhân bị trụy mạch ngoại biên, dẫn đến những khởi đầu của định nghĩa là “tụt huyết áp sâu ở bệnh nhân mắc hội chứng carcinoid ác tính đã được ghi nhận trong quá trình gây mê, sờ nắn khối u khi phẫu thuật, hoặc các đợt đỏ bừng tự phát.” Nguyên nhân của cơn vẫn chưa được biết và một lần nữa được cho là do serotonin, vì bệnh nhân không đáp ứng với norepinephrine và có đáp ứng với cyproheptadine, một chất kháng serotonergic.

Hiện tại, không có định nghĩa chặt chẽ nào về cơn carcinoid. Hầu hết các nghiên cứu định nghĩa cơn carcinoid là một sự thay đổi cấp tính với tình trạng huyết động không ổn định sâu sắc, đe dọa tính mạng, mặc dù mức độ triệu chứng và thời gian của cơn rất khác nhau. Các hướng dẫn đồng thuận, chẳng hạn như hướng dẫn được công bố bởi Hiệp hội U Thần kinh Nội tiết Bắc Mỹ (North American Neuroendocrine Tumor Society – NANETS) vào năm 2017, định nghĩa cơn là “sự khởi phát đột ngột của tình trạng huyết động không ổn định có thể xảy ra trong quá trình gây mê, phẫu thuật hoặc các thủ thuật xâm lấn khác.” Đã có bảy bài tổng quan hồi cứu và một nghiên cứu tiến cứu về bệnh nhân NETs trải qua phẫu thuật; các định nghĩa về cơn carcinoid của mỗi nghiên cứu được tóm tắt trong Bảng 17.1. Việc không có một định nghĩa được chấp nhận về cơn carcinoid đã tạo ra hai thách thức lớn. Thứ nhất, các nghiên cứu về cơn carcinoid rất khó so sánh trực tiếp, vì các tác giả khác nhau định nghĩa cơn carcinoid theo những cách khác nhau. Thứ hai, có rất nhiều báo cáo ca bệnh riêng lẻ về cơn carcinoid, nhưng chúng phải được diễn giải một cách thận trọng, vì không có định nghĩa được chấp nhận về cơn tồn tại.

Ngoài ra, việc định nghĩa cơn carcinoid đã bị thách thức bởi sinh lý bệnh chưa rõ ràng của nó. Về mặt lịch sử, cơn carcinoid được coi là một dạng cực đoan của hội chứng carcinoid với sự giải phóng ồ ạt các chất vận mạch, và một số tác giả vẫn định nghĩa cơn carcinoid là một dạng cực đoan của hội chứng carcinoid. Gần đây hơn, các nghiên cứu khác đã bắt đầu bác bỏ một cách có hệ thống lý thuyết này với thực tế là octreotide (một chất tương tự somatostatin gây ức chế tổng hợp và giải phóng hormone) không giúp ngăn ngừa hoặc điều trị cơn carcinoid. Thêm vào đó, một thử nghiệm tiến cứu từ năm 2019, thu thập nồng độ hormone trong phẫu thuật và dữ liệu về mạch máu phổi thông qua catheter động mạch phổi và chức năng tim thông qua siêu âm tim qua thực quản, đã phát hiện ra rằng cơn carcinoid phù hợp nhất với sốc phân bố, và nồng độ hormone trong phẫu thuật không tăng lên cùng với cơn.

Cũng có một cân nhắc về mặt đạo đức trong việc định nghĩa cơn carcinoid: không có đạo đức khi để một bệnh nhân chịu đựng 10 phút huyết động không ổn định, đe dọa tính mạng vì lợi ích của việc đáp ứng một định nghĩa về cơn carcinoid. Ngoài ra, một nghiên cứu được công bố vào năm 2013 đã phát hiện tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật cao hơn ở những người có cơn trong phẫu thuật, và một nghiên cứu tiếp theo vào năm 2016 đã chứng minh rằng những người bị tụt huyết áp kéo dài hơn 10 phút có nhiều khả năng bị biến chứng sau phẫu thuật hơn, và những người được điều trị cơn kịp thời ít có khả năng bị cơn carcinoid hơn. Chúng tôi kêu gọi các hiệp hội chuyên ngành định nghĩa cơn carcinoid bằng một định nghĩa phù hợp về mặt lâm sàng, cho phép đảm bảo an toàn cho bệnh nhân đồng thời cho phép các nghiên cứu về tỷ lệ mắc và các yếu tố nguy cơ, phòng ngừa và điều trị cơn carcinoid được diễn ra.

Bảng 17.1 Các định nghĩa về Cơn Carcinoid, Tỷ lệ mắc và Các yếu tố nguy cơ

Chú thích: bpm, nhịp mỗi phút; HTN, tăng huyết áp; SBP, huyết áp tâm thu.

Tỷ lệ mắc

Một tìm kiếm tài liệu về các cơn carcinoid cho thấy một số lượng đáng ngạc nhiên các báo cáo ca bệnh về cơn carcinoid trong quá trình gây mê và phẫu thuật, khám sức khỏe, hoặc các thủ thuật hoặc xét nghiệm chẩn đoán (như siêu âm tim, chụp nhũ ảnh, sinh thiết, hoặc các thủ thuật nội soi). Vì các báo cáo ca bệnh này thường không bao gồm bất kỳ định nghĩa nào về cơn carcinoid và không có mẫu số nào được đưa ra cho số lượng bệnh nhân trải qua các biến cố này, nên không thể xác định tỷ lệ mắc từ chúng. Ngoài ra, vì không có định nghĩa được chấp nhận về cơn carcinoid, các báo cáo ca bệnh riêng lẻ phải được diễn giải một cách thận trọng xem có phải là cơn carcinoid thực sự hay không.

Một tóm tắt về tỷ lệ mắc cơn carcinoid được tìm thấy trong các nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu được trích dẫn trong tài liệu được tóm tắt trong Bảng 17.1. Các tỷ lệ này thay đổi từ 0% đến 35% nhưng khó có thể khái quát hóa, vì các nghiên cứu này phân loại các sự kiện như biến chứng trong phẫu thuật (mà trong định nghĩa có vẻ tương tự như cơn carcinoid), huyết động không ổn định (trong định nghĩa có vẻ như là một chỉ số thay thế cho biến chứng hoặc cơn trong phẫu thuật), hội chứng carcinoid trong phẫu thuật (như được báo cáo bởi một nghiên cứu duy nhất), hoặc cơn carcinoid (được định nghĩa khác nhau bởi mỗi nghiên cứu).

Các yếu tố nguy cơ

Về mặt lịch sử, cơn carcinoid được coi là một sự tiến triển của hội chứng carcinoid, vì vậy một cách logic, những bệnh nhân có khối u chức năng (tức là những bệnh nhân trải qua hội chứng carcinoid) sẽ có nguy cơ bị cơn carcinoid. Ngoài ra, từ lâu người ta đã cho rằng những bệnh nhân có di căn gan, di căn hoặc khối u nguyên phát ở những vị trí dẫn lưu vào hệ tuần hoàn toàn thân, hoặc gánh nặng khối u cao được coi là có nguy cơ. Có một số giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của hội chứng carcinoid và cơn carcinoid. Thứ nhất, các khối u có di căn gan được giả thuyết là sẽ bỏ qua sự phân hủy của enzyme gan, dẫn đến nguy cơ cao hơn về hội chứng carcinoid và cơn. Thứ hai, các khối u phát triển từ hoặc lan đến các vị trí có hệ thống dẫn lưu toàn thân (tức là phổi hoặc buồng trứng) được giả thuyết là sẽ bỏ qua tuần hoàn cửa và sự phân hủy, do đó dẫn đến nguy cơ cao hơn về hội chứng carcinoid và cơn. Thứ ba, có giả thuyết rằng gánh nặng khối u có thể trở nên quá lớn đến mức các hệ thống phân hủy enzyme bị quá tải, dẫn đến nguy cơ cao hơn về hội chứng và cơn carcinoid. Tuy nhiên, các trường hợp cơn carcinoid đã được ghi nhận ở những bệnh nhân không có khối u chức năng, di căn hoặc khối u nguyên phát dẫn lưu toàn thân, hoặc di căn gan.

Về giả thuyết rằng các khối u chức năng có nhiều khả năng bị cơn carcinoid hơn, một số nhà nghiên cứu đã xem xét mối tương quan giữa nồng độ axit 5-hydroxyindoleacetic (5-HIAA) trong nước tiểu 24 giờ, một sản phẩm phân hủy của serotonin, và tỷ lệ cơn carcinoid. Trong một loạt 119 bệnh nhân vào năm 2001, người ta thấy rằng hầu hết bệnh nhân (94%) có nồng độ 5-HIAA trong nước tiểu 24 giờ trước phẫu thuật cao, và trung vị 5-HIAA cao hơn đáng kể ở những người gặp biến chứng. Ngược lại, một loạt 97 ca bệnh cho thấy 21% bệnh nhân có khối u chức năng gặp biến chứng trong phẫu thuật so với 28% bệnh nhân có khối u không chức năng, mặc dù các tác giả không định nghĩa điều gì làm nên chẩn đoán khối u chức năng so với không chức năng và không có nồng độ chromogranin A (CgA) hoặc 5-HIAA trong huyết thanh được báo cáo. Một loạt sau này gồm 127 bệnh nhân đã trải qua 150 cuộc phẫu thuật cho thấy cả nồng độ CgA và 5-HIAA trước phẫu thuật đều không tương quan với cơn trong phẫu thuật. Trong một loạt 75 bệnh nhân được công bố vào năm 2019, không có đặc điểm lâm sàng-bệnh lý nào liên quan đến sự phát triển của cơn carcinoid hoặc huyết động không ổn định, bao gồm cả nồng độ 5-HIAA trong nước tiểu 24 giờ trước thủ thuật cao hơn hai lần giới hạn trên của mức bình thường. Với chỉ một tác giả ghi nhận nồng độ 5-HIAA cao là một yếu tố nguy cơ đáng kể, những người khác ghi nhận không có mối tương quan, và một người không kết luận, các bài báo tổng quan có nhiều ý kiến trái chiều trong khuyến nghị đưa nồng độ 5-HIAA cao vào như một yếu tố nguy cơ cho cơn carcinoid. Về di căn gan như một yếu tố nguy cơ cho cơn carcinoid, điều này đã được xác nhận trong hai nghiên cứu. Lý thuyết về các khối u nguyên phát hoặc khối u di căn dẫn lưu toàn thân chưa được báo cáo trong các nghiên cứu này như một yếu tố nguy cơ. Điều thú vị là, nghiên cứu tiến cứu duy nhất chỉ tìm thấy nồng độ serotonin trước khi rạch da có liên quan đến cơn carcinoid.

Với nghiên cứu tiến cứu duy nhất cho thấy nồng độ serotonin trước khi rạch da tương quan với cơn carcinoid, sự thay đổi trong các yếu tố nguy cơ của cơn carcinoid như đã mô tả ở trên, và quan sát rằng cơn xảy ra ngay cả ở những bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ liên quan như di căn gan hoặc hội chứng carcinoid, chúng ta phải kết luận rằng tất cả bệnh nhân NETs đều có nguy cơ phát triển cơn.

Nhiều bài báo này được viết về các bệnh nhân trải qua các cuộc phẫu thuật lớn dưới gây mê toàn thân, nhưng trong bối cảnh các báo cáo ca bệnh về cơn carcinoid với các thủ thuật nhỏ hơn mà bệnh nhân có thể không được an thần chút nào (ví dụ, sinh thiết qua da hoặc chụp nhũ ảnh), vẫn còn những câu hỏi về thời điểm những bệnh nhân này có nguy cơ và khi nào cần cung cấp điều trị dự phòng cho cơn carcinoid. Một bài báo tổng quan được công bố vào năm 2014 đã xác định 28 bài báo với 53 bệnh nhân duy nhất được xác định là đã bị cơn carcinoid. Trong bài tổng quan này, các yếu tố khởi phát bao gồm gây mê/phẫu thuật chiếm 63,5%, điều trị can thiệp chiếm 11,5%, điều trị bằng hạt nhân phóng xạ chiếm 9,6%, khám sức khỏe chiếm 7,7%, thuốc chiếm 3,8%, sinh thiết chiếm 2%, và tự phát chiếm 2%.

Với việc không thể biết ai có nguy cơ cao nhất hoặc khi nào cơn carcinoid sẽ xảy ra, và với khả năng đe dọa tính mạng rõ ràng của nó, các bác sĩ lâm sàng đang cố gắng phát triển các biện pháp phòng ngừa và điều trị thích hợp cho những bệnh nhân này. Đã có một số bài báo tổng quan được công bố về quản lý gây mê cho bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết, nhưng chúng tôi cảnh báo không nên chấp nhận chúng như một giáo điều khi chúng là các bài tổng quan chuyên gia và được công bố trước khi nhiều bài báo được trích dẫn trước đó được công bố. Hướng dẫn NANETS năm 2017 nêu rõ, “các bác sĩ nên chuẩn bị để quản lý các biến cố cơn carcinoid ở những bệnh nhân có u thần kinh nội tiết ruột non (small bowel neuroendocrine tumors – SBNETs) trải qua phẫu thuật hoặc các thủ thuật xâm lấn,” và không đưa ra tiêu chí chắc chắn nào về các yếu tố nguy cơ.

Hiểu biết hiện tại về sinh lý bệnh

Cơ chế của hội chứng và cơn carcinoid chưa được hiểu đầy đủ, và một số lý thuyết tồn tại về cơ chế bệnh sinh của chúng như đã thảo luận trong phần “Các yếu tố nguy cơ”. Nhiều lý thuyết về cơ chế của cơn carcinoid dựa trên các nghiên cứu sinh hóa vào giữa những năm 1950, bắt đầu bằng việc phân lập serotonin từ các khối u carcinoid vào năm 1953 và nồng độ histamine tăng trong máu của một bệnh nhân có khối u carcinoid vào năm 1956. Một công bố sau đó vào năm 1964 báo cáo một trường hợp cơn carcinoid được điều trị thành công bằng cyproheptadine (một hợp chất kháng serotonin và kháng histamine) trong khi không có phản ứng với norepinephrine đã ủng hộ lý thuyết này. Các nghiên cứu tiếp theo bắt đầu đề xuất rằng serotonin có thể không phải là chất trung gian duy nhất hoặc không phải là chất trung gian nào cả vì những lý do sau. Thứ nhất, một sản phẩm phân hủy của serotonin, 5-HIAA trong nước tiểu 24 giờ, không tăng ở tất cả bệnh nhân có hội chứng carcinoid. Thứ hai, rõ ràng là các hormone và peptide khác cũng được sản xuất bởi các khối u carcinoid. Công bố đầu tiên về điều này là vào năm 1966 khi bradykinin được chứng minh là cao ở những bệnh nhân có hội chứng carcinoid. Phát hiện này được lặp lại trong một công bố từ năm 2008, cho thấy tachykinin có tương quan độc lập với tiêu chảy do carcinoid. Năm 1980, một công bố khác cho thấy một lượng đáng kể dopamine và norepinephrine có mặt trong khối mạc treo của một khối u carcinoid hồi tràng. Phát hiện này được xác nhận trong một công bố năm 1994 đã chứng minh 38% bệnh nhân carcinoid ruột giữa có nồng độ chất chuyển hóa của dopamine trong nước tiểu tăng (3-methoxytyramine) và 33% bệnh nhân NETs ruột giữa có nồng độ chất chuyển hóa của norepinephrine và epinephrine trong nước tiểu tăng (normetanephrine và metanephrine). Mỗi sản phẩm này, khi được phân lập ở bệnh nhân NETs, đã được giả thuyết có một vai trò khác nhau trong các triệu chứng của hội chứng carcinoid. Ngoài ra, mỗi khối u có thể có kiểu tiết riêng biệt, làm cho trải nghiệm của mỗi bệnh nhân về hội chứng carcinoid khác nhau.

Lý thuyết cho rằng những hormone này là nguyên nhân của cơn carcinoid nên bị nghi ngờ vì, thứ nhất chỉ có một trong bảy bài tổng quan hồi cứu được công bố cho thấy nồng độ 5-HIAA có liên quan. Ngoài ra, nghiên cứu tiến cứu duy nhất trên 46 bệnh nhân di căn gan từ NETs trải qua phẫu thuật được công bố vào năm 2019 đã có những kết quả hấp dẫn từ các xét nghiệm hormone của họ. Các nhà điều tra đã đo nồng độ serotonin, histamine, kallikrein và bradykinin trong huyết tương tại thời điểm trước khi rạch da, giữa cơn và khi kết thúc phẫu thuật. Các tác giả báo cáo rằng chỉ có nồng độ serotonin trước khi rạch da tăng đáng kể ở những người có cơn carcinoid so với những người không có. Đáng chú ý, các hormone được đo khác không có bất kỳ sự gia tăng đáng kể nào khác ở những bệnh nhân có cơn carcinoid. Các nhà điều tra kết luận rằng nếu không có sự gia tăng các hormone được đo này trong một cơn, thì những hormone này không thể là nguyên nhân trực tiếp gây ra một cơn.

Những nghiên cứu này là cơ sở để chúng tôi đặt câu hỏi về mô hình cơn carcinoid là sự giải phóng ồ ạt hormone chỉ ở các khối u chức năng. Việc chấp nhận mô hình này sẽ giới hạn việc dự phòng và điều trị chỉ cho những người có khối u chức năng, trong khi các cơn đã được quan sát thấy ở những người không có các yếu tố nguy cơ kinh điển như hội chứng carcinoid và di căn gan. Ngoài ra, các hiệp hội chuyên ngành khuyến nghị sẵn sàng điều trị cơn ở tất cả bệnh nhân NET. Những nghiên cứu thời hiện đại này sẽ cần được xác thực trong các nghiên cứu trong tương lai, mặc dù điều này có một số thách thức: sự hiếm gặp của NETs và tính tự phát của các cơn carcinoid làm cho một trung tâm duy nhất khó thu thập đủ số ca để có đủ sức mạnh cho một nghiên cứu; vấn đề đạo đức khi để một cơn diễn ra trong 10 phút để đáp ứng một định nghĩa; và tình trạng huyết động không ổn định đe dọa tính mạng đòi hỏi phải điều trị khẩn cấp.

Điều trị bằng các chất tương tự Somatostatin (Octreotide)

Mô hình cho rằng cơn carcinoid được khởi phát bởi sự giải phóng ồ ạt hormone đã được duy trì bởi các báo cáo ca bệnh cho thấy hiệu quả của somatostatin (một hormone ức chế 14 axit amin) cho cả hội chứng carcinoid và cơn carcinoid. Các khối u carcinoid được biết là có biểu hiện các thụ thể somatostatin, là các thụ thể kết hợp với protein G có năm phân nhóm. Cơ chế của somatostatin là giảm tổng hợp hormone (xem phần trước về sinh lý bệnh, các khối u này đã được chứng minh là tiết ra một loạt serotonin, histamine, tachykinin, dopamine và catecholamine) và ức chế sự giải phóng của các hormone này. Do somatostatin có thời gian phân hủy rất nhanh trong tuần hoàn và phải được truyền liên tục để có hiệu quả, một chất tương tự somatostatin (tức là, octreotide) đã được phát triển sau đó, có thời gian tác dụng dài hơn, cho phép tiêm liều bolus tĩnh mạch (IV) hoặc dưới da (SQ). Octreotide được biết là liên kết với các phân nhóm thụ thể somatostatin 2, 3 và 5 với ái lực cao, thấp và trung bình, gây ra các tác dụng đã được mô tả trước đó—ức chế tổng hợp và giải phóng hormone. Các chất tương tự somatostatin đã được sử dụng để điều trị bệnh nhân mắc hội chứng carcinoid, và đã được chứng minh rằng bệnh nhân được điều trị bằng octreotide có nồng độ 5-HIAA giảm, chứng tỏ sự ức chế giải phóng serotonin của nó. Ngoài ra, somatostatin và octreotide cũng gây giảm lưu lượng máu tạng thông qua co mạch nội tạng.

Về điều trị hội chứng và cơn carcinoid, các công bố vào năm 1978 bắt đầu chứng minh sự ức chế cơn đỏ bừng do carcinoid bởi somatostatin và việc sử dụng somatostatin để điều trị tụt huyết áp trong phẫu thuật, mặc dù thuật ngữ “cơn carcinoid” không được các tác giả sử dụng. Do đó, công lao cho việc sử dụng lần đầu tiên một chất tương tự somatostatin để điều trị cơn carcinoid thường được ghi nhận cho Larry Kvols, người đã công bố một lá thư gửi cho biên tập viên vào năm 1985 với một báo cáo ca bệnh về một bệnh nhân bị cơn carcinoid trong phẫu thuật đã được giải quyết bằng một chất tương tự somatostatin, với một công bố đầy đủ sau đó vào năm 1987. Ngoài việc điều trị cơn carcinoid, các công bố vào cuối những năm 1980 cũng bắt đầu báo cáo việc sử dụng các chất tương tự somatostatin để điều trị dự phòng. Vì những báo cáo ca bệnh này, nhiều bài tổng quan về gây mê khuyến nghị sử dụng octreotide để ngăn ngừa và điều trị các cơn carcinoid. Các khuyến nghị về liều lượng, thời gian/thời gian sử dụng và đường dùng (IV hoặc SQ) trước và trong phẫu thuật rất khác nhau giữa các nguồn này. Trong những năm gần đây, một số bài tổng quan hồi cứu và một nghiên cứu tiến cứu đã được công bố, bình luận về việc sử dụng octreotide dự phòng hoặc điều trị cho cơn carcinoid, cung cấp mức độ bằng chứng cao hơn so với các báo cáo ca bệnh riêng lẻ và các bài báo tổng quan đã thảo luận trước đó.

Nghiên cứu đầu tiên trong số này là một bài tổng quan hồi cứu được công bố bởi Kinney và cộng sự vào năm 2001. Trong bài tổng quan này về 119 bệnh nhân có carcinoid di căn trải qua phẫu thuật ổ bụng, 15 người (12,6%) đã có các biến chứng chu phẫu (xem Bảng 17.1 để biết định nghĩa về biến chứng) hoặc tử vong. Tỷ lệ biến chứng trong phẫu thuật chung là 7%, với các biến cố xảy ra ở bảy (10%) trong số 67 bệnh nhân không nhận được octreotide trước hoặc trong phẫu thuật và một (17%) trong số sáu bệnh nhân chỉ nhận được một liều trước phẫu thuật (liều trung vị 300 µg IV hoặc SQ, dao động từ 50 đến 1000 µg). Trong 45 bệnh nhân nhận được octreotide trong phẫu thuật (liều trung vị 350 µg, dao động từ 30 đến 4000 µg), hoặc một mình hoặc với một liều trước phẫu thuật, không có biến chứng trong phẫu thuật nào xảy ra. Trong phần kết quả, có nói rằng các tác giả “không có bằng chứng cho thấy việc sử dụng octreotide trước phẫu thuật có liên quan đến việc giảm tần suất các biến chứng trong phẫu thuật hoặc việc sử dụng trong phẫu thuật có liên quan đến việc giảm tần suất các biến chứng sau phẫu thuật.” Tuy nhiên, kết luận của họ gợi ý mạnh mẽ rằng “không có biến chứng trong phẫu thuật nào xảy ra ở những người nhận được octreotide trong phẫu thuật,” và nhiều bài tổng quan về gây mê sau đó trích dẫn bài báo này như một lý do để cho octreotide trong phẫu thuật.

Vì bài báo này không thể đưa ra các khuyến nghị cụ thể về liều lượng tối ưu, một bài tổng quan hệ thống đã được công bố vào năm 2013 gồm 18 bài báo về liều lượng octreotide. Các tác giả phát hiện ra rằng liều từ 25 đến 500 µg tiêm tĩnh mạch có hiệu quả trong việc quản lý các cơn carcinoid. Các tác giả này không thể mô tả bất kỳ kết quả thứ cấp nào về tử vong, thời gian nằm viện tại đơn vị chăm sóc đặc biệt hoặc bệnh viện. Tuy nhiên, họ lưu ý rằng cỡ mẫu nhỏ, việc sử dụng không nhất quán thuật ngữ “cơn carcinoid,” và sự khan hiếm các kết quả là những hạn chế của nghiên cứu của họ.

Massimino và cộng sự đã công bố một bài tổng quan hồi cứu vào năm 2013 về 97 trường hợp bệnh nhân có khối u carcinoid trải qua phẫu thuật ổ bụng, trong đó 90% được cho octreotide dự phòng trước phẫu thuật (liều trung vị 500 µg, dao động từ 100 đến 1100 µg) và 70% bệnh nhân đang dùng octreotide ngoại trú. Năm trong số 97 (5%) bệnh nhân bị cơn carcinoid đe dọa tính mạng và 23 (24%) bệnh nhân bị biến chứng trong phẫu thuật (xem Bảng 17.1 để biết định nghĩa). Trong loạt bài này, người ta thấy rằng các biến chứng trong phẫu thuật đáng kể xảy ra thường xuyên ở những bệnh nhân có di căn gan bất kể sự hiện diện của hội chứng carcinoid, mặc dù các biến cố đã được quan sát thấy ở những người không có di căn gan. Các tác giả không tìm thấy mối tương quan nào giữa octreotide tác dụng kéo dài trước phẫu thuật hoặc octreotide dự phòng liều duy nhất với các biến chứng trong phẫu thuật. 56 bệnh nhân cũng nhận được các liều bolus octreotide trong phẫu thuật (250 đến 500 µg), và 46% trong số những bệnh nhân này vẫn có một biến cố tiếp theo. Các tác giả của nghiên cứu này kết luận rằng cả octreotide trước phẫu thuật (dù là liều tác dụng kéo dài hay liều dự phòng như đã mô tả trước đó) và các liều bolus octreotide trong phẫu thuật đều không đủ để ngăn ngừa các cơn carcinoid.

Bằng chứng thêm cho thấy octreotide không phải là một phương pháp dự phòng hiệu quả cho cơn carcinoid đã được chứng minh trong một công bố phân tích tổng hợp 28 bài báo với 53 bệnh nhân duy nhất được xác định là đã có cơn carcinoid, được công bố vào năm 2014. Nhóm này thấy rằng nguy cơ chung của cơn carcinoid chu phẫu là tương tự nhau mặc dù có sử dụng octreotide dự phòng. Các tác giả này kết luận rằng việc sử dụng dự phòng các chất tương tự somatostatin không hiệu quả trong việc ngăn ngừa cơn carcinoid.

Một bài tổng quan hồi cứu thứ ba đã được công bố vào năm 2016 bởi Woltering và cộng sự về 150 bệnh nhân có NETs ruột non đã trải qua 179 ca phẫu thuật cắt giảm khối u. Thực hành tiêu chuẩn của họ là truyền dịch 500 µg/giờ trước, trong và sau phẫu thuật. Họ xác định được sáu trường hợp (3,4%) đã trải qua một cơn carcinoid (xem Bảng 17.1 để biết định nghĩa của tác giả về cơn cho nghiên cứu cụ thể này). Với tỷ lệ cơn carcinoid thấp của họ, các tác giả khuyến nghị các bác sĩ lâm sàng nên truyền octreotide liều cao liên tục trong quá trình can thiệp phẫu thuật, bình luận cụ thể rằng một liều bolus không có truyền liên tục sẽ làm mất tác dụng của liều bolus do thời gian bán hủy ngắn của nó.

Trái ngược trực tiếp với nghiên cứu của Woltering là một bài tổng quan hồi cứu thứ tư được công bố bởi Condron và cộng sự vào năm 2016 về 127 bệnh nhân có khối u carcinoid đã trải qua 150 cuộc phẫu thuật. Tất cả bệnh nhân đều nhận được truyền liên tục 500 µg/giờ, nhưng cơn carcinoid (xem định nghĩa về cơn cho nghiên cứu này trong Bảng 17.1) xảy ra ở 30% các trường hợp. Ngoài ra, họ đã phát hiện ra rằng với việc bắt đầu điều trị tụt huyết áp sớm hơn, các biến cố cơn carcinoid không còn liên quan đến các biến chứng, ngoại trừ khi tụt huyết áp kéo dài hơn 10 phút. Các tác giả kết luận rằng việc truyền octreotide liên tục trong phẫu thuật không ngăn ngừa được cơn nhưng việc điều trị kịp thời là quan trọng để giảm các biến chứng sau phẫu thuật. Hai nghiên cứu này không được tác giả đối lập bình luận, vì một nghiên cứu đã được chấp nhận nhưng không được công bố trong một năm, và trong thời gian này nghiên cứu kia đang được xem xét.

Để tiếp tục cố gắng trả lời câu hỏi về việc dự phòng và điều trị octreotide cho cơn carcinoid, một bài tổng quan hồi cứu thứ năm được công bố vào năm 2018 bởi Kinney và cộng sự bao gồm 169 bệnh nhân NETs di căn đã trải qua 196 thủ thuật. Trong số 169 bệnh nhân này, 77% nhận được octreotide dự phòng SQ và 23% được cho thêm octreotide trong phẫu thuật. Không có đợt cơn carcinoid nào được quan sát thấy (xem Bảng 17.1 để biết định nghĩa theo tác giả này). Vì không có cơn nào được quan sát thấy, các tác giả này không thể bình luận về hiệu quả của octreotide.

Một bài tổng quan hồi cứu thứ sáu được công bố bởi Fouché và cộng sự vào năm 2018 về 81 bệnh nhân trải qua phẫu thuật cho NETs ruột non. Chế độ octreotide chu phẫu là truyền tĩnh mạch liên tục 40 µg/giờ đến 80 µg/giờ trong 12 đến 48 giờ trước phẫu thuật. Ngoài ra, việc quan sát thấy các hội chứng carcinoid trong phẫu thuật (xem Bảng 17.1 để biết định nghĩa của tác giả) đã khởi đầu điều trị bằng các liều bolus octreotide bổ sung từ 0,5 đến 2 µg/kg. Các tác giả quan sát thấy 139 đợt hội chứng carcinoid trong phẫu thuật và không có đợt cơn carcinoid nào. Các tác giả này cho rằng với việc không có bệnh nhân nào bị cơn carcinoid trong loạt bài của họ, có sự liên quan lâm sàng của một quy trình dự phòng octreotide được tiêu chuẩn hóa.

Bài tổng quan hồi cứu cuối cùng được công bố bởi Kwon và cộng sự vào năm 2019 về 75 bệnh nhân di căn gan từ NETs trải qua cắt gan, đốt u hoặc nút mạch. Các tác giả thấy rằng 24 người (32%) đã trải qua cơn carcinoid hoặc huyết động không ổn định (xem Bảng 17.1 để biết định nghĩa của tác giả). Họ thấy rằng việc sử dụng octreotide chu phẫu không liên quan đến việc giảm tỷ lệ xảy ra cơn carcinoid/huyết động không ổn định. Điều này ủng hộ các phát hiện trước đó của Condron vào năm 2016 và Massimino vào năm 2013. Các tác giả này giả thuyết rằng cơn carcinoid có thể là một hiện tượng khác với hội chứng carcinoid.

Tóm lại, trong bảy bài tổng quan hồi cứu này, ba bài báo không có nhiều hỗ trợ thống kê cho việc sử dụng octreotide như một chiến lược phòng ngừa hoặc điều trị cho cơn carcinoid, với ba bài báo cho thấy nó không có hiệu quả, và một bài không kết luận. Nghiên cứu tiến cứu đơn lẻ duy nhất được công bố vào năm 2019 bởi Condron và cộng sự. Trong nghiên cứu này, 46 bệnh nhân di căn gan từ NETs trải qua phẫu thuật đã được nghiên cứu từ năm 2015 đến năm 2017 và 16 người (35%) đã trải qua cơn tụt huyết áp trong phẫu thuật. Trong loạt bài này, liều bolus octreotide trước phẫu thuật (500 µg) và truyền liên tục (500 µg/giờ) đã được cho để loại bỏ biến số không có octreotide khỏi kết quả của họ. Những bệnh nhân này đã được theo dõi xâm lấn trong phẫu thuật với catheter động mạch phổi, siêu âm tim qua thực quản, và đường động mạch được đặt, cũng như đo lường hormone serotonin, histamine, kallikrein, và bradykinin tại ba thời điểm (trước khi rạch da, giữa cơn, và khi kết thúc ca mổ). Kết quả hấp dẫn của nghiên cứu này cho thấy không có nồng độ hormone nào thay đổi trong một cơn carcinoid, điều này đặt câu hỏi về lý thuyết rằng cơn carcinoid là sự giải phóng ồ ạt hormone. Tuy nhiên, vì tất cả những bệnh nhân này đều nhận được một liều bolus trước phẫu thuật và truyền liên tục octreotide, chúng ta có thể đang thấy rằng octreotide thực sự ngăn chặn hiệu quả việc giải phóng hormone nhưng không ngăn chặn được những thay đổi sinh lý của cơn carcinoid, đặt câu hỏi về lý thuyết rằng cơn carcinoid là do sự giải phóng ồ ạt hormone. Để mở rộng thêm về điều này, trên các thiết bị theo dõi xâm lấn được mô tả trước đó, các tác giả đã quan sát thấy sự giảm sức cản mạch máu phổi, giảm thể tích tim phù hợp trên siêu âm tim, và giảm sức cản mạch máu toàn thân. Từ đó, các tác giả kết luận rằng cơn carcinoid là một dạng sốc phân bố. Cuối cùng, vì tất cả bệnh nhân đều đang nhận truyền octreotide liên tục nhưng tỷ lệ cơn vẫn được quan sát thấy là 35%, những tác giả này cũng kết luận octreotide không phải là một tác nhân phòng ngừa.

Hướng dẫn NANETs gần đây nhất được công bố vào năm 2017 đã thảo luận rằng các tài liệu gần đây không ủng hộ quan điểm rằng việc sử dụng octreotide thường quy ngăn ngừa cơn carcinoid mặc dù nó dường như không làm tăng tỷ lệ biến chứng và nói chung là an toàn. Vì chúng ta hiện đã thấy rằng sinh lý bệnh của cơn carcinoid về cơ bản là khác nhau và một số tác giả đã chứng minh sự không hiệu quả của octreotide trong việc ngăn ngừa cơn, các nghiên cứu trong tương lai về sinh lý bệnh của cơn và các chiến lược điều trị khác nhau được khuyến nghị. Chúng tôi đặt câu hỏi liệu tác dụng đã biết của co mạch tạng có gây ra sự cải thiện huyết áp, đó là lý do tại sao có rất nhiều báo cáo về cơn carcinoid cải thiện khi dùng octreotide.

Điều trị bằng thuốc vận mạch, bao gồm các chất chủ vận β-adrenergic

Việc sử dụng thuốc vận mạch, bao gồm cả các chất chủ vận β-adrenergic ở bệnh nhân có hội chứng và cơn carcinoid, về mặt lịch sử là gây tranh cãi. Cơ sở của lập luận này là các nghiên cứu sinh lý từ những năm 1960, bắt đầu với một công bố trên 10 đối tượng bình thường so với 8 bệnh nhân có khối u carcinoid, đã chỉ ra vai trò của bradykinin trong việc hiểu về cơn đỏ bừng do carcinoid. Họ phát hiện ra rằng bradykinin dẫn đến co tĩnh mạch trong giai đoạn tụt huyết áp tiểu động mạch, sau đó là giãn tĩnh mạch. Ngoài ra, nghiên cứu này cho thấy epinephrine gây đỏ bừng ở bệnh nhân carcinoid cũng như giảm đáng kể sức cản ở cẳng tay kéo dài hơn đáng kể so với các đối tượng bình thường, điều mà các tác giả diễn giải là “một phần đáng kể của các hiện tượng mạch máu có thể là kết quả của một tác động gián tiếp của epinephrine.” Ngoài ra, họ thấy một vài bệnh nhân carcinoid cho thấy sự giãn tĩnh mạch rõ ràng thay vì co tĩnh mạch khi dùng epinephrine.

Các nghiên cứu sinh lý sau này được thực hiện vào những năm 1980 bắt đầu cho thấy sự kiểm soát adrenergic đối với việc giải phóng serotonin, đặc biệt là các thụ thể β-adrenergic. Điều này đã được duy trì bởi các bài tổng quan về gây mê khuyến nghị không sử dụng các loại thuốc này, vì chúng có thể gây ra một quá trình kinh điển của cơn. Tuy nhiên, ngoài các nghiên cứu sinh lý này từ những năm 1960 và 1980, dữ liệu hỗ trợ việc tránh các chất chủ vận β-adrenergic còn hạn chế. Ngoài ra, một số trung tâm chuyển tuyến cấp ba cũng đã chứng minh sự an toàn của chất chủ vận β-adrenergic khi các tác nhân được sử dụng truyền thống khác (phenylephrine và vasopressin) không đủ hiệu quả.

Để điều tra thêm về lĩnh vực này, một bài tổng quan hồi cứu về 293 cuộc phẫu thuật đã xác định 58 cuộc phẫu thuật trên 56 bệnh nhân có khối u carcinoid, với 161 biến cố cơn, đã được công bố vào năm 2019. Trong số những bệnh nhân này, 36 người được điều trị chỉ bằng phenylephrine hoặc vasopressin và 22 người được điều trị thêm bằng các chất chủ vận β-adrenergic. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tụt huyết áp nghịch lý giữa các bệnh nhân được điều trị bằng các chất chủ vận β-adrenergic so với các chất không phải β-adrenergic. Ngoài ra, đường cong đáp ứng liều lượng cho việc sử dụng ephedrine hoặc epinephrine cho thấy không có mối liên quan tuyến tính đáng kể nào trong phần trăm giảm huyết áp động mạch trung bình (MAP). Cũng không có sự khác biệt về thời gian cơn hoặc các biến chứng sau phẫu thuật. Dựa trên kết quả của nghiên cứu này, các tác giả kết luận rằng các chất chủ vận β-adrenergic có thể được xem xét để điều trị tụt huyết áp kháng trị ở bệnh nhân carcinoid nếu phenylephrine và vasopressin được chứng minh là không đủ.

Thực tế là các thụ thể β-adrenergic có thể được sử dụng một cách an toàn mà không gây ra các cơn thứ phát ủng hộ lý thuyết rằng có một cơ chế khác đang hoạt động vì nếu không, các tác nhân β-adrenergic sẽ gây ra một quá trình kinh điển của các cơn.

Kết luận

Chúng tôi kêu gọi các hiệp hội chuyên ngành quyết định một định nghĩa chặt chẽ về cơn carcinoid để có thể khái quát hóa các nỗ lực nghiên cứu đang diễn ra. Điều này cũng sẽ giúp các bác sĩ lâm sàng xác định tỷ lệ mắc thực sự và các yếu tố nguy cơ của cơn carcinoid. Còn rất nhiều điều cần tìm hiểu về quá trình sinh lý bệnh độc đáo của cơn carcinoid và cách điều trị nó. Sự khó lường và tính cấp bách của những cơn này làm cho nghiên cứu trở nên rất khó khăn, đặc biệt là trong bối cảnh những cân nhắc về đạo đức khi để một cơn không được điều trị trong hơn 10 phút để đáp ứng một định nghĩa và tỷ lệ biến chứng cao hơn đã được chứng minh nếu tụt huyết áp vượt quá ngưỡng này. Các khuyến nghị hiện tại sẽ là không nên dựa vào octreotide, vì nó đã được chứng minh là không ngăn ngừa hoặc điều trị các cơn carcinoid. Để điều trị cơn carcinoid, chúng tôi khuyến nghị truyền dịch tĩnh mạch và thuốc vận mạch theo thứ tự sau: vasopressin, phenylephrine, và cuối cùng là các tác nhân β-adrenergic. Các tác nhân β-adrenergic được coi là tác nhân hàng thứ ba, vì dữ liệu mới nổi cho thấy chúng an toàn và không gây ra các cơn thứ phát. Với những nghiên cứu mới nổi này cho thấy octreotide không hữu ích và thách thức mô hình rằng cơn được kích hoạt bởi sự giải phóng ồ ạt hormone, còn nhiều điều cần tìm hiểu về sinh lý bệnh của cơn, và điều này nên được điều tra thêm trong các thử nghiệm đa trung tâm, tiến cứu.

TÓM TẮT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ CƠN CARCINOID. Vẽ lược đồ: Bs Lê Đình Sáng

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. doi:10.1017/CBO9781107415324.004.
2. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. doi:10.1200/JCO.2007.15.4377.
3. Dasari A, Shen C, Halperin D, et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0589.
4. Halperin DM, Shen C, Dasari A, et al. Frequency of carcinoid syndrome at neuroendocrine tumour diagnosis: a population-based study. Lancet Oncol. 2017;18(4):525-534. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30110-9.
5. Howe JR, Cardona K, Fraker DL, et al. The surgical management of small bowel neuroendocrine tumors. Pancreas. 2017;46(6):715-731. doi:10.1097/MPA.0000000000000846.
6. Thorson Å, Biörck G, Björkman G, Waldenström J. Malignant carcinoid of the small intestine with metastases to the liver, valvular disease of the right side of the heart (pulmonary stenosis and tricuspid regurgitation without septal defects), peripheral vasomotor symptoms, broncho-constriction, and an unusual type of cyanosis; a clinical and pathologic syndrome. Am Heart J. 1954;47(6):795-817. doi:10.1016/0002-8703(54)90152-0.
7. Kahil ME, Brown H, Fred HL. The carcinoid crisis. Arch Intern Med. 1964;114(1):26-28. doi:10.1001/archinte.1964.03860070072004.
8. Fouché M, Bouffard Y, Le Goff MC, et al. Intraoperative carcinoid syndrome during small-bowel neuroendocrine tumour surgery. Endocr Connect. 2018;7(12):1245-1250. doi:10.1530/EC-18-0324.
9. Massimino K, Harrskog O, Pommier S, Pommier R. Octreotide LAR and bolus octreotide are insufficient for preventing intraoperative complications in carcinoid patients. J Surg Oncol. 2013;107(8):842-846. doi:10.1002/jso.23323.
10. Condron ME, Pommier SJ, Pommier RF. Continuous infusion of octreotide combined with perioperative octreotide bolus does not prevent intraoperative carcinoid crisis. Surg (United States). 2016;159(1):358-367. doi:10.1016/j.surg.2015.05.036.
11. Condron ME, Jameson NE, Limbach KE, et al. A prospective study of the pathophysiology of carcinoid crisis. Surg (United States). 2019;165(1):158-165. doi:10.1016/j.surg.2018.04.093.
12. Bissonnette T, Gibney G, Berry R, Buckley R. Fatal carcinoid crisis after percutaneous fine-needle biopsy of hepatic metastasis: case report and literature case. 2005:1-2.
13. Salm EF, Janssen M, Breburda CS, et al. Carcinoid crisis during transesophageal echocardiography. Intensive Care Med. 2000;26(2):254. doi: 10.1007/s001340050060.
14. Ozgen A, Demirkazik FB, Arat A, Arat AR. Carcinoid crisis provoked by mammographic compression of metastatic carcinoid tumour of the breast. Clin Radiol. 2001;56(3):250-251. doi:10.1053/crad.1999.0167.
15. Morrisroe K, Sim I-W, McLachlan K, Inder WJ. Carcinoid crisis induced by repeated abdominal examination. Intern Med J. 2012;42(3):341-342. doi:10.1111/j.1445-5994.2012.02720.x.
16. Rubin de Celis Ferrari AC, Glasberg J, Riechelmann RP. Carcinoid syndrome: update on the pathophysiology and treatment. Clinics. 2018;73:1-9. doi:10.6061/clinics/2018/e490s.
17. Kinney MAO, Warner ME, Nagorney DM, et al. Perianaesthetic risks and outcomes of abdominal surgery for metastatic carcinoid tumours. Br J Anaesth. 2001;87(3):447-452. doi:10.1093/bja/87.3.447.
18. Kwon DH, Paciorek A, Mulvey CK, et al. Periprocedural management of patients undergoing liver resection or embolotherapy for neuroendocrine tumor metastases. Pancreas. 2019;48(4):496-503. doi:10.1097/MPA.0000000000001271.
19. Dierdorf S. Carcinoid tumor and carcinoid syndrome. Curr Opin Anaesthesiol. 2003;16:343-347. doi:10.1097/01.aco.0000073233.10825.46.
20. Mancuso K, Kaye AD, Boudreaux JP, et al. Carcinoid syndrome and perioperative anesthetic considerations. J Clin Anesth. 2011;23(4):329-341. doi:10.1016/j.jclinane.2010.12.009.
21. Guo LJ, Tang CW. Somatostatin analogues do not prevent carcinoid crisis. Asian Pacific J Cancer Prev. 2014;15(16):6679-6683. doi:10.7314/APJCP.2014.15.16.6679.
22. Powell B, Al Mukhtar A, Mills GH. Carcinoid: the disease and its implications for anaesthesia. Contin Educ Anaesthesia, Crit Care Pain.. 2011;11(1):9-13. doi:10.1093/bjaceaccp/mkq045.
23. Veall GRQ, Peacock JE, Bax NDS, Reilly CS. Review of the anaesthetic management of 21 patients undergoing laparotomy for carcinoid syndrome. Br J Anaesth. 1994;72(3):335-341. doi:10.1093/bja/72.3.335.
24. Vaughan DJA, Brunner MD. Anesthesia for patients with carcinoid syndrome. Int Anesthesiol Clin. 1997;35(4):129-142. doi:10.1097/00004311-199703540-00009.
25. Gustafsen J, Boesby S, Man WK. Histamine in carcinoid syndrome. Agents Actions. 1988;25(1-2):1-3. doi:10.1017/CBO9781107415324.004.
26. Oates JA, Pettinger WA, Doctor RB. Evidence for the release of bradykinin in carcinoid syndrome. J Clin Invest. 1966;45(2):173-178. doi:10.1172/JCI105329.
27. Cunningham JL, Janson ET, Agarwal S, Grimelius L, Stridsberg M. Tachykinins in endocrine tumors and the carcinoid syndrome. Eur J Endocrinol. 2008;159(3):275-282. doi:10.1530/EJE-08-0196.
28. Goedert M, Otten U, Suda K, et al. Dopamine, norepinephrine and serotonin production by an intestinal carcinoid tumor. Cancer. 1980;45(1):104-107. doi:10.1002/1097-0142(19800101)45:1<104::AID-CNCR2820450119>3.0.CO;2-I.
29. Kema IP, De Vries EGE, Slooff MJH, Biesma B, Muskiet FAJ. Serotonin, catecholamines, histamine, and their metabolites in urine, platelets, and tumor tissue of patients with carcinoid tumors. Clin Chem. 1994;40(1):86-95.
30. Lips CJM, Lentjes EGWM, Höppener JWM. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(6):612-627. doi:10.1258/000456303770367207.
31. Reubi JC, Kvols L, Krenning E, Lamberts SWJ. In vitro and in vivo detection of somatostatin receptors in human malignant tissues. Acta Oncol (Madr). 1991;30(4):463-468. doi:10.3109/02841869109092402.
32. Harris AG. Somatostatin and somatostatin analogues: pharmacokinetics and pharmacodynamic effects. Gut. 1994;35(3 SUPPL):4-7. doi:10.1136/gut.35.3_Suppl.S1.
33. Borna RM, Jahr JS, Kmiecik S, Mancuso KF, Kaye AD. Pharmacology of octreotide: clinical implications for anesthesiologists and associated risks. Anesthesiol Clin. 2017;35(2):327-339. doi:10.1016/j.anclin.2017.01.021.
34. Oberg K, Norheim I, Theodorsson E, Ahlman H, Lundqvist G, Wide L. The effects of octreotide on basal and stimulated hormone levels in patients with carcinoid syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1989;68(4):796-800. doi:10.1210/jcem-68-4-796.
35. Frolich JC, Bloomgarden ZT, Oates JA, McGuigan JE, Rabinowitz D. The carcinoid flush: provocation by pentagastrin and inhibition by somatostatin. N Engl J Med. 1978;299(19):1055-1057.
36. Thulin L, Samnegård H, Tydén G, Long DH, Efendić S. Efficacy of somatostatin in a patient with carcinoid syndrome. Lancet. 1978;312(8079):43. doi:10.1016/S0140-6736(78)91348-Χ.
37. Kvols LK, Martin JK, Marsh HM, Moertel CG. Rapid reversal of carcinoid crisis with a somatostatin analogue. N Engl J Med. 1985;313(19):1229-1230.
38. Marsh HM, Martin Jr JK, Kvols LK, et al. Carcinoid crisis during anesthesia: successful treatment wtih a somatostatin analogue. Anesthesiology. 1987;66:89-91.
39. Ahlman H, Ahlund L, Dahlstrom A, Martner J, Stenqvist O, Tylen U. SMS 201-995 and provocation trests in preparation of patients with carcinoids for surgery or hepatic arterial embolization. Anesth Analg. 1988;67(12):1142-1148. doi:10.1213/00000539-198812000-00003.
40. Parris WCV, Oates JA, Kambam J, Shmerling R, Sawyers JF. Pre-treatment with somatostatin in the anaesthetic management of a patient with carcinoid syndrome. Can J Anaesth. 1988;35(4):413-416. doi:10.1007/BF03010865.
41. Seymour N, Sawh SC. Mega-dose intravenous octreotide for the treatment of carcinoid crisis: a systematic review. Can J Anesth. 2013;60(5):492-499. doi:10.1007/s12630-012-9879-1.
42. Woltering EA, Wright AE, Stevens MA, et al. Development of effective prophylaxis against intraoperative carcinoid crisis. J Clin Anesth. 2016;32:189-193. doi:10.1016/j.jclinane.2016.03.008.
43. Kinney MAO, Nagorney DM, Clark DF, et al. Partial hepatic resections for metastatic neuroendocrine tumors: perioperative outcomes. J Clin Anesth. 2018;51(May):93-96. doi:10.1016/j.jclinane.2018.08.005.
44. Mason DT, Melmon KL. Abnormal forearm vascular responses in the carcinoid syndrome: the role of kinisns and kinin-generating system. J Clin Invest. 1966;45(11):1685-1699. doi:10.1172/JCI105475.
45. Nilsson O, Grönstad KO, Goldstein M, Skolnik G, Dahlström A, Ahlman H. Adrenergic control of serotonin release from a midgut carcinoid tumour. Int J Cancer. 1985;36(3):307-312. doi:10.1017/CBO9781107415324.004.
46. Grönstad KO, Nilsson O, Dahlström A, Skolnik G, Ahlman H. Adrenergic control of serotonin release from carcinoid tumor cells in vitro and in vivo. J Surg Res. 1987;42(2):141-146. doi:10.1016/0022-4804(87)90111-9.
47. Grönstad KO, Zinner MJ, Nilsson O, Dahlström A, Jaffe BM, Ahlman H. Vagal release of serotonin into gut lumen and portal circulation via separate control mechanisms. J Surg Res. 1988;44(2):146-151. doi:10.1016/0022-4804(88)90042-Χ.
48. Limbach KE, Condron ME, Bingham AE, Pommier SEJ, Pommier RF. B-Adrenergic agonist administration is not associated with secondary carcinoid crisis in patients with carcinoid tumor. Am J Surg. 2019;217(5):932-936. doi:10.1016/j.amjsurg.2018.12.070.

Bảng chú giải thuật ngữ Y học Anh Việt