[Sách Dịch] Các Cấp cứu Nội tiết. Chương 6. Liệt Chu Kỳ Nhiễm Độc Giáp: Tổng quan và đề xuất điều trị

Sách Dịch: Các Trường Hợp Cấp Cứu Về Nội Tiết, Ấn Bản Thứ Nhất
Dịch & Chú Giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

CHƯƠNG 6. LIỆT CƠ CHU KỲ NHIỄM ĐỘC GIÁP: TỔNG QUAN VÀ ĐỀ XUẤT ĐIỀU TRỊ
Thyrotoxic Periodic Paralysis: A Review and Suggestions for Treatment – Svetlana L. Krasnova, Arthur Topilow, Jan Calissendorff and Henrik Falhammar
Endocrine Emergencies, Chapter 6, 57-70

NỘI DUNG CHƯƠNG

Giới thiệu

Liệt chu kỳ do nhiễm độc giáp (Thyrotoxic periodic paralysis – TPP) được xem là một cấp cứu nội thần kinh và nội tiết. Đây là một biến chứng hiếm gặp, có khả năng gây tử vong của tình trạng nhiễm độc giáp, đặc trưng bởi tình trạng hạ kali máu ở nhiều mức độ khác nhau và liệt cơ do sự dịch chuyển ồ ạt của kali vào nội bào.¹ Bệnh nhân TPP thường tìm đến khoa cấp cứu (emergency department – ED), nhưng chẩn đoán thường bị bỏ sót. Bệnh chủ yếu được báo cáo ở nam giới, người gốc Đông Á sinh sống tại các quốc gia Đông Á. Tuy nhiên, các ca bệnh được công bố từ các quốc gia và các nhóm dân tộc khác đã tăng lên trong thập kỷ qua, có lẽ là do sự gia tăng di cư và nhận thức về tình trạng này được cải thiện. Một nghiên cứu tại New Zealand cho thấy người Polynesia Maori và Cư dân Đảo Thái Bình Dương cũng có nguy cơ mắc TPP cao hơn so với người châu Âu và con cháu người châu Âu sinh sống tại New Zealand. Mặc dù nhiễm độc giáp thường gặp ở nữ giới hơn nam giới, tỷ lệ mắc TPP ở nam giới cao hơn từ 22 đến 76 lần so với nữ giới.³⁻⁵ Chương này sẽ tập trung vào các đặc điểm và phương pháp điều trị khác nhau của TPP, cùng với những phát hiện mới về cơ chế phân tử gây ra rối loạn này.

Biểu hiện lâm sàng

TPP đã được mô tả trong y văn từ cuối những năm 1900. Năm 1957, Okinaka và cộng sự công bố rằng tỷ lệ mắc TPP là 1,9% trong quần thể bệnh nhân nhiễm độc giáp người Nhật, và một thập kỷ sau đó, có mô tả rằng 1,8% bệnh nhân Trung Quốc bị nhiễm độc giáp có tiền sử gợi ý TPP. Rối loạn này cũng đã được xác định ở các quần thể người châu Á như Thái Lan, Việt Nam, Philippines, Hàn Quốc, Đài Loan và Malaysia. Các trường hợp đã được báo cáo ở nhiều quần thể khác nhau, bao gồm người châu Âu,¹⁰⁻¹⁷ người Mỹ gốc Phi,¹¹,¹⁸ người Mỹ bản địa,¹¹,¹⁹ người Afro-Caribbean,²⁰ người Polynesia,²¹,²² người gốc Tây Ban Nha,²³,²⁴ người Brazil,²⁵ người Nepal, người Liban,²⁶ người Thổ Nhĩ Kỳ,²⁷,²⁸ người Ấn Độ,⁹,²⁹⁻³¹ và người Ả Rập Xê Út. Tỷ lệ mắc TPP trong số các bệnh nhân nhiễm độc giáp ở Hoa Kỳ được ước tính là 0,1% đến 0,2%.¹⁰,¹¹

Bệnh nhân điển hình là một nam giới gốc Đông Á từ 20 đến 40 tuổi. Một vài trường hợp nữ được báo cáo có phân bố độ tuổi tương tự.³,⁴,²⁰,²¹,³³⁻³⁵ Mặc dù hiếm gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên, một số trường hợp TPP ở thanh thiếu niên đã được báo cáo từ Trung Quốc, Hàn Quốc và trong các nhóm dân tộc khác.³⁶ Cho đến gần đây, các trường hợp TPP được báo cáo đều được cho là do bệnh Graves, mặc dù viêm tuyến giáp tự miễn đã được xem là một nguyên nhân rất hiếm gặp của TPP ở trẻ em và thanh thiếu niên.³⁷

Dấu hiệu đặc trưng của TPP là yếu cơ tái phát. Các cơn liệt có xu hướng xuất hiện phổ biến hơn trong những tháng hè nóng nực, có thể do các hoạt động ngoài trời, mất kali qua mồ hôi, và uống các loại đồ uống lạnh và ngọt.⁴,⁹,³⁸ Đôi khi bệnh cũng được báo cáo xảy ra vào những ngày đông lạnh giá.¹⁵ Manoukian và cộng sự báo cáo rằng cơn liệt bắt đầu từ 01:00 đến 06:00 ở 84% bệnh nhân của ông.³⁹ Các cơn liệt thường xảy ra vào ban đêm hoặc sáng sớm khi thức dậy. Các nghiên cứu khác báo cáo rằng các cơn liệt có xu hướng xảy ra vào cuối tuần, và thường xuất hiện sau một bữa ăn thịnh soạn, uống nhiều rượu, hoặc tập thể dục gắng sức. Các yếu tố khởi phát khác đã được mô tả bao gồm nhiễm trùng (chủ yếu là đường hô hấp trên), căng thẳng tâm lý, kinh nguyệt, chấn thương, chế độ ăn nhiều muối, thuốc giãn phế quản chủ vận beta 2 adrenergic, và sử dụng glucocorticoid.²⁴,²⁸,⁴¹⁻⁴⁴ Uống rượu quá mức có thể dẫn đến tăng tiết catecholamine và tăng insulin máu, và điều đó, cùng với cường giáp và tình trạng tăng adrenergic, có thể dẫn đến hạ kali máu.⁴⁵ Affram và cộng sự đã nhấn mạnh một trường hợp TPP sau khi tiêm steroid ngoài màng cứng để điều trị đau thắt lưng do chấn thương ở một bệnh nhân bị hạ kali máu nặng, cường giáp và bệnh Graves. Corticosteroid từ lâu đã được biết đến là yếu tố khởi phát. Cần lưu ý đến hồ sơ tác dụng phụ của corticosteroid, từ những tác dụng phổ biến đến hiếm gặp.¹⁷

Các triệu chứng ban đầu thường thấy khi nhập viện bao gồm đau cơ, chuột rút và cứng cơ. Đau cơ nhẹ và yếu cơ kèm theo đau khớp có thể xuất hiện trước khi hoàn toàn không thể cử động chân khoảng 2 tuần. Theo quy luật, các cơ gốc chi dưới bị ảnh hưởng đầu tiên, nhưng ở khoảng 80%, cả bốn chi cuối cùng đều bị ảnh hưởng.³⁵ Các triệu chứng có thể dao động về cường độ từ yếu nhẹ đến liệt hoàn toàn. Yếu không đối xứng cũng đã được ghi nhận. Các cơn liệt ảnh hưởng đến cả bốn chi thường đi kèm với bí tiểu, thiểu niệu (đôi khi là đa niệu nếu hạ kali máu kéo dài), và táo bón. Tuy nhiên, tình trạng liệt mềm bốn chi vận động dưới cấp tính, không có tổn thương bàng quang hoặc ruột, cũng đã được mô tả xảy ra đồng thời với hạ kali máu và kiềm hô hấp còn bù. Tình trạng liệt tứ chi đã cải thiện sau khi truyền kali (IV), magie sulfat và theo dõi cẩn thận.³¹

Giả thuyết cho rằng kích thước của cơ tứ đầu đùi có thể góp phần gây ra TPP. Một nghiên cứu của Tang và cộng sự cho thấy độ dày cơ của bệnh nhân TPP lớn hơn so với bệnh nhân cường giáp không bị liệt. Đối với một bệnh nhân cường giáp, sự gia tăng độ dày cơ tứ đầu có thể cho thấy mối tương quan chặt chẽ với TPP, độc lập với tuổi và chỉ số khối cơ thể (BMI). Do đó, nghiên cứu kết luận rằng kích thước của cơ tứ đầu đùi có thể, theo một cách nào đó, liên quan nhân quả đến TPP.⁵⁰

Phản xạ gân gót mất ở khoảng hai phần ba số bệnh nhân, nhưng trạng thái tinh thần và chức năng cảm giác vẫn nguyên vẹn. Tổn thương mắt, hành não và hô hấp, mặc dù hiếm gặp, đã được ghi nhận trong một vài cơn liệt rất nặng và đôi khi gây tử vong.²⁹,⁵¹⁻⁵⁵ Các nhóm cơ bị ảnh hưởng phục hồi theo thứ tự ngược lại với lúc bị liệt, thường trong vòng 36 giờ và tất cả đều trong vòng 72 giờ. Thời gian từ khi bắt đầu có triệu chứng đến khi được điều trị bằng kali đường tĩnh mạch là khoảng 3,5 giờ tại các bệnh viện đã gặp nhiều trường hợp TPP.⁵⁶

Ở 76% bệnh nhân, tình trạng nhiễm độc giáp chưa được chẩn đoán trước cơn liệt, và 79% không có tiền sử gia đình bị cường giáp. Các dấu hiệu và triệu chứng của cường giáp thường khó nhận biết và hoàn toàn không có ở 55% bệnh nhân.⁵⁷ TPP có thể không được chẩn đoán nếu các xét nghiệm chức năng tuyến giáp không được thực hiện và xem xét tại khoa cấp cứu. Đôi khi, bệnh nhân đã phải trải qua các cuộc điều tra thần kinh tốn kém và kéo dài thời gian nằm viện trước khi phát hiện ra TPP.¹⁵,⁵⁸ Một đặc điểm quan trọng cần lưu ý là các cơn liệt có thể tái phát, nhưng luôn có sự phục hồi hoàn toàn giữa các đợt yếu cơ. Khoảng một nửa số bệnh nhân đã trải qua ít nhất một cơn liệt trước khi chẩn đoán chính xác được đưa ra tại một bệnh viện nơi TPP thường gặp. Thời gian chẩn đoán chậm trễ trung bình là 14 tháng.⁵⁹ Sự đồng thời của TPP có thể điều trị và bệnh não liên quan đến bệnh tuyến giáp tự miễn (EAATD) như là một biểu hiện thần kinh ban đầu của bệnh Graves đã được báo cáo. EAATD là một thực thể lâm sàng không đồng nhất và cực kỳ hiếm gặp, có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc bệnh tuyến giáp tự miễn lâm sàng hoặc cận lâm sàng. Mức độ kháng thể kháng giáp cao, nồng độ protein trong dịch não tủy tăng, các triệu chứng thần kinh không đặc hiệu và các triệu chứng tâm thần với những bất thường không đặc hiệu trên điện não đồ là dấu hiệu đặc trưng của EAATD. Liều cao corticosteroid thường dẫn đến sự cải thiện đáng kể ở bệnh nhân.⁶⁰

Chẩn đoán

TPP thường xảy ra khi bệnh nhân đang trong tình trạng cường giáp, và các xét nghiệm chức năng tuyến giáp, khi được thực hiện, sẽ dẫn bác sĩ lâm sàng đến chẩn đoán chính xác. Tuy nhiên, các cơn liệt sau khi đã giải quyết tình trạng cường giáp cũng đã được báo cáo. Mức độ nghiêm trọng của cơn liệt không phải lúc nào cũng tương ứng với mức độ cường giáp, và nồng độ hormone tuyến giáp thường thấp hơn so với những bệnh nhân nhiễm độc giáp không bị ảnh hưởng.⁶³ Quan sát này cho thấy TPP thường xảy ra ở giai đoạn đầu của nhiễm độc giáp và giải thích tại sao bệnh nhân lại có rất ít triệu chứng nhiễm độc giáp.⁶³

Các nguyên nhân khác nhau của cường giáp có thể dẫn đến TPP. Phần lớn bệnh nhân mắc bệnh Graves, nhưng một số ít trường hợp có liên quan đến bướu giáp nhân độc,³⁴,⁶⁴,⁶⁵ viêm tuyến giáp,³⁴,⁵⁹,⁶⁶,⁶⁷ adenoma tuyến giáp độc đơn độc,⁶⁵,⁶⁸,⁶⁹ u tuyến yên tiết thyrotropin,⁷⁰⁻⁷² nhiễm độc giáp do iod, thay thế thyroxine quá mức, lạm dụng thyroxine/tri-iodothyronine⁵⁹,⁷⁴,⁷⁵ hoặc axit triiodothyroacetic (tiratricol), và nhiễm độc giáp do amiodarone.⁷⁷,⁷⁸ Soonthornpun và cộng sự báo cáo rằng 90% cá nhân mắc TPP bị thừa cân và 40% có vòng eo tăng, lớn hơn đáng kể so với nhóm đối chứng nhiễm độc giáp không bị ảnh hưởng. Sự gia tăng BMI ở TPP này cũng đã được các tác giả khác xác nhận.⁵⁶,⁶³

Một nghiên cứu đã tìm thấy mối tương quan giữa mức độ hạ kali máu và mức độ nghiêm trọng của cơn liệt, nhưng một nghiên cứu khác lại không tìm thấy. Nồng độ kali huyết thanh dao động từ 1,1 đến $3,4mmol/L$ và thường thấp hơn $3,0mmol/L$.⁹,³⁹,⁵⁹ Các trường hợp hiếm gặp về loạn nhịp thất nặng và gây tử vong cùng với hạ kali máu đã được mô tả.⁶⁷,⁸⁰,⁸¹ Trong những trường hợp cực kỳ hiếm của TPP, bệnh nhân có cả kali máu bình thường và tăng kali máu đã được báo cáo.²⁹,⁸²,⁸³ Tuy nhiên, theo kinh nghiệm của chúng tôi, việc lấy mẫu máu chậm trễ có thể giải thích tại sao nồng độ kali huyết thanh trong nhiều trường hợp là bình thường, vì bệnh nhân đã hồi phục trong thời gian chờ đợi.

Do sự dịch chuyển kali vào nội bào, tỷ lệ bài tiết kali qua nước tiểu ở TPP thấp.⁸⁴ Một nghiên cứu của Abbas và cộng sự mô tả một trường hợp mà tất cả bệnh nhân TPP đều cho thấy kali niệu dưới $20mmol/L$. Tuy nhiên, tình trạng hạ kali máu kéo dài có thể làm suy giảm khả năng cô đặc nước tiểu của thận, dẫn đến đa niệu, và làm cho việc thu thập mẫu nước tiểu tại một thời điểm để đo kali không đáng tin cậy. Trong những trường hợp này, có thể sử dụng tỷ lệ kali/creatinin niệu. Ở TPP, tỷ lệ này thường dưới 2,0 kali/mmol creatinin. Một báo cáo trường hợp đã mô tả một biểu hiện không điển hình của TPP. Các phát hiện bao gồm hạ kali máu với cường giáp và mất kali qua thận ở một người đàn ông Trung Quốc 36 tuổi không có tiền sử bệnh thận trước đó. TPP ban đầu không được nhận ra do tình trạng mất kali qua thận, điều này thường không xảy ra ở bệnh nhân TPP. Tuy nhiên, nồng độ kali huyết thanh của ông đã hồi phục nhanh chóng trong vòng vài giờ sau khi bổ sung kali, cho thấy sự dịch chuyển của ion kali vào nội bào là nguyên nhân chính gây hạ kali máu của ông.⁸⁵

Chu chuyển xương được kích thích bởi các hormone tuyến giáp, làm tăng tốc độ lọc cầu thận và giảm tái hấp thu canxi ở ống thận, dẫn đến nồng độ canxi trong nước tiểu cao hơn trong bệnh cường giáp. Canxi thường tăng cao trong bệnh Graves do nồng độ hormone tuyến giáp cao.

Sự dịch chuyển vào nội bào là lý do có thể gây ra tình trạng hạ phosphat máu và hạ magnesi máu thoáng qua ở TPP. Trong nghiên cứu do Manoukian và cộng sự thực hiện, 80% các cơn liệt có liên quan đến hạ phosphat máu mức độ nhẹ đến trung bình (0,36 đến $0,77mmol/L$ [1,1 đến $3,0mg/dL]$; khoảng tham chiếu $0,81-1,55mmol/L$) và tất cả đều cho thấy nồng độ magnesi huyết thanh thấp hoặc ở mức thấp của giới hạn bình thường (0,60 đến $0,80mmol/L$ [1,5 đến $1,9mg/dL]$; khoảng tham chiếu $0,7-1,2mmol/L$).³⁹

Bệnh nhân TPP thường có sự suy giảm rõ rệt trong việc bài tiết phosphat qua nước tiểu, mặc dù có sự chồng chéo đáng kể với mức bình thường. Tuy nhiên, tỷ lệ canxi/phosphat trong mẫu nước tiểu tại chỗ lớn hơn 1,4 mmol/mmol ($1,7mg/mg$) cho thấy TPP với độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 96%.³⁴ Do đó, tỷ lệ canxi/phosphat trong mẫu nước tiểu tại chỗ đã được đề xuất là một công cụ hữu ích khi chẩn đoán TPP tại khoa cấp cứu.

Nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng nhẹ ở 75% bệnh nhân (118 đến 268 U/L; khoảng tham chiếu 39-117 U/L).³⁹ Creatine phosphate huyết thanh được phát hiện tăng ở gần 70% các cơn liệt, đặc biệt là ở những cơn do tập thể dục khởi phát. Sự gia tăng chủ yếu ở mức độ nhẹ nhưng trong một vài trường hợp lại ở mức độ nặng.

Tình trạng toan-kiềm thường bình thường ở TPP, mặc dù sợ hãi, lo lắng và căng thẳng có thể gây ra nhiễm kiềm hô hấp nhẹ do tăng thông khí, dù không phổ biến. Một nghiên cứu do Sonkar và cộng sự thực hiện mô tả một trường hợp liệt mềm bốn chi vận động dưới cấp tính với hạ kali máu đồng thời và nhiễm kiềm hô hấp còn bù.³¹ Đôi khi, nhiễm toan hô hấp nhẹ được thấy là hậu quả của yếu cơ hô hấp do hạ kali máu nặng.

Hạ kali máu làm tăng tính kích thích màng ở các sợi Purkinje của hệ thống dẫn truyền tim. Hạ kali máu nặng có thể gây ra loạn nhịp thất và làm chậm quá trình tái cực thất bằng cách ức chế hoạt động của kênh kali.⁸⁷ Trong khi chờ đợi kết quả xét nghiệm chức năng tuyến giáp, những thay đổi trên điện tâm đồ (ECG) ở bệnh nhân TPP có thể cung cấp các manh mối hỗ trợ cho chẩn đoán và củng cố nghi ngờ lâm sàng về TPP tại khoa cấp cứu.

ECG bệnh lý được tìm thấy ở 83% đến 100% bệnh nhân TPP.⁹,²¹ Cơ chế của TPP bao gồm sự gia tăng hoạt động của bơm Na+/K+ ATPase được kích thích bởi hormone tuyến giáp và/hoặc hoạt động tăng adrenergic cùng với tăng insulin máu. Nồng độ hormone tuyến giáp tăng cao thường ảnh hưởng đến hệ thống điện sinh lý trong tim ngoài các thay đổi ECG điển hình của hạ kali máu (sóng U, sóng T dẹt, ST chênh xuống, QT kéo dài, phức bộ QRS rộng, và điện thế QRS cao). Nhịp nhanh xoang thường được thấy. Ngừng xoang và block nhĩ thất (AVB) độ hai đã được ghi nhận. Các bất thường điện tâm đồ nguy hiểm bao gồm block nhĩ thất, rung nhĩ, rung thất, và vô tâm thu.⁸⁶ Nguyên nhân của các rối loạn dẫn truyền này vẫn chưa được biết. Rung nhĩ và các rối loạn nhịp trên thất khác và, hiếm hơn, loạn nhịp thất cũng đã được báo cáo.⁴,¹¹,⁶⁷,⁸⁰ Gần 75% bệnh nhân TPP cho thấy điện thế QRS tăng,⁵⁷ điều này cũng phổ biến trong cường giáp thông thường. Các ảnh hưởng tim mạch khác đã được báo cáo trên điện tâm đồ bao gồm nhịp nhanh xoang và đoạn ST chênh xuống rõ rệt ở các chuyển đạo II, III, aVF, và V4-V6, và kéo dài khoảng QT. Khoảng QT dài mắc phải thường là kết quả của hạ kali máu, hạ magnesi máu, hoặc do thuốc.⁴⁸

Những thay đổi bệnh lý cơ với biên độ điện thế hoạt động cơ tổng hợp giảm thường được thấy khi thực hiện điện cơ đồ (EMG) trong một cơn liệt.

Các nghiên cứu dẫn truyền thần kinh cho kết quả bình thường. Nghiệm pháp gắng sức kéo dài có thể tái tạo các thay đổi EMG thấy trong cơn liệt và được chứng minh là rất nhạy và đặc hiệu cho TPP (tương ứng là 90% và 70%). Jiaoting và cộng sự đã mô tả một nghiệm pháp gắng sức kéo dài được thực hiện trong giai đoạn giữa các cơn liệt khi không có yếu cơ. Bàn tay phải được chọn để thực hiện nghiệm pháp gắng sức kéo dài. Điện thế hoạt động cơ tổng hợp (CMAP) được ghi lại từ cơ dạng ngón út. Kết quả cho thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ giảm biên độ CMAP (CMAPADR) giữa các đối tượng đối chứng khỏe mạnh (bệnh nhân không mắc TPP) và bệnh nhân TPP, với bệnh nhân TPP cho thấy tỷ lệ CMAPADR giảm đáng kể hơn so với đối tượng đối chứng khỏe mạnh. Trong trạng thái bình giáp, những bất thường này có thể không cải thiện hoàn toàn, cho thấy một sự bất thường tiềm tàng vĩnh viễn về tính kích thích của màng cơ.⁹⁶

Chẩn đoán phân biệt

Liệt chu kỳ được phân loại thành nguyên phát và thứ phát, tùy thuộc vào nguyên nhân. Liệt chu kỳ nguyên phát thường có tính gia đình. Các nguyên nhân nguyên phát bao gồm liệt chu kỳ tăng kali máu hoặc hạ kali máu và hội chứng Andersen, trong khi TPP vẫn là một nguyên nhân thứ phát. TPP hiếm khi liên quan đến tiền sử gia đình dương tính và có cơn liệt khởi phát muộn, trong khi ở hội chứng Andersen, tăng kali máu và hạ kali máu nguyên phát là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường và biểu hiện trong hai thập kỷ đầu đời. Trong hơn một nửa số trường hợp, nguyên nhân là do sự dịch chuyển của kali từ ngoại bào vào nội bào do TPP hoặc liệt chu kỳ hạ kali máu có tính gia đình (FHPP). Hai tình trạng này thường có thể được phân biệt bằng bệnh sử và nền tảng di truyền của bệnh nhân. Tình trạng yếu cơ tương tự nhau ở hai bệnh, nhưng xét nghiệm chức năng tuyến giáp bình thường ở FHPP. FHPP là một bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, trong đó tiền sử gia đình về liệt hạ kali máu và các đột biến gen thường được xác định rõ. Người da trắng thường bị ảnh hưởng với tỷ lệ giới tính ngang nhau, và bệnh thường biểu hiện trước 20 tuổi. Ở FHPP, acetazolamide và thyroxin thường làm giảm tần suất các cơn liệt, trái ngược với tình hình ở TPP, nơi các cơn liệt có thể trở nên tồi tệ hơn. Vì việc điều trị khá khác nhau đối với các loại liệt hạ kali máu khác nhau, chẩn đoán chính xác là rất cần thiết. Ngoài TPP, chẩn đoán phân biệt của liệt chi dưới bao gồm: Hội chứng Guillain-Barre, viêm đa cơ, bệnh nhược cơ, porphyria cấp tính từng cơn, huyết khối xoang tĩnh mạch dọc trên, hạ kali máu nặng, liệt chu kỳ có tính gia đình, và viêm tủy ngang.³²

Sinh lý bệnh

Cơ xương chứa lượng kali lớn nhất và có vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi kali ngoại bào. Tập thể dục sẽ làm tăng lượng kali ngoại bào, trong khi nghỉ ngơi sẽ đưa nó trở lại mức bình thường. Bơm ATPase natri/kali (Na+/K+) trên màng tế bào chủ động vận chuyển kali từ khoang ngoại bào vào khoang nội bào trong cơ và dòng chảy ra ngoài được kiểm soát bởi các kênh K+ chỉnh lưu hướng nội (Kir) và các kênh K+ chỉnh lưu chậm. Sự kích hoạt của bơm Na+/K+-ATPase tồn tại trong nhiều điều kiện, bao gồm cả nhiễm độc giáp. Hormone tuyến giáp làm tăng hoạt động của bơm Na+/K+-ATPase trên màng tế bào, và sự dư thừa hormone tuyến giáp có thể gây ra kích thích quá mức. Hoạt động của bơm Na+/K+-ATPase ở bệnh nhân TPP tăng 80% so với các bệnh nhân nhiễm độc giáp khác. Tuy nhiên, đây không phải là nguyên nhân gây hạ kali máu ở phần lớn bệnh nhân cường giáp vì sự gia tăng hoạt động trong hầu hết các trường hợp sẽ được bù trừ bằng sự gia tăng dòng kali chảy ra ngoài. Chỉ khi dòng chảy ra ngoài cũng bị cản trở thì hạ kali máu và liệt sau đó mới xảy ra. Gragg và cộng sự đã mô tả một trường hợp của một nam giới da đen 26 tuổi mắc TPP với kali máu bình thường, người đã phát triển hội chứng sau khi tập thể dục gắng sức. Khi nhập viện cấp cứu, anh ta có biểu hiện liệt chi nhưng kali máu vẫn bình thường qua các lần xét nghiệm nối tiếp. Điều này cho thấy rằng một xét nghiệm đơn lẻ hoặc thậm chí nhiều xét nghiệm cho thấy kali máu bình thường cũng không nên loại trừ TPP.⁹⁷

Hoạt động của bơm Na+/K+-ATPase trong cơ xương được tăng cường bởi catecholamine và vì đáp ứng β-adrenergic tăng lên trong bệnh cường giáp, catecholamine sẽ càng làm tăng hoạt động này. Đây có thể là một lời giải thích cho hiệu quả của các thuốc chẹn beta không chọn lọc như propranolol trong TPP. Bơm Na+/K+-ATPase cũng được kích thích bởi insulin, giải thích tại sao nhiều cơn liệt lại xảy ra sau các bữa ăn quá tải carbohydrate và đồ ăn nhẹ ngọt. Tương tự, các loại thuốc làm suy giảm độ nhạy insulin, tức là glucocorticoid, có thể khởi phát một cơn liệt. Độ nhạy insulin đã được chỉ ra là giảm ở TPP so với các bệnh nhân cường giáp khác.⁸,⁶³ Do đó, nên tránh truyền glucose ở TPP, vì nó sẽ làm tăng tiết insulin, làm trầm trọng thêm sự dịch chuyển vào nội bào và làm nặng thêm tình trạng hạ kali máu.¹⁰⁰ Propranolol làm giảm tiết insulin, đây có thể là một lý do khác cho tác dụng điều trị của nó trong TPP.¹⁰¹ Insulin và catecholamine không chỉ kích thích hoạt động của Na+/K+-ATPase mà còn có thể ức chế các kênh Kir.¹⁰²

Trong các mô hình động vật, testosterone làm tăng hoạt động của bơm Na+/K+-ATPase, trong khi estrogen và progesterone làm giảm hoạt động của bơm Na+/K+.¹¹,¹⁰³ Điều này có thể giải thích một phần tại sao TPP gần như chỉ ảnh hưởng đến nam giới. Bệnh nhân TPP nam có nồng độ testosterone cao hơn so với bệnh nhân nam nhiễm độc giáp không bị liệt. Ở hai bệnh nhân TPP nam, đã phát hiện adenoma tuyến thượng thận một bên và tăng androgen máu.¹⁰⁴ TPP cũng có liên quan đến việc bổ sung testosterone ở một bệnh nhân chuyển giới từ nữ sang nam.¹⁰⁵ Các nghiên cứu trên mô hình động vật về phổi bị nhiễm virus cúm đã chứng minh rằng việc giải phóng một số cytokine kích thích trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận, dẫn đến tăng sản xuất cortisol và adrenalin, kích hoạt bơm Na+/K+-ATPase.⁹⁵,⁹⁹

Các khía cạnh di truyền

Cho đến nay, sáu đột biến của gen KCNJ18 mã hóa cho một kênh kali chỉnh lưu hướng nội có tên là Kir2.6 đã được mô tả ở các bệnh nhân TPP. Sự mất chức năng của kênh ion Kir2.6 dẫn đến giảm dòng chảy kali ra khỏi khoang nội bào, và dòng kali tràn vào ồ ạt trong tế bào cơ xương do hoạt động của bơm Na+/K+ ATPase tăng lên dẫn đến hạ kali máu ngoại bào và yếu cơ từng cơn.¹⁰⁶,¹⁰⁷ Những thay đổi này xảy ra trong giai đoạn nhiễm độc giáp nhưng không xảy ra trong giai đoạn bình giáp.¹⁰⁸ Zhao và cộng sự đã báo cáo một loạt 537 bệnh nhân TPP trong quần thể người Hán ở Trung Quốc. Các tác giả đã xác định kiểu gen của hơn 100 đa hình đơn nucleotide (SNP) đặc hiệu cho TPP và tìm thấy ba locus có liên quan rõ ràng với TTP.¹⁰⁹

Jin và cộng sự đã công bố một nghiên cứu bao gồm 127 bệnh nhân Trung Quốc đại lục mắc TPP, trong đó 3,1% (4/127) các trường hợp TPP mang đột biến gen KCNJ18. Không có đột biến nào được xác định trong gen KCNJ2. Đột biến trong gen KCNJ18 có thể là một nguyên nhân quan trọng gây TPP ở một số bệnh nhân; tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân TPP đều có đột biến gen KCNJ18. Đột biến gen KCNJ18 được tìm thấy ở 33% bệnh nhân từ Brazil, Mỹ và Pháp, và ở 26% bệnh nhân từ Singapore, trong khi chỉ thấy ở 1,2% bệnh nhân từ Hồng Kông, và không có ở Thái Lan.¹⁰⁸ Ngoài ra, trong khi đột biến gen KCNJ18 được phát hiện ở 1,6% bệnh nhân Đài Loan mắc TTP, nó lại được phát hiện ở 3,3% bệnh nhân bị liệt chu kỳ lẻ tẻ. Các đột biến gen và bệnh lý kênh ion khác cũng có thể chịu trách nhiệm cho sự phát triển của TPP. Một biến thể di truyền, cách gen KCNJ2 75 kb về phía sau, có liên quan đến TPP ở các bệnh nhân Thái Lan bị cường giáp¹¹⁰; tuy nhiên, không có đột biến nào trong gen KCNJ2 thực sự được tìm thấy. Trong quần thể người Hàn Quốc, kiểu gen và tần số alen của một đa hình đơn nucleotide ($SNP;r312691$) đã cho thấy một mối liên quan đáng kể với TPP.¹¹¹

Mặc dù TPP và FHPP có biểu hiện lâm sàng tương tự, không có nền tảng di truyền chung ngoài thực tế là FHPP là một bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Sự khác biệt chính dường như là về chủng tộc: FHPP thường ảnh hưởng đến người da trắng, trong khi TPP chủ yếu ảnh hưởng đến nam giới gốc Đông Á.¹² FHPP là do đột biến trong gen mã hóa tiểu đơn vị α1 kênh canxi loại L (Cav​1.1; CACN1AS) trong cơ xương, dẫn đến các khiếm khuyết kênh ion. Những đột biến này không thể được chứng minh một cách thường quy ở các bệnh nhân Brazil hoặc Trung Quốc mắc TPP,⁵,¹¹²,¹¹³ với chỉ có hai trường hợp được báo cáo. Đột biến trong gen Kv​3.4 (KCNE3), mã hóa cho một kênh kali phụ thuộc điện thế, đã được tìm thấy ở một bệnh nhân Brazil mắc TPP.¹¹⁴ Một đột biến khác trong kênh natri phụ thuộc điện thế, Nav​1.4 (SCN4A), đã được báo cáo trong một gia đình da trắng mắc TPP.¹¹⁵ Liệu những trường hợp này có đại diện cho một sự chồng chéo di truyền thực sự hay một biến dị di truyền ngẫu nhiên vẫn chưa rõ ràng, vì trong bốn nghiên cứu trên tổng số 251 người châu Á bị TPP, các đột biến tương tự đã không được tìm thấy.⁵,¹¹³,¹¹⁶,¹¹⁷ Tuy nhiên, đã được chứng minh rằng cả trong FHPP và TPP, insulin đều có khả năng làm giảm độ dẫn Kir, cho thấy sự tương đồng trong cơ chế điều hòa của insulin.¹⁰²

Do đó, kiến thức hiện tại của chúng ta cho thấy TPP là do sự kết hợp của các yếu tố khuynh hướng di truyền, sự hiện diện của nhiễm độc giáp, sự dư thừa dinh dưỡng của các loại khác nhau, và các yếu tố kích thích khác chưa được biết đến. Chẩn đoán TPP vẫn chủ yếu dựa trên biểu hiện lâm sàng, sự hiện diện của hạ kali máu, và việc chứng minh tình trạng cường giáp với T4, T3 tự do trong huyết thanh tăng cao và TSH bị ức chế.¹⁷

Điều trị cấp cứu

Hướng dẫn quản lý liệt chu kỳ hạ kali máu do nhiễm độc giáp đã được Correa và cộng sự cập nhật, khuyến khích sử dụng sớm thuốc chẹn beta, với việc bổ sung kali “lùi về hàng thứ hai”, vì thuốc chẹn beta điều trị quá trình bệnh lý cơ bản gây ra liệt chu kỳ.¹¹⁸ Propranolol, một thuốc chẹn beta không chọn lọc, được sử dụng để ngăn chặn hoạt động tăng adrenergic thấy trong sinh lý bệnh của TPP.¹¹⁹ Lý do để chọn một thuốc chẹn beta không chọn lọc là một tác nhân chọn lọc beta-1 ít có khả năng ức chế hiệu ứng hạ kali máu qua trung gian thụ thể beta-2 của epinephrine.¹²⁰ Propranolol nên được bắt đầu như một liệu pháp đơn độc với liều $3,0mg/kg$ đường uống. Nếu đường uống không được dung nạp, có thể truyền tĩnh mạch 1,0 mg mỗi 10 phút cho đến tổng liều ba lần. Mục tiêu của liệu pháp được khuyến nghị hiện nay tập trung vào tầm quan trọng của việc ngăn ngừa tăng kali máu hồi ứng. Nếu dùng kali, nên dùng liều 5 mEq (1,95 g) đường uống mỗi 2 giờ, với tối đa 90 mEq (3,52 g).¹²¹ Điện giải đồ huyết thanh của bệnh nhân nên được lấy trong vòng 3 giờ sau khi dùng kali và thường xuyên sau đó, để giảm thiểu sự phát triển của tăng kali máu.¹²² Đã có chứng minh rằng propranolol IV (1,0 mg IV mỗi 10 phút cho tổng cộng 3 liều) đã thành công trong việc điều trị các cơn TPP khi việc bổ sung kali clorua (KCl) được cho là không hiệu quả.⁵²,¹²³ Falhammar và cộng sự đã tóm tắt sự cần thiết của việc theo dõi cảnh giác. Loạn nhịp tim gây tử vong đã được báo cáo khi dùng liều cao kali (tăng kali máu lớn hơn $10mmol/L$).¹²⁴ Với truyền KCl IV với tốc độ 10 mmol/giờ, 59% đến 70% bệnh nhân được điều trị đã có tăng kali máu hồi ứng lớn hơn $5,0mmol/L$.⁵⁶,¹²⁵ Trong số những người nhận tổng cộng 50 mmol KCl IV hoặc ít hơn, ít người bị tăng kali máu.¹²⁵ Rất có thể liều KCl thấp hơn này là đủ ở phần lớn bệnh nhân TPP, và do đó có thể tránh được tăng kali máu nặng.¹²⁵ Một kết cục tử vong đã được báo cáo với việc sử dụng đồng thời KCl IV và glucose IV.¹²⁶ Vì truyền glucose có thể làm nặng thêm tình trạng hạ kali máu, dung dịch nước muối sinh lý là lựa chọn ưu tiên.

Hạ kali máu nghịch lý, được định nghĩa là sự sụt giảm nghịch lý nồng độ kali huyết thanh khi kali được dùng để điều trị hạ kali máu nặng, đã được đề cập trong y văn vì nó được báo cáo ban đầu trong quần thể bệnh nhân TPP. Những bệnh nhân này có nồng độ thyroxin tự do trong huyết thanh cao hơn, nhịp tim nhanh hơn, và huyết áp tâm thu cao hơn so với bệnh nhân TPP không bị hạ kali máu nghịch lý nhưng có thời gian chờ, tuổi, BMI và nồng độ kali ban đầu tương tự. Người ta giả định rằng nó ảnh hưởng đến một phần tư số bệnh nhân. Nó được định lượng là sự giảm nồng độ kali huyết thanh từ $0,1mmol/L$ trở lên trong quá trình truyền KCl IV. Những bệnh nhân này cần thời gian hồi phục gấp đôi, và việc truyền kali của họ dẫn đến tăng kali máu nghiêm trọng hơn. Bổ sung kali để phòng ngừa các cơn liệt tiếp theo không hiệu quả, và người ta khuyến cáo nên tránh.¹² Tuy nhiên, tăng kali máu hồi ứng với loạn nhịp tim đã phát triển, mặc dù các triệu chứng liệt đã được đảo ngược nhanh chóng.⁵²,¹²³

Propranolol đường uống (40 mg bốn lần một ngày) cũng ngăn ngừa các cơn tái phát bằng cách ức chế hoạt động của bơm Na+/K+-ATPase.¹¹⁹ Tuy nhiên, propranolol phải được sử dụng một cách thận trọng, đặc biệt nếu dùng đường IV và/hoặc trong các trường hợp block tim, để ngăn ngừa các tác dụng phụ như nhịp tim chậm nghiêm trọng, block tim hoàn toàn, và suy tim. Trụy tim mạch đã được liên kết với cả việc dùng propranolol đường uống và đường IV trong cơn bão giáp. Một giải pháp thay thế an toàn hơn trong tình huống khẩn cấp có thể là sử dụng các thuốc chẹn beta tác dụng cực ngắn, ví dụ, esmolol IV.¹²⁷ Nếu có cơn bão giáp, methimazole hoặc propylthiouricil cũng nên được dùng cùng với steroid ít nhất 1 giờ trước khi dùng iod.¹¹⁸

Mặc dù một số tác giả ủng hộ propranolol là liệu pháp đầu tay tại khoa cấp cứu cho TPP,⁴³,¹²⁸ những người khác cho rằng cần có thêm các nghiên cứu trước khi đây trở thành chiến lược điều trị dứt khoát.⁷,⁴²,¹²⁵ Việc sử dụng propranolol, với các tác dụng có lợi của việc phong bế beta không chọn lọc, bao gồm các tác dụng có lợi của việc ly giải phản ứng sinh lý đối với catecholamine và giải phóng insulin qua trung gian beta-2. Điều này đặt một “phanh” lên bơm Na/K và nhanh chóng bình thường hóa nồng độ kali. Nó cũng làm giảm sự chuyển đổi T4 thành T3 và giảm nhẹ các triệu chứng liên quan.¹¹⁸ Liệu propranolol có nên được kết hợp với một liều thấp KCl hay không cũng là một vấn đề chưa được giải quyết.

Điều trị triệt để

Liệu pháp chữa khỏi bệnh cường giáp tiềm ẩn là lựa chọn điều trị chính, vì TPP, với rất ít ngoại lệ, không tái phát ở trạng thái bình giáp. Trong bệnh Graves, bướu giáp nhân độc, và adenoma tuyến giáp độc đơn độc, thuốc kháng giáp thường được sử dụng cho đến khi có thể thực hiện điều trị triệt để bằng iod phóng xạ hoặc phẫu thuật. Nếu dùng iod phóng xạ, nên sử dụng một liều phá hủy để giảm thiểu nguy cơ tái phát. Bệnh nhân nên tránh các yếu tố khởi phát đã biết của TPP, bao gồm ăn nhiều carbohydrate, chế độ ăn nhiều muối, uống rượu, và gắng sức quá mức, cho đến khi tình trạng nhiễm độc giáp được kiểm soát.⁸⁸ Cũng nên đề nghị họ tiếp tục sử dụng propranolol cho đến khi đạt được trạng thái bình giáp.⁷,⁴² Điều trị bệnh Graves chỉ bằng thuốc kháng giáp trong 12 đến 18 tháng không phải là một lựa chọn ưu tiên do nguy cơ tái phát cao của bệnh Graves sau khi ngưng thuốc.¹²⁹ Trong một nghiên cứu, 56% bệnh nhân được chẩn đoán TPP được điều trị chỉ bằng thuốc kháng giáp và chẹn beta đã có một cơn liệt mới trong vòng 7 tháng, rất có thể là do liều thuốc không đủ và/hoặc không tuân thủ. Dựa trên hướng dẫn của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ, cả việc tính liều cố định và liều điều chỉnh theo trọng lượng tuyến giáp đều có thể được sử dụng trong điều trị cường giáp bằng iod phóng xạ, với mục tiêu đạt được trạng thái suy giáp.¹³⁰,¹³¹ Tại Trung Quốc, chỉ có liều iod phóng xạ điều chỉnh theo trọng lượng tuyến giáp được khuyến nghị để đạt được trạng thái bình giáp.¹³²,¹³³

Những lưu ý về gây mê

Nếu có thể, phẫu thuật nên được hoãn lại cho đến khi bệnh nhân đạt được trạng thái bình giáp. Trong trường hợp phẫu thuật trong tình huống khẩn cấp, bệnh nhân nhiễm độc giáp bị TPP nên được dùng propranolol trước và trong khi phẫu thuật, và nếu bị hạ kali máu, nên dùng KCl. Hiện tại, người ta hiểu rằng cả gây tê vùng và gây mê toàn thân đều có thể được thực hiện một cách an toàn mà không có phương pháp khởi mê cụ thể nào. Nên tránh các dung dịch IV chứa glucose, vì chúng có thể khởi phát hoặc làm trầm trọng thêm cơn liệt do giải phóng insulin kích thích hoạt động của bơm Na+/K+-ATPase.¹⁵⁴

Tóm tắt

Một sự suy giảm về tỷ lệ mắc TPP đã được báo cáo từ Nhật Bản. Tuy nhiên, nó đã trở nên ngày càng phổ biến ở các nước phương Tây không chỉ do di cư dân số mà còn do nhận thức về tình trạng này được cải thiện. Nhiều bệnh nhân không được chẩn đoán chính xác tại khoa cấp cứu, vì các xét nghiệm chức năng tuyến giáp có thể không có sẵn ngay lập tức và có thể có sự chậm trễ trong việc kiểm soát nồng độ kali huyết thanh. Việc nhận biết và quản lý nhanh chóng TPP là rất cần thiết để giảm tỷ lệ mắc bệnh và ngăn ngừa tử vong. Điều trị cấp cứu bao gồm KCl và/hoặc propranolol; tuy nhiên, điều trị triệt để là kiểm soát và chữa khỏi bệnh cường giáp. Hiện tại, chúng ta có thể nói rằng những hiểu biết mới về sinh lý bệnh và các khía cạnh phân tử của TPP đã đạt được. Quan niệm hiện nay là TPP là kết quả của sự kết hợp giữa khuynh hướng di truyền, nhiễm độc giáp, các yếu tố chế độ ăn uống và các yếu tố linh tinh khác. Ngoài các yếu tố đã biết, các cơ chế cơ bản vẫn chưa được hiểu đầy đủ và cần có các cuộc điều tra sâu hơn.

Bảng chú giải thuật ngữ Y học Anh-Việt. Chương 6. Liệt chu kỳ do nhiễm độc giáp

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Okinaka S., Shizume K., Iino S., et. al.: The association of periodic paralysis and hyperthyroidism in Japan. J Clin Endocrinol Metab 1957; 17: pp. 1454-1459.
2. McFadzean A.J., Yeung R.: Periodic paralysis complicating thyrotoxicosis in Chinese. Br Med J1 1967; pp. 451-455.
3. Cheng C.J., Lin S.H., Lo Y.F., et. al.: Identification and functional characterization of Kir2.6 mutations associated with non-familial hypokalemic periodic paralysis. J Biol Chem 2011; 286: pp. 27425-27435. M111.249656 [pii]
4. Cheema M.A., Zain M.A., Cheema K., Ullah W.: Thyroxine-induced periodic paralysis: a rare complication of nutritional supplements. BMJ Case Rep 2018; 11: pii
5. Lin S.H.: Thyrotoxic periodic paralysis. Mayo Clin Proc 2005; 80: pp. 99-105.
6. Soonthornpun S., Setasuban W., Thamprasit A.: Insulin resistance in subjects with a history of thyrotoxic periodic paralysis (TPP). Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 70: pp. 794-797.
7. Abbas M.T., Khan F.Y., Errayes M., Baidaa A.D., Haleem A.H.: Thyrotoxic periodic paralysis admitted to the medical department in Qatar. Neth J Med 2008; 66: pp. 384-388.
8. Kelley D.E., Gharib H., Kennedy F.P., Duda R.J., McManis P.G.: Thyrotoxic periodic paralysis. Report of 10 cases and review of electromyographic findings. Arch Intern Med 1989; 149: pp. 2597-2600.
9. Ober K.P.: Thyrotoxic periodic paralysis in the United States. Report of 7 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1992; 71: pp. 109-120.
10. Schalin-Jantti C., Laine T., Valli-Jaakola K., Lonnqvist T., Kontula K., Valimaki M.J.: Manifestation, management and molecular analysis of candidate genes in two rare cases of thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis. Horm Res 2005; 63: pp. 139-144.
11. Kane M.P., Busch R.S.: Drug-induced thyrotoxic periodic paralysis. Ann Pharmacother 2006; 40: pp. 778-781.
12. Vendrame F., Verrienti A., Parlapiano C., Filetti S., Dotta F., Morano S.: Thyrotoxic periodic paralysis in an Italian man: clinical manifestation and genetic analysis. Ann Clin Biochem 2008; 45: pp. 218-220.
13. Korno M.R., Hagen C.: Hypokalemic thyrotoxic periodic paralysis—a rare differential diagnosis in patients presenting acute tetraparesis. Ugeskr Laeger 2008; 170: pp. 3070.
14. Guilloton L., De Carvalho A., Quesnel L., Pasquet F., Mounier C., Drouet A.: Thyrotoxic hypokaliemic periodic paralysis revealing Graves’ disease in a male Caucasian. Rev Neurol (Paris) 2012; 168: pp. 170-172.
15. Sayiner Z.A., Eraydın A., Akarsu E.: Steroid-induced thyrotoxic periodic paralysis during Graves’ ophthalmopathy treatment. Postgrad Med J 2016; 92: pp. 682-683.
16. Magsino C.H., Ryan A.J.: Thyrotoxic periodic paralysis. South Med J 2000; 93: pp. 996-1003.
17. Dietrich C., Miles C., Barth R., Nelson D.: Hypokalemic thyrotoxic periodic paralysis: a case report and review. S D J Med 2002; 55: pp. 101-103.
18. Iheonunekwu N.C., Ibrahim T.M., Davies D., Pickering K.: Thyrotoxic hypokalaemic paralysis in a pregnant Afro-Caribbean woman. A case report and review of the literature. West Indian Med J 2004; 53: pp. 47-49.
19. Elston M.S., Orr-Walker B.J., Dissanayake A.M., Conaglen JV.Thyrotoxic: hypokalaemic periodic paralysis: Polynesians, an ethnic group at risk. Intern Med J 2007; 37: pp. 303-307.
20. Brown J.D., Kangwanprasert M., Tice A., Melish J.: Thyrotoxic periodic paralysis in a Polynesian male following highly active antiretroviral therapy for HIV infection. Hawaii Med J 2007; 66: pp. 62-63. 60
21. El-Hennawy A.S., Nesa M., Mahmood A.K.: Thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis triggered by high carbohydrate diet. Am J Ther 2007; 14: pp. 499-501.
22. Liu Z., Braverman L.E., Malabanan A.: Thyrotoxic periodic paralysis in a Hispanic man after the administration of prednisone. Endocr Pract 2006; 12: pp. 427-431.
23. Thornton M.D.: Lower-extremity weakness in a teenager due to thyrotoxic periodic paralysis. J Emerg Med 2017; 52: pp. e133-e137.
24. Atallah P., Dib E.R., Khoury M.: Thyrotoxic periodic paralysis. A case report. J Med Liban 2007; 55: pp. 167-169.
25. Cesur M., Bayram F., Temel M.A., et. al.: Thyrotoxic hypokalaemic periodic paralysis in a Turkish population: three new case reports and analysis of the case series. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68: pp. 143-152.
26. Hagel S., Elznerova T., Dietrich W., Schrauzer T., John S.: Chest pain and paralysis after pulse prednisolone therapy an unusual case presentation of thyrotoxic periodic paralysis: a case report. Cases J 2009; 2: pp. 7501.
27. Satam N., More V., Shanbag P., Kalgutkar A.: Fatal thyrotoxic periodic paralysis with normokalemia. Indian J Pediatr 2007; 74: pp. 1041-1043.
28. Rao N., John M., Thomas N., Rajaratnam S., Seshadri MS.Aetiological: clinical and metabolic profile of hypokalaemic periodic paralysis in adults: a single-centre experience. Natl Med J India 2006; 19: pp. 246-249.
29. Jin J., Hu F., Li M., et. al.: Long exercise test in the interattack period of periodic paralysis: a useful and sensitive diagnostic tool. Journal of clinical Neurophysiology 2017; 34: pp. 497-501.
30. Affram K.O., Reddy T.L., Osei K.M.: A rare case of thyrotoxic periodic paralysis after epidural steroid injection: a case report and literature review. Am J Case Rep 2018; 19: pp. 1453-1458.
31. Shizume K., Shishiba Y., Kuma K., et. al.: Comparison of the incidence of association of periodic paralysis and hyperthyroidism in Japan in 1957 and 1991. Endocrinol Jpn 1992; 39: pp. 315-318.
32. Hsieh M.J., Lyu R.K., Chang W.N., et. al.: Hypokalemic thyrotoxic periodic paralysis: clinical characteristics and predictors of recurrent paralytic attacks. Eur J Neurol 2008; 15: pp. 559-564. ENE2132 [pii]
33. Wong G.W., Leung T.F., Lo A.F., Ahuja A.T., Cheng P.S.: Thyrotoxic periodic paralysis in a 14-year-old boy. Eur J Pediatr 2000; 159: pp. 934.
34. Vijayakumar A., Ashwath G., Thimmappa D.: Thyrotoxic periodic paralysis challenges. Journal Thyroid Res 2014; 2014:
35. Tsai I.H., Su Y.J.: Thyrotoxic periodic paralysis with ventricular tachycardia. J Electrocardiol 2019; 54: pp. 93-95.
36. Birkhahn R.H., Gaeta T.J., Melniker L.: Thyrotoxic periodic paralysis and intravenous propranolol in the emergency setting. J Emerg Med 2000; 18: pp. 199-202. doi: S0736-4679(99)00194-8 [pii]
37. Wongraoprasert S., Buranasupkajorn P., Sridama V., Snabboon T.: Thyrotoxic periodic paralysis induced by pulse methylprednisolone. Intern Med 2007; 46: pp. 1431-1433. doi: JST.JSTAGE/internalmedicine/46.0044 [pii]
38. Sardar Z., Waheed K.A.F., Javed M.A., Akhtar F., Bokhari S.R.A.: Clinical and etiological spectrum of hypokalemic periodic paralysis in a tertiary care hospital in Pakistan. Cureus 2019; 11: pp. e3921.
39. Diedrich D.A., Wedel D.J.: Thyrotoxic periodic paralysis and anesthesia report of a case and literature review. J Clin Anesth 2006; 18: pp. 286-292. S0952-8180(05)00364-8 [pii]
40. Tessier J.J., Neu S.K., Horning K.K.: Thyrotoxic periodic paralysis (TPP) in a 28-year-old Sudanese man started on prednisone. J Am Board Fam Med 2010; 23: pp. 551-554. 23/4/551 [pii]
41. Ko G.T., Chow C.C., Yeung V.T., Chan H.H., Li J.K., Cockram C.S.: Thyrotoxic periodic paralysis in a Chinese population. QJM 1996; 89: pp. 463-468.
42. Crane M.G.: Periodic paralysis associated with hyperthyroidism. Calif Med 1960; 92: pp. 285-288.
43. Gragg JI, Federico M, Mellick LB. Normokalemic thyrotoxic periodic paralysis with acute resolution in the emergency department. Clin Pract Cases Emerg Med. 2017;1(2):129-131. doi: 10.5811/cpcem.2017.1.33211.
44. Tella S.H., Kommalapati A.: Thyrotoxic periodic paralysis: an underdiagnosed and under-recognized condition. Cureus 2015; 7: pp. e342.
45. Harrogate S.R., Mills E., Qureshi A., de Wolff J.F.: An unusual case of acute muscle weakness. Acute Med 2016; 15: pp. 209-211.
46. Jung S.Y., Song K.C., Shin J.I., Chae H.W., Kim H.S., Kwon A.R.: A case of thyrotoxic periodic paralysis as initial manifestation of Graves’ disease in a 16-year-old Korean adolescent. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2014; 19: pp. 169-173.
47. Falhammar H., Thorén M., Calissendorff J.: Thyrotoxic periodic paralysis: clinical and molecular aspects. Endocrine 2013; 43: pp. 274-284.
48. Tassone H., Moulin A., Henderson S.O.: The pitfalls of potassium replacement in thyrotoxic periodic paralysis: a case report and review of the literature. J Emerg Med 2004; 26: pp. 157-161.
49. Liu Y.C., Tsai W.S., Chau T., Lin S.H.: Acute hypercapnic respiratory failure due to thyrotoxic periodic paralysis. Am J Med Sci 2004; 327: pp. 264-267. doi: 00000441-200405000-00025 [pii]
50. Thompson M.P., Pinckard J.K.: A rare case of thyrotoxic periodic paralysis presenting to the medical examiner. Am J Forensic Med Pathol 2011; 32: pp. 232-235.
51. Abbasi B., Sharif Z., Sprabery L.R.: Hypokalemic thyrotoxic periodic paralysis with thyrotoxic psychosis and hypercapnic respiratory failure. Am J Med Sci 2010; 340: pp. 147-153.
52. Shiang J.C., Cheng C.J., Tsai M.K., et. al.: Therapeutic analysis in Chinese patients with thyrotoxic periodic paralysis over 6 years. Eur J Endocrinol 2009; 161: pp. 911-916. EJE-09-0553 [pii]
53. Hsu Y.J., Lin Y.F., Chau T., Liou J.T., Kuo S.W., Lin S.H.: Electrocardiographic manifestations in patients with thyrotoxic periodic paralysis. Am J Med Sci 2003; 326: pp. 128-132.
54. Tran H.A., Kay S.E., Kende M., Doery J.C., Colman P.G., Read A.: Thyrotoxic, hypokalaemic periodic paralysis in Australasian men. Intern Med J 2003; 33: pp. 91-94. doi: 347 [pii]
55. Maciel R.M., Lindsey S.C., Dias da Silva M.R.: Novel etiopathophysiological aspects of thyrotoxic periodic paralysis. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: pp. 657-667. nrendo.2011.58 [pii]
56. Rone J.K., Brietzke S.A.: Euthyroid thyrotoxic periodic paralysis. Mil Med 1991; 156: pp. 434-436.
57. Nellen H., Mercado M., Mendoza V., et. al.: Thyrotoxic periodic paralysis in Mexican mestizo patients: a clinical, biochemical and HLA-serological study. Arch Med Res 1999; 30: pp. 74-76. doi: S0188-0128(98)00014-1 [pii]
58. Tachamo N., Lohani S., Nazir S., Juliano N.: Paralysis that easily reverses: a case of thyrotoxic periodic paralysis. BMJ Case Rep 2017; pp. 2017. bcr2016218951
59. Li W., Changsheng C., Jiangfang F., et. al.: Effects of sex steroid hormones, thyroid hormone levels, and insulin regulation on thyrotoxic periodic paralysis in Chinese men. Endocrine 2010; 38: pp. 386-390.
60. Norris F.H., Clark E.C., Biglieri E.G.: Studies in thyrotoxic periodic paralysis. J Neurol Sci 1971; 13: pp. 431-442.
61. King A.D., Chow F.C., Ahuja A.T., Richards P.S.: Thyrotoxic periodic paralysis: sonographic appearances of the thyroid. J Clin Ultrasound 2002; 30: pp. 544-547.
62. Ozaki H., Mori K., Nakagawa Y., Hoshikawa S., Ito S., Yoshida K.: Autonomously functioning thyroid nodule associated with thyrotoxic periodic paralysis. Endocr J 2008; 55: pp. 113-119. doi: JST.JSTAGE/endocrj/K07E-017 [pii]
63. Tagami T., Usui T., Shimatsu A., Naruse M.: Toxic thyroid adenoma presenting as hypokalemic periodic paralysis. Endocr J 2007; 54: pp. 797-803. JST.JSTAGE/endocrj/K07-126 [pii]
64. Hannon M.J., Behan L.A., Agha A.: Thyrotoxic periodic paralysis due to excessive L-thyroxine replacement in a Caucasian man. Ann Clin Biochem 2009; 46: pp. 423-425. acb.2009.009012 [pii]
65. Chen Y.C., Fang J.T., Chang C.T., Chou H.H.: Thyrotoxic periodic paralysis in a patient abusing thyroxine for weight reduction. Ren Fail 2001; 23: pp. 139-142.
66. Alings A.M., Fliers E., de Herder W.W., et. al.: A thyrotropin-secreting pituitary adenoma as a cause of thyrotoxic periodic paralysis. J Endocrinol Invest 1998; 21: pp. 703-706.
67. Hsu F.S., Tsai W.S., Chau T., Chen H.H., Chen Y.C., Lin S.H.: Thyrotropin-secreting pituitary adenoma presenting as hypokalemic periodic paralysis. Am J Med Sci 2003; 325: pp. 48-50.
68. Pappa T., Papanastasiou L., Markou A., et. al.: Thyrotoxic periodic paralysis as the first manifestation of a thyrotropin-secreting pituitary adenoma. Hormones (Athens) 2010; 9: pp. 82-86.
69. Tinker T.D., Vannatta J.B.: Thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis: report of four cases and review of the literature (2). J Okla State Med Assoc 1987; 80: pp. 76-83.
70. Lee J.I., Sohn T.S., Son H.S., et. al.: Thyrotoxic periodic paralysis presenting as polymorphic ventricular tachycardia induced by painless thyroiditis. Thyroid 2009; 19: pp. 1433-1434.
71. Akinyemi E., Bercovici S., Niranjan S., Paul N., Hemavathy B.: Thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis due to dietary weight-loss supplement. Am J Ther 2011; 18: pp. e81-e83.
72. Cohen-Lehman J., Charitou M.M., Klein I.: Tiratricol-induced periodic paralysis: a review of nutraceuticals affecting thyroid function. Endocr Pract 2011; 17: pp. 610-615. 01302X25164Q8824 [pii]
73. Laroia S.T., Zaw K.M., Ganti A.K., Newman W., Akinwande A.O.: Amiodarone-induced thyrotoxicosis presenting as hypokalemic periodic paralysis. South Med J 2002; 95: pp. 1326-1328.
74. Atienza Morales M.P., Jimenez Garcia J.A., Beato Perez J.L., Aguilar Campos A.J.: Amiodarone as cause of periodic thyrotoxic hypopotasemic paralysis. Rev Clin Esp 2006; 206: pp. 598-599. doi: 13096317 [pii]
75. Li J., Yang X.B., Zhao Y.: Thyrotoxic periodic paralysis in the Chinese population: clinical features in 45 cases. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010; 118: pp. 22-26.
76. Loh K.C., Pinheiro L., Ng K.S.: Thyrotoxic periodic paralysis complicated by near-fatal ventricular arrhythmias. Singapore Med J 2005; 46: pp. 88-89.
77. Randall B.B.: Fatal hypokalemic thyrotoxic periodic paralysis presenting as the sudden, unexplained death of a Cambodian refugee. Am J Forensic Med Pathol 1992; 13: pp. 204-206.
78. Mehta S.R., Verma A., Malhotra H., Mehta S.: Normokalaemic periodic paralysis as the presenting manifestation of hyperthyroidism. J Assoc Physicians India 1990; 38: pp. 296-297.
79. Ghosh D., Trivedi N., Kohli A., Mithal A.: Hyperkalemic periodic paralysis associated with thyrotoxicosis. J Assoc Physicians India 1993; 41: pp. 239-240.
80. Lin Y.F., Wu C.C., Pei D., Chu S.J., Lin S.H.: Diagnosing thyrotoxic periodic paralysis in the ED. Am J Emerg Med 2003; 21: pp. 339-342. doi: S0735675703000378 [pii]
81. Ee B., Cheah J.S.: Electrocardiographic changes in thyrotoxic periodic paralysis. J Electrocardiol 1979; 12: pp. 263-279.
82. Slovis C., Jenkins R.: ABC of clinical electrocardiography: conditions not primarily affecting the heart. BMJ 2002; 324: pp. 1320-1323.
83. Tang Z.W., He Y., Yao Y., Qiu L., Tian H.M.: Size of quadriceps femoris may contribute to thyrotoxic periodic paralysis. Med Hypotheses 2015; 85: pp. 749-753.
84. Long W., Lin Y.: Thyrotoxic periodic paralysis in Chinese patients: milder thyrotoxicosis yet lower dose of (131)I should be avoided. Clin Nucl Med 2013; 38: pp. 248-251.
85. Bahn R.S., Burch H.B., Cooper D.S., et. al.: Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2011; 17: pp. 456-520.
86. Kook J., Lee H., Kim E., et. al.: Etiology of hypokalemic paralysis in Korea: data from a single center. Electrolyte Blood Press 2012; 10: pp. 18-25. http://dx.doi.org/
87. Arimura K., Arimura Y., Ng A.R., Sakoda S., Higuchi I.: Muscle membrane excitability after exercise in thyrotoxic periodic paralysis and thyrotoxicosis without periodic paralysis. Muscle Nerve 2007; 36: pp. 784-788.
88. Lapie P., Lory P., Fontaine B.: Hypokalemic periodic paralysis: an autosomal dominant muscle disorder caused by mutations in a voltage-gated calcium channel. Neuromuscul Disord 1997; 7: pp. 234-240. doi: S0960-8966(97)00435-5 [pii]
89. Chan A., Shinde R., Chow C.C., Cockram C.S., Swaminathan R.: In vivo and in vitro sodium pump activity in subjects with thyrotoxic periodic paralysis. BMJ 1991; 303: pp. 1096-1099.
90. Park S., Kim T.Y., Sim S., et. al.: Association of KCNJ2 genetic variants with susceptibility to thyrotoxic periodic paralysis in patients with Graves’ disease. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2017; 125: pp. 75-78.
91. Yeh F.C., Chiang W.F., Wang C.C., Lin S.H.: Thyrotoxic periodic paralysis triggered by β2-adrenergic bronchodilators. CJEM 2014; 16: pp. 247-251.
92. Mulder J.E.: Thyroid disease in women. Med Clin North Am 1998; 82: pp. 103-125.
93. Layzer R.B.: Periodic paralysis and the sodium-potassium pump. Ann Neurol 1982; 11: pp. 547-552.
94. Chan A., Shinde R., Chow C.C., Cockram C.S., Swaminathan R.: Hyperinsulinaemia and Na+, K(+)-ATPase activity in thyrotoxic periodic paralysis. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41: pp. 213-216.
95. Tu M.L., Fang Y.W., Leu J.G., Tsai M.H.: An atypical presentation of high potassium renal secretion rate in a patient with thyrotoxic periodic paralysis: a case report. BMC Nephrol 2018; 19: pp. 160.
96. Griggs R.C., Resnick J., Engel W.K.: Intravenous treatment of hypokalemic periodic paralysis. Arch Neurol 1983; 40: pp. 539-540.
97. Lacey R.J., Berrow N.S., London N.J., et. al.: Differential effects of beta-adrenergic agonists on insulin secretion from pancreatic islets isolated from rat and man. J Mol Endocrinol 1990; 5: pp. 49-54.
98. Azzarolo A.M., Mircheff A.K., Kaswan R.L., et. al.: Androgen support of lacrimal gland function. Endocrine 1997; 6: pp. 39-45.
99. Biering H., Bauditz J., Pirlich M., Lochs H., Gerl H.: Manifestation of thyrotoxic periodic paralysis in two patients with adrenal adenomas and hyperandrogenaemia. Horm Res 2003; 59: pp. 301-304.
100. Lin S.H., Huang C.L.: Mechanism of thyrotoxic periodic paralysis. J Am Soc Nephrol 2012; 23: pp. 985-988. ASN.2012010046 [pii]
101. Tran H.A., Reeves G.E.: Hepatitis C infection and thyrotoxic periodic paralysis–a novel use of an old drug. Am J Med Sci 2008; 336: pp. 515-518. 00000441-200812000-00014 [pii]
102. Ruff R.L.: Insulin acts in hypokalemic periodic paralysis by reducing inward rectifier K+ current. Neurology 1999; 53: pp. 1556-1563.
103. Ryan D.P., da Silva M.R., Soong T.W., et. al.: Mutations in potassium channel Kir2.6 cause susceptibility to thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis. Cell 2010; 140: pp. 88-98. S0092-8674(09)01571-2 [pii]
104. Dias da Silva M.R., Cerutti J.M., Tengan C.H., et. al.: Mutations linked to familial hypokalaemic periodic paralysis in the calcium channel alpha1 subunit gene (Cav1.1) are not associated with thyrotoxic hypokalaemic periodic paralysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: pp. 367-375. doi: 1481 [pii]
105. Kung A.W., Lau K.S., Fong G.C., Chan V.: Association of novel single nucleotide polymorphisms in the calcium channel alpha 1 subunit gene (Ca(v)1.1) and thyrotoxic periodic paralysis. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: pp. 1340-1345.
106. Jongjaroenprasert W., Phusantisampan T., Mahasirimongkol S., et. al.: A genome-wide association study identifies novel susceptibility genetic variation for thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis. J Hum Genet 2012; 57: pp. 301-304.
107. Osadchii O.E.: Mechanisms of hypokalemia-induced ventricular arrhythmogenicity. Fundam Clin Pharmacol 2010; 24: pp. 547-559.
108. Dias Da Silva M.R., Cerutti J.M., Arnaldi L.A., Maciel R.M.: A mutation in the KCNE3 potassium channel gene is associated with susceptibility to thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: pp. 4881-4884.
109. Roh J.G., Park K.J., Lee H.S., Hwang J.S.: Thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis due to Graves’ disease in 2 adolescents. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2019; 24: pp. 133-136.
110. Lane A.H., Markarian K., Braziunene I.: Thyrotoxic periodic paralysis associated with a mutation in the sodium channel gene SCN4A. J Pediatr Endocrinol Metab 2004; 17: pp. 1679-1682.
111. Ng W.Y., Lui K.F., Thai A.C., Cheah J.S.: Absence of ion channels CACN1AS and SCN4A mutations in thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis. Thyroid 2004; 14: pp. 187-190.
112. Wang W., Jiang L., Ye L., et. al.: Mutation screening in Chinese hypokalemic periodic paralysis patients. Mol Genet Metab 2006; 87: pp. 359-363. S1096-7192(05)00379-3 [pii]
113. Lu K.C., Hsu Y.J., Chiu J.S., Hsu Y.D., Lin S.H.: Effects of potassium supplementation on the recovery of thyrotoxic periodic paralysis. Am J Emerg Med 2004; 22: pp. 544-547. doi: S0735675704002542 [pii]
114. Ahmed I., Chilimuri S.S.: Fatal dysrhythmia following potassium replacement for hypokalemic periodic paralysis. West J Emerg Med 2010; 11: pp. 57-59.
115. Chen D.Y., Schneider P., Zhang X.S., He Z.M., Chen T.H.: Fatality after cardiac arrest in thyrotoxic periodic paralysis due to profound hypokalemia resulting from intravenous glucose administration and inadequate potassium replacement. Thyroid 2012; 22: pp. 969-972.
116. Elston M.S., Orr-Walker B.J., Dissanayake A.M., Conaglen J.V.: Thyrotoxic, hypokalaemic periodic paralysis: Polynesians, an ethnic group at risk. Intern Med J 2007; 37: pp. 303-307.
117. Dalan R., Leow M.K.: Cardiovascular collapse associated with beta blockade in thyroid storm. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes: Official Journal, German Society of Endocrinology [and] German Diabetes Association 2007; 115: pp. 392-396.
118. Correia M., Darocki M., Hirashima E.T.: Changing management guidelines in thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis. J Emerg Med 2018; 55: pp. 252-256.
119. Manoukian M.A., Foote J.A., Crapo L.M.: Clinical and metabolic features of thyrotoxic periodic paralysis in 24 episodes. Arch Intern Med 1999; 159: pp. 601-606.
120. Brent G.A.: Clinical practice. Graves’ disease. N Engl J Med 2008; 358: pp. 2594-2605. 358/24/2594 [pii]
121. Shayne P., Hart A.: Thyrotoxic periodic paralysis terminated with intravenous propranolol. Ann Emerg Med 1994; 24: pp. 736-740. doi: A58685 [pii]
122. Yeung R.T., Tse T.F.: Thyrotoxic periodic paralysis. Effect of propranolol. Am J Med 1974; 57: pp. 584-590.
123. Lin S.H., Lin Y.F.: Propranolol rapidly reverses paralysis, hypokalemia, and hypophosphatemia in thyrotoxic periodic paralysis. Am J Kidney Dis 2001; 37: pp. 620-623. doi: S0272-6386(01)80021-4 [pii]
124. Sonkar S.K., Kumar S., Singh N.K.: Thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis. Indian J Crit Care Med 2018; 22: pp. 378-380.
125. Wang P.H.: Periodic paralysis with normokalemia in a patient with hyperthyroidism. Medicine 2018; 97: pp. 46. e13256http//dx.doi.org/
126. Rasheed E., Seheult J., Gibney J., Boran G.: Does thyrotoxic periodic paralysis have a genetic predisposition? A case report. Ann Clin Biochem 2018; 55: pp. 713-716.
127. Munir I., Mehmood T., Islam K., Soni L., McFarlane S.I.: Thyrotoxic periodic paralysis with sensory deficits in young African American male: a case report and literature review. Am J Med Case Rep 2019; 7: pp. 138-142.
128. Tsironis T., Tychalas A., Kiourtidis D., et. al.: Periodic paralysis and encephalopathy as initial manifestations of Graves’ disease: case report and review of the literature. Neurologist 2017; 22: pp. 134-137.
129. Alqahtani S.F., Aleithan M.M.: Thyrotoxic periodic paralysis as an initial presentation of Graves’ disease in a Saudi patient. BMJ Case Rep 2017; pp. 2017. piibcr-2017-220224
130. Lin S.H., Chu P., Cheng C.J., Chu S.J., Hung Y.J., Lin Y.F.: Early diagnosis of thyrotoxic periodic paralysis: spot urine calcium to phosphate ratio. Crit Care Med 2006; 34: pp. 2984-2989.
131. Kung A.W.: Clinical review: thyrotoxic periodic paralysis: a diagnostic challenge. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: pp. 2490-2495. jc.2006-0356 [pii]
132. Dassau L., Conti L.R., Radeke C.M., Ptacek L.J., Vandenberg C.A.: Kir2.6 regulates the surface expression of Kir2.x inward rectifier potassium channels. J Biol Chem 2011; 286: pp. 9526-9541. M110.170597 [pii]
133. Zhao S.X., Liu W., Liang J., et. al.: Assessment of molecular subtypes in thyrotoxic periodic paralysis and Graves’ disease among Chinese Han adults: a population-based genome-wide association study. JAMA Netw Open 2019; 2:
134. Chen D.Y., Schneider P.F., Zhang X.S., He Z.M., Jing J., Chen T.H.: Striving for euthyroidism in radioiodine therapy of Graves’ disease: a 12-year prospective, randomized, open-label blinded end point study. Thyroid 2011; 21: pp. 647-654.