[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. Chương 7. Viêm gan tự miễn

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

CHƯƠNG 7: VIÊM GAN TỰ MIỄN
Autoimmune Hepatitis
Albert J. Czaja MD, FACP, FACG, AGAF, FAASLD
Handbook of Liver Disease, Chapter 7, 84-108

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

Các tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan tự miễn đã được hệ thống hóa với sự phát triển của hai hệ thống thang điểm chẩn đoán có thể hỗ trợ nhận định lâm sàng trong việc chẩn đoán các trường hợp khó.
Các biểu hiện lâm sàng đa dạng từ cấp tính nặng (tối cấp) đến không có triệu chứng và nhẹ.
Các yếu tố di truyền trong phức hợp hòa hợp mô chính (MHC) (DRB10301, DRB10401, DRB11301, DQB10201, DRB1*07) và ngoài MHC (đa hình đa dạng) có thể ảnh hưởng đến sự xuất hiện, kiểu hình lâm sàng, mức độ nặng và kết cục của bệnh.
Budesonide kết hợp với azathioprine là một phác đồ thay thế, đặc biệt cho những bệnh nhân chưa từng điều trị, không bị xơ gan, có bệnh ở mức độ nhẹ, không biến chứng hoặc có nguy cơ gặp các biến chứng nặng do glucocorticoid (xẹp đốt sống, đái tháo đường, tăng huyết áp, rối loạn tâm thần).
Các đặc điểm chồng lấp với viêm đường mật nguyên phát (PBC) hoặc viêm xơ đường mật nguyên phát (PSC) thường đòi hỏi điều trị bằng prednisone hoặc prednisolone kết hợp với acid ursodeoxycholic liều thấp.
Các thuốc ức chế calcineurin và mycophenolate mofetil có thể hiệu quả ở những bệnh nhân kháng trị hoặc không dung nạp với các thuốc điều trị chính.

ĐỊNH NGHĨA

Tình trạng viêm gan tự duy trì không rõ nguyên nhân, đặc trưng bởi viêm gan vùng cửa-khoảng cửa (interface hepatitis), tăng gammaglobulin máu và có tự kháng thể.

Đã loại trừ các bệnh khác có đặc điểm tương tự, bao gồm:

Bệnh Wilson
Viêm gan virus mạn tính
Bệnh gan do thuốc (phổ biến nhất là minocycline hoặc nitrofurantoin)
Bệnh celiac
Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu
PBC và PSC

DANH PHÁP

Tên gọi viêm gan tự miễn, hoặc viêm gan tự miễn vô căn, cho thấy bệnh không có tác nhân gây bệnh được xác định và phải được phân biệt với các bệnh có kiểu hình tương tự nhưng có nguyên nhân rõ ràng.

Viêm gan tự miễn type 1 và type 2 là các mô tả lâm sàng dùng để phân biệt những bệnh nhân có kháng thể kháng nhân (ANA) và/hoặc kháng thể kháng cơ trơn (SMA) với những bệnh nhân có kháng thể kháng microsome gan thận type 1 (anti-LKM1).

CHẨN ĐOÁN

Các tiêu chuẩn được hệ thống hóa cho chẩn đoán xác định và chẩn đoán có thể đã được một hội đồng quốc tế thiết lập (Bảng 7.1).

Hai hệ thống thang điểm

Được phát triển bởi Nhóm Nghiên cứu Viêm gan Tự miễn Quốc tế (IAIHG) có thể hỗ trợ nhận định lâm sàng trong chẩn đoán các trường hợp khó, nhưng cả hai đều chưa được xác thực bằng các nghiên cứu tiến cứu. Đối với cả hai hệ thống thang điểm, nồng độ kháng thể được xác định bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp và biểu thị bằng hiệu giá.

a. Hệ thống thang điểm gốc đã sửa đổi (Bảng 7.2)

Được phát triển như một công cụ nghiên cứu để đảm bảo các nhóm bệnh nhân có thể so sánh được trong các nghiên cứu lâm sàng; sau đó được sử dụng như một công cụ hỗ trợ chẩn đoán trong thực hành lâm sàng.
Một khuôn mẫu toàn diện đánh giá 13 hạng mục lâm sàng, đưa ra 27 mức độ, bao gồm đáp ứng với điều trị glucocorticoid, và cho ra một tổng điểm hỗ trợ chẩn đoán “xác định” hoặc “có thể”.
Độ nhạy 100%; độ đặc hiệu 73%; và độ chính xác 82% khi sử dụng kinh nghiệm lâm sàng hồi cứu làm tiêu chuẩn vàng.
Giá trị chính: Cho phép đánh giá lâm sàng toàn diện tất cả các đặc điểm bệnh liên quan trước hoặc sau điều trị và hỗ trợ nhận định lâm sàng trong các trường hợp khó.

b. Hệ thống thang điểm đơn giản hóa (Bảng 7.3)

Được phát triển để dễ áp dụng tại giường bệnh.
Đánh giá bốn hạng mục lâm sàng; đưa ra chín mức độ có thể; và cho ra một tổng điểm hỗ trợ chẩn đoán “xác định” hoặc “có thể”.
Không đánh giá đáp ứng điều trị.
Độ nhạy 95%; độ đặc hiệu 90%; và độ chính xác 92% khi sử dụng kinh nghiệm lâm sàng hồi cứu làm tiêu chuẩn vàng.
Giá trị chính: Dễ áp dụng và hỗ trợ nhận định lâm sàng trong các trường hợp khó.

Bảng 7.1. Tiêu chuẩn quốc tế để chẩn đoán xác định hoặc chẩn đoán có thể đối với Viêm gan tự miễn

Đặc điểm chẩn đoán	Chẩn đoán xác định	Chẩn đoán có thể
Loại trừ các bệnh khác	– Lượng cồn tiêu thụ < 25 g/ngày – Không dùng thuốc gây độc cho gan – Kiểu hình a-1 AT bình thường – Nồng độ ceruloplasmin bình thường – Nồng độ sắt và ferritin bình thường – Không có viêm gan A, B, hoặc C hoạt động	– Lượng cồn tiêu thụ < 50 g/ngày – Không dùng thuốc gây độc cho gan – Kiểu hình a-1 AT dị hợp tử – Nồng độ đồng hoặc ceruloplasmin bất thường (đã loại trừ bệnh Wilson) – Bất thường sắt hoặc ferritin không đặc hiệu – Không có viêm gan A, B, hoặc C hoạt động
Các chỉ số viêm và Tự kháng thể	– Bất thường chủ yếu là AST và ALT huyết thanh – AP huyết thanh bình thường hoặc ≤ 2 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) – ANA, SMA, hoặc anti-LKM1 > 1:80 ở người lớn và > 1:20 ở trẻ em – Không có AMA	– Bất thường chủ yếu là AST và ALT – AP huyết thanh > 2 lần ULN – ANA, SMA, hoặc anti-LKM1 > 1:40 ở người lớn hoặc bất kỳ hiệu giá/nồng độ nào ở trẻ em – Không có AMA
Immunoglobulin	– Nồng độ globulin, γ-globulin, hoặc IgG > 1.5 lần ULN	– Vắng mặt ANA, SMA và anti-LKM1 nhưng dương tính với pANCA không điển hình, anti-SLA, anti-LC1, hoặc anti-ASGPR – Tăng gammaglobulin máu
Phát hiện mô học	– Viêm gan vùng cửa-khoảng cửa (mức độ trung bình-nặng) – Không có tổn thương đường mật, u hạt, hoặc các thay đổi nổi bật gợi ý một bệnh khác	– Viêm gan vùng cửa-khoảng cửa (mức độ trung bình-nặng) – Không có tổn thương đường mật, u hạt, hoặc các thay đổi nổi bật gợi ý một bệnh khác

Chú thích: ALT, Alanine aminotransferase; AMA, kháng thể kháng ty thể; ANA, kháng thể kháng nhân; AP, alkaline phosphatase; ASGPR, thụ thể asialoglycoprotein; AST, aspartate aminotransferase; AT, antitrypsin; IgG, immunoglobulin G; LC1, cytosol gan type 1; LKM1, microsome gan thận type 1; pANCA, kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính quanh nhân; SLA, kháng nguyên gan hòa tan; SMA, kháng thể kháng cơ trơn; ULN, giới hạn trên của mức bình thường. Phỏng theo Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, và cộng sự. J Hepatol. 1999;31:929-938, với sự cho phép của Elsevier BV và Hiệp hội Nghiên cứu Gan Châu Âu.

Bảng 7.2. Hệ thống thang điểm gốc quốc tế đã sửa đổi để chẩn đoán Viêm gan tự miễn

Biến số	Phát hiện	Điểm	Biến số	Điểm
Giới tính	Nữ	+2	Lượng cồn sử dụng < 25 g/ngày	+2
Tỷ lệ AP:AST hoặc ALT	> 3	-2	> 60 g/ngày	-2
	< 1.5	+2	HLA DRB103 hoặc DRB104	+1
Nồng độ γ-globulin hoặc IgG	> 2 lần ULN	+3	Bệnh miễn dịch đồng thời	+2
	1.5-2 lần ULN	+2	Các dấu ấn liên quan đến gan khác	+2
	1-1.4 lần ULN	+1	Viêm gan vùng cửa-khoảng cửa	+3
ANA, SMA, hoặc anti-LKM1	> 1:80	+3	Thâm nhiễm tương bào	+1
	1:80	+2	Tế bào gan xếp hình hoa hồng	+1
	1:40	+1	Không có đặc điểm đặc trưng	-5
	< 1:40	0	Thay đổi đường mật	-3
AMA	Dương tính	-4	Mỡ, u hạt, các dấu hiệu khác	-3
Dấu ấn virus	Dương tính	-3	Đáp ứng điều trị hoàn toàn	+2
	Âm tính	+3	Tái phát sau điều trị	+3
Thuốc gây độc gan	Có	-4
	Không	+1
Điểm trước điều trị:			Điểm sau điều trị:
Chẩn đoán xác định > 15			Chẩn đoán xác định > 17
Chẩn đoán có thể 10-15			Chẩn đoán có thể 12-17

Chú thích: AMA, Kháng thể kháng ty thể; ANA, kháng thể kháng nhân; AP, alkaline phosphatase; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; HLA, kháng nguyên bạch cầu người; IgG, immunoglobulin G; LKM1, microsome gan thận type 1; SMA, kháng thể kháng cơ trơn; ULN, giới hạn trên của mức bình thường. Phỏng theo Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, và cộng sự. J Hepatol. 1999:31:929-938, với sự cho phép của Elsevier BV và Hiệp hội Nghiên cứu Gan Châu Âu.

Bảng 7.3. Hệ thống thang điểm quốc tế đơn giản hóa để chẩn đoán Viêm gan tự miễn

Biến số	Phát hiện	Điểm
Tự kháng thể
ANA hoặc SMA	≥ 1:40	+1
	≥ 1:80	+2
Anti-LKM1	≥ 1:40	+2
Anti-SLA	Dương tính	+2
Nồng độ Immunoglobulin huyết thanh
Immunoglobulin G	> ULN	+1
	> 1.1 lần ULN	+2
Phát hiện mô học	Tương thích với AIH	+1
Viêm gan vùng cửa-khoảng cửa, không có phát hiện không tương thích	Điển hình của AIH	+2
Viêm gan vùng cửa-khoảng cửa, thâm nhiễm lympho tương bào
Dấu ấn virus
Dấu ấn viêm gan A, B, và C	Âm tính	+2
Tổng điểm:
Chẩn đoán xác định		≥ 7
Chẩn đoán có thể		6

Chú thích: AIH, Viêm gan tự miễn; ANA, kháng thể kháng nhân; LKM1, microsome gan thận type 1; SLA, kháng nguyên gan hòa tan; SMA, kháng thể kháng cơ trơn; ULN, giới hạn trên của mức bình thường. Phỏng theo Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, và cộng sự. Hepatology. 2008;48:169-176, với sự cho phép của John Wiley & Sons, Inc. và Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ.

BỆNH SINH

Sự bắt chước phân tử giữa kháng nguyên ngoại lai và kháng nguyên tự thân gây ra mất dung nạp miễn dịch đối với kháng nguyên tự thân.
Sự nhắm mục tiêu không chính xác (bừa bãi) của các tế bào lympho đã được hoạt hóa làm lan rộng đáp ứng miễn dịch đến các kháng nguyên tương đồng (lan tỏa epitope).
Con đường chết theo chương trình (apoptosis) ngoại sinh qua trung gian thụ thể được hoạt hóa bởi các tế bào lympho CD8+ thâm nhiễm gan, đặc biệt xung quanh các khoảng cửa (viêm gan vùng cửa-khoảng cửa).
Các thể chết theo chương trình trở thành tân kháng nguyên, và việc thanh thải chúng không đầy đủ sẽ kích thích sản xuất tự kháng thể và đáp ứng miễn dịch thích ứng trong một vòng lặp tự khuếch đại.
Các thể chết theo chương trình kích thích tế bào Kupffer giải phóng chemokine và các loại oxy phản ứng, làm tăng quá trình chết theo chương trình của tế bào gan và hoạt hóa các tế bào hình sao ở gan biến đổi thành các nguyên bào sợi cơ.
Các tế bào Kupffer và tế bào hình sao ở gan đã được hoạt hóa tạo ra các loại oxy phản ứng.
Các loại oxy phản ứng làm tăng tính thấm của màng trong ty thể của tế bào gan (con đường chết theo chương trình nội tại), cho phép giải phóng cytochrome c vào bào tương, hình thành một phức hợp đại phân tử (apoptosome), và hoạt hóa một chuỗi caspase làm tăng cường quá trình chết theo chương trình của tế bào gan.
Các tế bào tiền viêm và tế bào miễn dịch mang các phối tử (ligand) cho các chemokine đặc hiệu di chuyển đến các vị trí tổn thương gan, bị thu hút bởi các chemokine (đặc biệt là CXCL9 và CXCL10).
Các tế bào T điều hòa (Regulatory T cells) với các tác động chống viêm và ức chế miễn dịch được thu hút đến các vị trí tổn thương mô và điều hòa ngược lại đáp ứng tiền viêm.
Sự thiếu hụt về số lượng và chức năng của các tế bào T điều hòa, có thể được hỗ trợ bởi một con đường gắn kết bị rối loạn (qua trung gian galectin 9), có thể ưu tiên cho đáp ứng tiền viêm và làm suy giảm quá trình chết theo chương trình của các tế bào lympho T hỗ trợ type 1 (Th1) và các tế bào tua.

PHÂN LOẠI

Viêm gan tự miễn type 1

a. Đặc trưng bởi SMA và/hoặc ANA.

b. Kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính quanh nhân không điển hình (pANCA) có mặt trong 50% đến 92%, và kháng thể kháng kháng nguyên gan hòa tan (anti-SLA) có mặt trong 15%.

c. Là type phổ biến nhất và ảnh hưởng đến mọi lứa tuổi.

d. Tỷ lệ nữ so với nam là 3.6 trên 1.

e. Các bệnh miễn dịch ngoài gan đồng thời xuất hiện trong 38%, bao gồm:

Viêm tuyến giáp tự miễn (12%)
Bệnh Graves (6%)
Viêm loét đại tràng (6%)
Bệnh Celiac (1% đến 3%)
Viêm khớp dạng thấp (1%)
Thiếu máu ác tính (1%)
Xơ cứng bì hệ thống (1%)
Thiếu máu tan máu Coombs dương tính (1%)
Ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn (1%)
Viêm mạch hủy bạch cầu (1%)
Viêm thận (1%)
Hồng ban nút (1%)
Viêm phế nang xơ hóa (1%)

f. Khởi phát cấp tính trong 40% và biểu hiện cấp tính nặng (tối cấp) trong 3% đến 6%.

g. Liên quan đến DRB10301 (Bắc Mỹ và Bắc Âu), DRB10401 (Bắc Mỹ và Bắc Âu), DRB10404 (Mexico), DRB10405 (Nhật Bản), DRB1*1301 (Nam Mỹ).

h. Tự kháng nguyên chính chưa được biết.

i. Xơ gan tại thời điểm biểu hiện bệnh trong 25%.

Viêm gan tự miễn type 2

a. Đặc trưng bởi anti-LKM1.

b. Kháng thể kháng cytosol gan type 1 (anti-LC1) có trong 32%.

c. Không có pANCA không điển hình.

d. Chủ yếu ảnh hưởng đến trẻ em (độ tuổi từ 2 đến 14 tuổi).

e. Chỉ có 4% người lớn ở Bắc Mỹ bị viêm gan tự miễn có anti-LKM1.

f. Thường liên quan đến các bệnh miễn dịch đồng thời, bao gồm bạch biến, đái tháo đường phụ thuộc insulin, và viêm tuyến giáp tự miễn.

g. Thường xuyên có các tự kháng thể đặc hiệu cho cơ quan (kháng thể kháng tế bào thành, tuyến giáp, hoặc tiểu đảo Langerhans).

h. Có thể có biểu hiện cấp tính hoặc cấp tính nặng (tối cấp).

i. DQB10201 là yếu tố nguy cơ di truyền chính, có liên kết mất cân bằng mạnh với DRB107 và DRB1*03.

j. CYP2D6 là kháng nguyên đích chính.

k. FTCD là mục tiêu của anti-LC1.

l. Năm vị trí kháng nguyên nằm trong CYP2D6 tái tổ hợp, và trình tự acid amin giữa các vị trí 193 và 212 là epitope chính của anti-LKM1.

m. Có sự tương đồng giữa CYP2D6 tái tổ hợp và bộ gen của virus viêm gan C, cytomegalovirus, và virus herpes simplex type 1, tạo cơ hội cho các đáp ứng miễn dịch chéo.

n. Anti-LKM1 có trong 10% bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính ở châu Âu, nhưng hiếm gặp ở Hoa Kỳ.

o. Sự tương đồng về kiểu hình lâm sàng, yếu tố di truyền, chiến lược điều trị và kết cục giữa viêm gan tự miễn type 1 và type 2 đã đặt ra câu hỏi về sự cần thiết của việc phân loại này, đặc biệt là ở người lớn, và IAIHG đã không tán thành việc phân type.

p. Việc phân type có giá trị lớn nhất trong các nghiên cứu để duy trì tính đồng nhất của các quần thể bệnh nhân và các mô hình thí nghiệm.

DỊCH TỄ HỌC

Tỷ lệ mắc mới trung bình hàng năm của viêm gan tự miễn type 1 là 1 đến 1.9 ca trên 100,000 người mỗi năm trong các quần thể dân tộc tương tự ở Tây Âu, và tỷ lệ hiện mắc tại một thời điểm là 11 đến 16.9 trên 100,000.
Viêm gan tự miễn type 2 rất hiếm, với tỷ lệ hiện mắc ước tính là 3 ca trên 1,000,000 và tỷ lệ mắc mới hàng năm là 0.16 trên 1,000,000.
Viêm gan tự miễn chiếm 11% đến 23% các trường hợp viêm gan mạn tính và ảnh hưởng đến 100,000 đến 200,000 người ở Hoa Kỳ.
Viêm gan tự miễn dẫn đến 2.6% các ca ghép gan ở Châu Âu và 5.9% ở Hoa Kỳ.
Tỷ lệ hiện mắc cao nhất ở các quần thể da trắng ở Bắc Âu, Bắc Mỹ, và Úc và có thể liên quan đến tần suất cao của kháng nguyên bạch cầu người (HLA) DRB103 và DRB104 ở họ.
Viêm gan tự miễn xảy ra ở nhiều nhóm dân tộc và mọi lứa tuổi trên toàn thế giới.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Bảng 7.4. Các hình thái biểu hiện của Viêm gan tự miễn

Biểu hiện	Đặc điểm
Viêm gan mạn tính	– Mệt mỏi và đau khớp là các triệu chứng phổ biến – Vàng da là cơ sở thường gặp để đánh giá y tế – Xơ gan có mặt trong 25%
Viêm gan cấp tính	– Các triệu chứng và biểu hiện phát triển đột ngột trùng với thời điểm khởi phát hoặc phát hiện viêm gan tự miễn – Có thể giống viêm gan virus cấp hoặc viêm gan do thuốc – Có thể phản ánh đợt bùng phát tự phát của bệnh mạn tính – Xảy ra ở 25%-75% bệnh nhân
Cấp tính nặng (tối cấp)	– Bệnh não gan phát triển trong vòng 26 tuần kể từ khi phát hiện bệnh – ANA âm tính hoặc dương tính yếu trong 29%-39% – Nồng độ IgG huyết thanh bình thường trong 25%-39% – Hoại tử xuất huyết trung tâm tiểu thùy và hoại tử gan lớn hoặc bán lớn trong 86% – Vùng giảm đậm độ không đồng nhất trong gan trên CT không cản quang trong 65% – Xảy ra ở 3%-6% bệnh nhân Bắc Mỹ và châu Âu
Không triệu chứng	– Xảy ra ở 25%-34% – Triệu chứng phát triển ở 26%-70% – Các phát hiện mô học tương tự như bệnh nhân có triệu chứng
Kháng thể âm tính	– Các phát hiện điển hình ngoại trừ âm tính với ANA, SMA, LKM1 – Hệ thống thang điểm chẩn đoán toàn diện có giá trị chẩn đoán ở 19%-34% – Anti-SLA, pANCA không điển hình hoặc các dấu ấn khác có thể hỗ trợ chẩn đoán – Kháng thể IgA kháng transglutaminase mô hoặc endomysium có thể liên quan đến bệnh celiac
Rối loạn chức năng mảnh ghép sau ghép gan	– AIH tái phát trong 8%-12% sau 1 năm và 36%-68% sau 5 năm – AIH mới xuất hiện (De novo) trong 1%-7% lên đến 9 năm (chủ yếu là trẻ em)
Hội chứng chồng lấp AIH-PBC	– Các đặc điểm nổi trội của AIH, AMA, và các đặc điểm mô học của tổn thương hoặc mất ống mật
Hội chứng chồng lấp AIH-PSC	– Các đặc điểm nổi trội của AIH, không có AMA, các đặc điểm mô học của tổn thương hoặc mất ống mật, và các thay đổi trên mật tụy đồ về hẹp và giãn đường mật cục bộ
Hội chứng chồng lấp AIH-ứ mật	– Các đặc điểm nổi trội của AIH, không có AMA, các đặc điểm mô học của tổn thương hoặc mất ống mật, và mật tụy đồ bình thường – Có thể bao gồm PBC âm tính với AMA và PSC ống mật nhỏ

Chú thích: AIH, Viêm gan tự miễn; AMA, kháng thể kháng ty thể; ANA, kháng thể kháng nhân; CT, chụp cắt lớp vi tính; IgA, immunoglobulin A; IgG, immunoglobulin G; LKM1, microsome gan thận type 1; pANCA, kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính quanh nhân; PBC, viêm đường mật nguyên phát; PSC, viêm xơ đường mật nguyên phát; SLA, kháng nguyên gan hòa tan; SMA, kháng thể kháng cơ trơn.

1. Viêm gan mạn tính

a. Tình trạng viêm gan âm thầm đặc trưng liên quan đến mệt mỏi và đau khớp. b. Vàng da có thể có. c. Xơ gan tại thời điểm biểu hiện trong 25% trường hợp, gợi ý một giai đoạn cận lâm sàng tiến triển mạn tính.

2. Viêm gan cấp tính hoặc cấp tính nặng (tối cấp)

a. Khởi phát cấp tính ở 25% đến 75% bệnh nhân.

b. Biểu hiện cấp tính nặng (tối cấp) đặc trưng bởi bệnh não gan trong vòng 26 tuần kể từ khi phát hiện bệnh ở 3% đến 6% bệnh nhân Bắc Mỹ và châu Âu.

c. Các đặc điểm kinh điển có thể không có hoặc ít rõ rệt hơn trong bệnh cấp tính nặng (tối cấp):

ANA âm tính hoặc dương tính yếu trong 29% đến 39%.
Nồng độ immunoglobulin G (IgG) huyết thanh bình thường trong 25% đến 39%.
Hoại tử xuất huyết trung tâm tiểu thùy và hoại tử gan lớn hoặc bán lớn trong 86%.
Các vùng giảm đậm độ không đồng nhất đặc hiệu cho bệnh trong gan trên chụp cắt lớp vi tính (CT) không cản quang trong 65%.

3. Biểu hiện không triệu chứng

a. Không có triệu chứng ở 25% đến 34% tại thời điểm phát hiện các bất thường xét nghiệm sinh hóa gan mới.

b. Các triệu chứng phát triển ở 26% đến 70% trong vòng 2 đến 120 tháng (khoảng thời gian trung bình, 32 tháng).

c. Các phát hiện mô học tương tự giữa bệnh nhân không triệu chứng và có triệu chứng tại thời điểm biểu hiện, bao gồm:

Viêm gan vùng cửa-khoảng cửa từ trung bình đến nặng (87% so với 93%)
Xơ hóa quanh khoảng cửa (41% so với 41%)
Xơ hóa bắc cầu (39% so với 48%)

d. Bệnh nhân không được điều trị cải thiện tự phát ít thường xuyên hơn (12% so với 63%) và ít hoàn toàn hơn so với bệnh nhân được điều trị có bệnh nặng và có triệu chứng, và họ có tỷ lệ sống sót 10 năm thấp hơn (67% so với 98%).

e. Tình trạng không có triệu chứng không loại trừ sự cần thiết phải điều trị.

4. Viêm gan âm tính với kháng thể (ẩn nguyên)

a. Các phát hiện lâm sàng và xét nghiệm là điển hình của viêm gan tự miễn, nhưng ANA, SMA, và anti-LKM1 âm tính.

b. Hệ thống thang điểm chẩn đoán của IAIHG hoặc nhận định lâm sàng phân loại lại 19% đến 34% bệnh nhân viêm gan ẩn nguyên là viêm gan tự miễn.

c. Được cho là nguyên nhân của suy gan cấp ở 7% bệnh nhân Anh và 24% bệnh nhân Nhật Bản.

d. ANA và SMA có thể xuất hiện sau này trong quá trình diễn biến của bệnh.

e. Xét nghiệm các kháng thể không tiêu chuẩn có thể định hướng chẩn đoán:

Kháng thể kháng kháng nguyên gan hòa tan (anti-SLA) xuất hiện ở 14% đến 20% bệnh nhân huyết thanh âm tính và có độ đặc hiệu cao đối với viêm gan tự miễn.
pANCA không điển hình có thể hỗ trợ chẩn đoán ở một số bệnh nhân.
Kháng thể immunoglobulin A (IgA) kháng transglutaminase mô hoặc endomysium có thể liên quan đến bệnh celiac như một bệnh giả dạng viêm gan tự miễn.

f. Bệnh nhân âm tính với tự kháng thể đáp ứng tốt với liệu pháp glucocorticoid như bệnh nhân dương tính với tự kháng thể có bệnh ở mức độ nặng tương tự.

g. Viêm gan tự miễn nên được xem xét ở tất cả các bệnh nhân bị viêm gan cấp hoặc mạn tính không giải thích được.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM

Dễ mệt mỏi là triệu chứng phổ biến nhất (85%), trong khi sụt cân là bất thường và ngứa dữ dội loại trừ chẩn đoán.
Gan to (78%) và vàng da (69%) là những phát hiện thực thể phổ biến nhất của bệnh nặng hoặc tiến triển, và giảm tiểu cầu là dấu hiệu của xơ gan.
Nồng độ aspartate aminotransferase (AST) hoặc ALT huyết thanh ≥ 10 lần ULN hoặc ≥ 5 lần ULN kết hợp với nồng độ γ-globulin huyết thanh ≥ 2 lần ULN cho thấy bệnh nặng và bắt buộc phải bắt đầu điều trị ngay lập tức (tỷ lệ tử vong 3 năm là 50% và tỷ lệ tử vong 10 năm là 90% nếu không được điều trị).
Tăng bilirubin máu có mặt ở 83%, và nồng độ huyết thanh ≤ 3 lần ULN ở 54%.
Nồng độ alkaline phosphatase huyết thanh tăng ở 81%, nhưng ≤ 2 lần ULN ở 67%; nồng độ > 4 lần ULN chỉ xảy ra ở 10% và gợi ý một bệnh khác hoặc hội chứng chồng lấp.
Tăng gammaglobulin máu đa dòng là điển hình, và tăng nồng độ IgG huyết thanh là một dấu hiệu đặc trưng của bệnh.
Viêm loét đại tràng đồng thời cho thấy cần phải chụp mật tụy MRC hoặc ERC để loại trừ PSC.

ĐẶC ĐIỂM MÔ HỌC

Viêm gan vùng cửa-khoảng cửa (interface hepatitis) (Hình 7.1) là cần thiết cho chẩn đoán, nhưng viêm gan lan tỏa tiểu thùy (panacinar hepatitis) (Hình 7.2) kết hợp với viêm gan vùng cửa-khoảng cửa nằm trong phổ mô học.
Thâm nhiễm tương bào (Hình 7.3) là đặc trưng nhưng không đặc hiệu hoặc cần thiết cho chẩn đoán (có mặt ở 66%).
Hoại tử trung tâm tiểu thùy (vùng 3) có thể là một giai đoạn mô học sớm hoặc nặng, cùng tồn tại với viêm gan vùng cửa-khoảng cửa ở 78%, và có thể đi kèm với xơ gan.
Các thay đổi ứ mật nổi bật (phá hủy ống mật, giảm số lượng ống mật) hoặc các đặc điểm mô học gợi ý một bệnh khác (ví dụ, nhiễm mỡ, u hạt, đồng, hoặc sắt) gợi ý một chẩn đoán thay thế.
Xơ gan có mặt ở 25% bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán.

Hình 7.1 Mô bệnh học của viêm gan vùng cửa-khoảng cửa trong viêm gan tự miễn. Sự phá vỡ tấm giới hạn của khoảng cửa bởi thâm nhiễm viêm đơn nhân lan vào trong tiểu thùy được thể hiện (nhuộm hematoxylin và eosin, x400).

Hình 7.2 Mô bệnh học của viêm gan lan tỏa tiểu thùy trong viêm gan tự miễn. Các tế bào viêm đơn nhân lót các xoang mạch kết hợp với các thay đổi thoái hóa và tái tạo của tế bào gan (nhuộm hematoxylin và eosin, x100).
Các thay đổi ứ mật nổi bật (phá hủy ống mật, giảm số lượng ống mật) hoặc các đặc điểm mô học gợi ý một bệnh khác (ví dụ, nhiễm mỡ, u hạt, đồng, hoặc sắt) gợi ý một chẩn đoán thay thế. Xơ gan có mặt ở 25% bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán.

Hình 7.3 Mô bệnh học của thâm nhiễm tương bào trong viêm gan tự miễn. Các tương bào đặc trưng bởi các quầng bào tương quanh nhân góp phần vào thâm nhiễm viêm đơn nhân trong khoảng cửa (nhuộm hematoxylin và eosin, x400).

TỰ KHÁNG THỂ

Bảng 7.5. Kháng thể tiêu chuẩn và không tiêu chuẩn trong Viêm gan tự miễn

	Kháng thể tiêu chuẩn
Loại	Đặc điểm
ANA	– Có mặt ở 80% AIH – Độ đặc hiệu, 76%; độ chính xác, 56% khi là dấu ấn đơn độc – Hỗ trợ chẩn đoán AIH type 1
SMA	– Có mặt ở 63% AIH; đồng thời với ANA ở 43% – Độ đặc hiệu, 96%; độ chính xác, 61% khi là dấu ấn đơn độc – Độ đặc hiệu, 99%; độ chính xác, 74% khi đồng thời với ANA – Hỗ trợ chẩn đoán AIH type 1
LKM1	– Có mặt ở 3%-4% người lớn Bắc Mỹ và 14%-38% trẻ em Anh – Cùng tồn tại với ANA hoặc SMA ở 1%-3% – Đồng thời với anti-LC1 ở 24%-32% – Hỗ trợ chẩn đoán AIH type 2 – Hướng đến CYP2D6
pANCA không điển hình	– Có mặt ở 50%-92% AIH type 1; vắng mặt ở AIH type 2 – Được phát hiện trong viêm loét đại tràng mạn tính, PSC, PBC, viêm gan C mạn tính, và bệnh tự miễn do minocycline – Có thể là dấu ấn duy nhất của AIH trong viêm gan mạn tính ẩn nguyên – Phản ứng với màng nhân (không phải bào tương) của bạch cầu trung tính người – Hướng đến β-tubulin isotype 5 ở 88% bệnh nhân huyết thanh dương tính
SLA	– Có mặt ở 7%-22% bệnh nhân AIH (15% ở Hoa Kỳ) – Độ đặc hiệu cho AIH, 99% – Liên quan đến mức độ nặng, tái phát, tử vong, ghép gan, DRB1*0301 – Hướng đến Sep (O-phosphoserine) tRNA:Sec (selenocysteine) tRNA synthase
Actin	– Có mặt ở 74% bệnh nhân AIH type 1 và 86% bệnh nhân có SMA – Xảy ra trong các bệnh qua trung gian miễn dịch không phải ở gan – Đồng thời với anti-α-actinin ở 66% bệnh nhân AIH – Sự đồng thời với anti-α-actinin liên quan đến mức độ nặng và khởi phát cấp tính – Hướng đến actin dạng sợi trùng hợp (F-actin)
LC1	– Cùng tồn tại với anti-LKM1 ở 24%-32% bệnh nhân AIH type 2 – Chủ yếu được phát hiện ở trẻ em và người trẻ châu Âu tuổi ≤ 20 – Có thể là dấu ấn duy nhất ở những bệnh nhân âm tính với các kháng thể khác – Hướng đến formiminotransferase cyclodeaminase
ASGPR	– Có mặt ở 67%-88% bệnh nhân AIH và thường gặp trong các bệnh gan cấp và mạn tính khác – Liên quan đến viêm gan và biến mất khi điều trị thành công – Việc không biến mất trong quá trình điều trị liên quan đến tái phát – Có thể hữu ích trong việc đánh giá viêm gan mạn tính ẩn nguyên, theo dõi đáp ứng điều trị, và xác định điểm kết thúc điều trị – Hướng đến các lectin trên bề mặt tế bào gan gắn với các glycoprotein thiếu acid sialic (asialoglycoprotein)

Chú thích: AIH, Viêm gan tự miễn; ANA, kháng thể kháng nhân; ASGPR, kháng thể kháng thụ thể asialoglycoprotein; CYP2D6, cytochrome P450 2D6; LC1, kháng thể kháng cytosol gan type 1; LKM1, kháng thể kháng microsome gan thận type 1; pANCA, kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính quanh nhân; PBC, viêm đường mật nguyên phát; PSC, viêm xơ đường mật nguyên phát; SLA, kháng thể kháng kháng nguyên gan hòa tan; SMA, kháng thể kháng cơ trơn.

Tự kháng thể tiêu chuẩn (Bảng 7.5)

a. ANA

Có mặt ở 80% bệnh nhân viêm gan tự miễn.
Thiếu cả tính đặc hiệu cho cơ quan và cho bệnh, xuất hiện ở 21% bệnh nhân bệnh gan do rượu mạn tính, 32% bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, 28% bệnh nhân viêm gan virus mạn tính, và 39% bệnh nhân PBC hoặc PSC.
Độ đặc hiệu chỉ 76%, và độ chính xác chẩn đoán chỉ 56% nếu là phát hiện đơn độc.

b. SMA

Có mặt ở 63% bệnh nhân viêm gan tự miễn.
Thiếu cả tính đặc hiệu cho cơ quan và cho bệnh, xuất hiện ở 7% bệnh nhân viêm gan C mạn tính, 4% bệnh nhân bệnh gan do rượu, 6% bệnh nhân PBC, và 16% bệnh nhân PSC.
Độ đặc hiệu là 96% và độ chính xác chẩn đoán là 61% nếu là phát hiện đơn độc.
Cùng tồn tại với ANA ở 43% bệnh nhân viêm gan tự miễn, và độ đặc hiệu chẩn đoán của các dấu ấn đồng thời là 99% với độ chính xác chẩn đoán là 74%.

c. Anti-LKM1

Chỉ có mặt ở 3% đến 4% người lớn Bắc Mỹ bị viêm gan tự miễn.
Độ nhạy thấp được cân bằng bởi độ đặc hiệu cao (99%).
Được phát hiện ở 14% đến 38% trẻ em Anh bị viêm gan tự miễn.
Cùng tồn tại với ANA hoặc SMA chỉ ở 1% đến 3% người lớn Bắc Mỹ bị viêm gan tự miễn; tính độc quyền này đã biện minh cho việc chỉ định hai loại viêm gan tự miễn.
Anti-LC1 cùng tồn tại với anti-LKM1 ở 24% đến 32% bệnh nhân và có thể là dấu ấn duy nhất của viêm gan tự miễn type 2.

Tự kháng thể không tiêu chuẩn (xem Bảng 7.5)

a. pANCA không điển hình

Phản ứng chống lại màng nhân (không phải bào tương) của bạch cầu trung tính người biện minh cho tên gọi “không điển hình”.
β-tubulin isotype 5, một protein 50-kDa ở mặt trong của màng nhân, là kháng nguyên đích ở 88%.
pANCA không điển hình phản ứng chéo với một protein vi khuẩn tiền thân trong quá trình tiến hóa, và các vi sinh vật đường ruột có thể kích hoạt đáp ứng miễn dịch.
Được phát hiện ở 50% đến 92% bệnh nhân viêm gan tự miễn type 1.
Vắng mặt trong viêm gan tự miễn type 2.
Xảy ra trong viêm loét đại tràng mạn tính, PSC, PBC, viêm gan C mạn tính, và bệnh tự miễn do minocycline.
Có thể là dấu ấn duy nhất của viêm gan tự miễn và hữu ích trong việc phân loại lại các bệnh nhân huyết thanh âm tính hoặc ẩn nguyên.

b. Anti-SLA

Có mặt ở 7% đến 22% bệnh nhân, và tần suất thay đổi giữa các nhóm dân tộc (tỷ lệ ở Hoa Kỳ, 15%; Đức, 19% đến 22%, và Nhật Bản, 7%).
Độ đặc hiệu đối với viêm gan tự miễn là 99%.
Kháng nguyên đích là một phức hợp ribonucleic acid (RNA)-protein được gọi là SEPSECS [Sep (O-phosphoserine) tRNA:Sec (selenocysteine) tRNA synthase].
Được phát hiện ở 14% đến 20% bệnh nhân mà nếu không sẽ được phân loại là viêm gan mạn tính huyết thanh âm tính hoặc ẩn nguyên.
Liên quan đến HLA DRB1*0301, các phát hiện lâm sàng và mô học nặng, yêu cầu điều trị kéo dài, tái phát sau khi ngưng thuốc, tử vong do suy gan, và cần ghép gan.
Kháng thể kháng ribonucleoprotein/kháng nguyên hội chứng Sjögren A (anti-Ro/SSA) cũng có mặt ở 96% bệnh nhân có anti-SLA.

c. Kháng thể kháng actin (anti-actin)

Hướng đến actin dạng sợi trùng hợp (F-actin).
Có mặt ở 74% bệnh nhân viêm gan tự miễn type 1 và 86% bệnh nhân có SMA.
Được phát hiện trong nhiều bệnh qua trung gian miễn dịch khác nhau, bao gồm lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjögren, viêm khớp dạng thấp, bệnh celiac, đái tháo đường, viêm tuyến giáp tự miễn, và bệnh Crohn.
Liên quan đến α-actinin, là các protein liên kết chéo gắn với actin.
Kháng thể kháng α-actinin (anti-α-actinin) có mặt ở 66% bệnh nhân viêm gan tự miễn và anti-F actin, và sự kết hợp của các kháng thể này là đặc hiệu cho chẩn đoán.
Phản ứng kép đối với actin và anti-α-actinin đã được liên kết với mức độ nặng về lâm sàng và mô học và khởi phát bệnh cấp tính.
Nồng độ anti-α-actinin huyết thanh ban đầu có thể là một yếu tố dự báo độc lập về đáp ứng điều trị (nồng độ thấp, đáp ứng điều trị; nồng độ cao, đáp ứng không hoàn toàn hoặc tái phát sau khi ngưng thuốc).
Xét nghiệm anti-actin chưa được chuẩn hóa, và xét nghiệm anti-α-actinin đang trong giai đoạn nghiên cứu và chưa có sẵn rộng rãi.

d. Anti-LC1

Cùng tồn tại với anti-LKM1 ở 24% đến 32% bệnh nhân viêm gan tự miễn type 2.
Có mặt ở 12% đến 33% bệnh nhân viêm gan C mạn tính và anti-LKM1 và hiếm khi ở bệnh nhân có ANA hoặc SMA.
Hướng đến enzyme trong bào tương FTCD.
Chủ yếu được phát hiện ở trẻ em và người trẻ châu Âu tuổi ≤ 20; hiếm gặp ở người lớn da trắng Bắc Mỹ.
Nồng độ huyết thanh dao động theo hoạt động của bệnh và đáp ứng với điều trị.
Có thể là dấu ấn duy nhất của viêm gan tự miễn ở những bệnh nhân huyết thanh âm tính với SMA, ANA, và anti-LKM1.
Xét nghiệm không có sẵn rộng rãi ở Hoa Kỳ.

e. Kháng thể kháng thụ thể asialoglycoprotein (anti-ASGPR)

Có mặt ở 67% đến 88% bệnh nhân viêm gan tự miễn.
Được phát hiện ở 57% bệnh nhân viêm gan A cấp, 35% bệnh nhân viêm gan B cấp, 14% đến 100% bệnh nhân PBC, 14% bệnh nhân viêm gan C mạn tính, 8% bệnh nhân bệnh gan do rượu, và 7% bệnh nhân viêm gan B mạn tính.
Hướng đến các lectin (ASGPR) trên bề mặt tế bào gan có thể gắn với các glycoprotein mà từ đó acid sialic đã được loại bỏ (asialoglycoprotein).
Liên quan đến các đặc điểm xét nghiệm và mô học của hoạt động viêm và biến mất trong quá trình điều trị glucocorticoid thành công.
Việc không biến mất trong quá trình điều trị liên quan đến tái phát sau khi ngưng thuốc.
Các ứng dụng lâm sàng tiềm năng: Đánh giá bệnh nhân huyết thanh âm tính với các dấu ấn khác, theo dõi đáp ứng điều trị, xác định điểm kết thúc điều trị.
Xét nghiệm chưa được chuẩn hóa và không có sẵn rộng rãi.

ĐIỀU TRỊ

CÁC PHÁC ĐỒ

1. Prednisone hoặc prednisolone, kết hợp với azathioprine

Là phác đồ được ưu tiên ngoại trừ ở những bệnh nhân bị giảm tế bào máu nặng (số lượng bạch cầu, < 2.5 x 10⁹/L; số lượng tiểu cầu, < 50 x 10⁹/L), không có hoạt tính thiopurine methyltransferase (TPMT), hoặc có lo ngại về tác động của azathioprine đối với thai kỳ (Bảng 7.6).

a. Tất cả bệnh nhân đều cần điều trị bất kể tình trạng triệu chứng hoặc các phát hiện xét nghiệm vì viêm gan tự miễn là một bệnh gan viêm, tự duy trì, tiến triển với thời gian không xác định và mức độ nặng dao động.

b. Phác đồ liều tiêu chuẩn: Giai đoạn tấn công 4 tuần sau đó là giai đoạn duy trì sử dụng liều thấp hơn của cùng các loại thuốc và tiếp tục cho đến khi đạt điểm cuối.

c. Phác đồ dựa trên cân nặng: Chủ yếu được sử dụng ở châu Âu, nơi prednisolone được ưu tiên hơn prednisone; liều prednisolone (1 mg/kg mỗi ngày) và azathioprine (1 đến 2 mg/kg mỗi ngày).

d. Azathioprine là thuốc loại D cho thai kỳ, và một phác đồ thay thế hiệu quả tương đương sử dụng liều prednisone hoặc prednisolone cao hơn đơn độc nên được sử dụng trong thai kỳ.

e. Hoạt tính TPMT không dự đoán được độc tính của azathioprine trong viêm gan tự miễn, nhưng sự vắng mặt của nó đã được liên kết với suy tủy xương; đánh giá hoạt tính TPMT là phù hợp trước khi điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân giảm tế bào máu.

f. Xác định số lượng bạch cầu và tiểu cầu nên được thực hiện định kỳ (mỗi 1 đến 3 tháng) trong suốt thời gian điều trị để theo dõi ức chế tủy (bất kể hoạt tính TMPT).

g. Tiếp tục điều trị cho đến khi nồng độ AST, ALT, bilirubin, và γ-globulin huyết thanh bình thường và tất cả các biểu hiện mô học của hoạt động bệnh đã biến mất trước khi xem xét ngưng thuốc.

2. Prednisone hoặc prednisolone đơn độc

Là một phác đồ thay thế hiệu quả cho liệu pháp kết hợp; liều glucocorticoid cao hơn thay thế cho azathioprine (xem Bảng 7.6).

a. Được ưu tiên ở những bệnh nhân bị giảm tế bào máu nặng, không có hoạt tính TMPT, hoặc mang thai.

b. Phác đồ liều tiêu chuẩn: Giai đoạn tấn công 4 tuần sau đó là giai đoạn duy trì sử dụng liều thấp hơn của cùng một loại thuốc.

c. Liên quan đến tần suất tác dụng phụ do glucocorticoid gây ra cao hơn so với phác đồ kết hợp với azathioprine (44% so với 10%).

d. Tiếp tục điều trị cho đến khi nồng độ AST, ALT, bilirubin, và γ-globulin huyết thanh bình thường và tất cả các biểu hiện mô học của hoạt động bệnh đã biến mất trước khi xem xét ngưng thuốc.

3. Budesonide kết hợp với azathioprine (xem Bảng 7.6)

a. Glucocorticoid có độ thanh thải qua gan lần đầu cao (>90%) và các chất chuyển hóa không có hoạt tính glucocorticoid.

b. Budesonide (3 mg hai đến ba lần mỗi ngày) kết hợp với azathioprine (1 đến 2 mg/kg mỗi ngày) đã bình thường hóa nồng độ AST và ALT huyết thanh thường xuyên hơn (47% so với 18%) và với ít tác dụng phụ hơn (28% so với 53%) so với liệu pháp kết hợp thông thường với prednisone (40 mg mỗi ngày giảm dần xuống 10 mg mỗi ngày) và azathioprine (1 đến 2 mg/kg mỗi ngày) khi được dùng trong 6 tháng trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn.

c. Một lựa chọn quản lý, đặc biệt ở những bệnh nhân chưa được điều trị, không bị xơ gan với bệnh nhẹ không biến chứng hoặc những người có nguy cơ bị các biến chứng liên quan đến glucocorticoid.

d. Tần suất giải quyết mô học và độ bền của đáp ứng không chắc chắn.

e. Viêm gan tự miễn có thể “bùng phát” trong quá trình điều trị.

f. Không hiệu quả như một phác đồ cứu vãn hoặc cứu hộ.

g. Ưu điểm chính ở bệnh nhân nhi là ít tăng cân hơn.

TÁC DỤNG PHỤ LIÊN QUAN ĐẾN THUỐC

Bảng 7.6. Các phác đồ điều trị tiêu chuẩn cho Viêm gan tự miễn

Phác đồ	Liều lượng		Chống chỉ định tương đối
Prednisone hoặc prednisolone cộng với azathioprine	Glucocorticoid: 30 mg x 1 tuần 20 mg x 1 tuần 15 mg x 2 tuần 10 mg duy trì đến điểm cuối Lịch theo cân nặng: 1 mg/kg mỗi ngày	Azathioprine: 50 mg duy trì đến điểm cuối Lịch theo cân nặng: 1-2 mg/kg mỗi ngày	– Giảm tế bào máu nặng – Thiếu hụt TPMT – Mang thai
Prednisone hoặc prednisolone đơn trị liệu	60 mg x 1 tuần 40 mg x 1 tuần 30 mg x 2 tuần 20 mg duy trì	Không	– Béo phì – Loãng xương – Bất ổn cảm xúc – Đái tháo đường khó kiểm soát – Tăng huyết áp không ổn định – Tình trạng sau mãn kinh – Mụn trứng cá
Budesonide cộng với azathioprine	Budesonide: 3 mg x 2-3 lần mỗi ngày (6-9 mg mỗi ngày)	Azathioprine: 1-2 mg/kg mỗi ngày	– Xơ gan – Bệnh nặng – Liệu pháp cứu vãn – Các bệnh qua trung gian miễn dịch đồng thời – Giảm tế bào máu nặng – Thiếu hụt TPMT – Mang thai

Chú thích: TPMT, Thiopurine methyltransferase.

Biến chứng do glucocorticoid

a. Thay đổi ngoại hình bao gồm mặt tròn, bướu trâu, rạn da, tăng cân, mụn, rụng tóc, và rậm lông mặt.

b. Tác dụng chuyển hóa bao gồm đái tháo đường, béo phì, tăng lipid máu, và tăng huyết áp.

c. Thay đổi xương bao gồm loãng xương và xẹp đốt sống.

d. Tác dụng tâm thần bao gồm bất ổn cảm xúc và rối loạn tâm thần.

e. Tác dụng toàn thân bao gồm hình thành đục thủy tinh thể, viêm tụy, nhiễm trùng cơ hội, và bệnh ác tính.

f. Thay đổi ngoại hình là phổ biến nhất và phát triển ở 80% sau 2 năm điều trị bằng glucocorticoid đơn độc hoặc kết hợp với azathioprine.

g. Tác dụng phụ nặng (béo phì không thể chịu đựng, thay đổi ngoại hình nghiêm trọng, loãng xương, xẹp đốt sống) buộc phải ngưng điều trị ở 13% và thường phát triển trong quá trình điều trị bằng glucocorticoid đơn trị liệu (20 mg mỗi ngày) trong ≥ 18 tháng.

h. Quản lý phòng ngừa bổ trợ cho tất cả bệnh nhân, đặc biệt là phụ nữ sau mãn kinh, nên bao gồm:

Tập thể dục chịu trọng lượng đều đặn.
Bổ sung canxi và vitamin D₃.
Đo mật độ xương định kỳ nếu điều trị kéo dài.
Bisphosphonate khi có chỉ định cho loãng xương tiến triển.
Tiêm phòng viêm gan A và viêm gan B nếu chưa bị nhiễm và huyết thanh âm tính với kháng thể virus.

Biến chứng do azathioprine

a. Buồn nôn, nôn, phát ban, viêm tụy, nhiễm trùng cơ hội.

b. Độc tính gan ứ mật (có thể bị nhầm lẫn với bệnh kháng trị).

c. Giảm tế bào máu ở 46%, thường liên quan đến xơ gan tiềm ẩn; cần ngưng thuốc ở 6%.

d. Suy tủy xương, hiếm gặp.

e. Thuốc loại D cho thai kỳ dựa trên các nghiên cứu trên động vật (dị tật bẩm sinh không được quan sát thấy trong các kinh nghiệm lâm sàng với bệnh viêm ruột hoặc ghép tạng).

f. Bệnh ác tính ngoài gan (nguy cơ cao gấp 1.4 lần so với dân số bình thường cùng tuổi và giới tính và không có loại tế bào nào chiếm ưu thế).

g. Quản lý phòng ngừa bổ trợ nên bao gồm:

Xác định hoạt tính TPMT trước khi điều trị.
Đánh giá số lượng bạch cầu và tiểu cầu mỗi 1 đến 3 tháng.
Giảm liều khi có giảm tế bào máu sâu (có thể đảo ngược hoặc ổn định sự suy giảm).
Tránh dùng thuốc trong thai kỳ vì không cần thiết trong quản lý.
Giá trị của việc xác định nồng độ thioguanine trong máu không chắc chắn.

Biến chứng do budesonide

a. Các tác dụng phụ điển hình do glucocorticoid gây ra chủ yếu ở những bệnh nhân được điều trị có xơ gan, có lẽ do tăng sinh khả dụng toàn thân của thuốc.

b. Triệu chứng cai thuốc khi thay thế prednisone hoặc prednisolone bằng budesonide, có lẽ do giảm sinh khả dụng toàn thân của thuốc.

c. Các bệnh qua trung gian miễn dịch ngoài gan đồng thời (viêm khớp, viêm mạch) có thể bị trầm trọng hơn.

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT CỤC BAN ĐẦU (Bảng 7.7)

Bảng 7.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết cục tức thời của Viêm gan tự miễn

Yếu tố	Ý nghĩa
Mô hình toán học	– Điểm MELD ≥ 12 tại thời điểm biểu hiện Độ nhạy, 97%; độ đặc hiệu, 68% đối với thất bại điều trị – Thất bại của điểm UKELD trong việc giảm ≥ 2 điểm trong vòng 7 ngày điều trị ở bệnh nhân vàng da Độ nhạy, 85%; độ đặc hiệu, 68% đối với tử vong liên quan đến gan, ghép tạng, hoặc cần thuốc hàng tiếp theo
Tốc độ đáp ứng điều trị	– Không thể bình thường hóa hoặc ngăn ngừa sự xấu đi của ít nhất một xét nghiệm sinh hóa gan (đặc biệt là nồng độ bilirubin huyết thanh) trong vòng 2 tuần điều trị ở bệnh nhân có hoại tử đa tiểu thùy và liên quan đến: Tử vong do suy gan trong vòng 4 tháng Cần đánh giá ghép gan – Cải thiện đến mức xét nghiệm sinh hóa gan và mô gan bình thường hoặc gần bình thường trong vòng 12 tháng điều trị so với ≥ 36 tháng và liên quan đến: Tần suất xơ gan thấp hơn, 18% so với 54% Tần suất ghép gan thấp hơn, 2% so với 15%
Tuổi	– ≤ 30 tuổi: Thất bại với liệu pháp glucocorticoid thông thường phổ biến hơn bệnh nhân ≥ 60 tuổi (24% so với 5%) và có HLA DRB103 thường xuyên hơn (58% so với 23%) – ≥ 60 tuổi: Có xơ gan phổ biến hơn (33% so với 10%), thất bại điều trị ít thường xuyên hơn, và có HLA DRB104 thường xuyên hơn (47% so với 13%) so với bệnh nhân tuổi ≤ 30
Kiểu hình HLA	– HLA DRB10301: Liên quan đến khởi phát ở tuổi sớm, bệnh nặng, đáp ứng chậm hoặc không đáp ứng với điều trị, tái phát sau khi ngưng thuốc, và cần ghép gan ở người lớn da trắng Bắc Mỹ và Anh – HLA DRB10401: Liên quan đến lui bệnh hoàn toàn, tần suất thấp tiến triển đến xơ gan hoặc cần ghép gan ở bệnh nhân Bắc Âu
Bệnh qua trung gian miễn dịch đồng thời	– Bệnh viêm ruột đồng thời liên quan đến PSC ở 41% và đáp ứng kém với glucocorticoid – Viêm xơ đường mật tự miễn (ASC) ở 50% trẻ em bị AIH và liên quan đến thời gian sống không cần ghép tạng bị rút ngắn
Dấu ấn huyết thanh học	– Anti-SLA liên quan đến HLA DRB1*0301, tái phát, và giảm tỷ lệ sống còn chung và không cần ghép tạng – Anti-actin và anti-α-actinin liên quan đến mức độ nặng về lâm sàng, xét nghiệm, và mô học

Chú thích: AIH, Viêm gan tự miễn; anti-SLA, kháng thể kháng kháng nguyên gan hòa tan; ASC, viêm xơ đường mật tự miễn; HLA, kháng nguyên bạch cầu người; MELD, Mô hình Bệnh gan Giai đoạn cuối; PSC, viêm xơ đường mật nguyên phát; UKELD, Bệnh gan Giai đoạn cuối Vương quốc Anh.

Mô hình tiên lượng

a. Điểm số Model of End-stage Liver Disease (MELD) ≥ 12 tại thời điểm biểu hiện có độ nhạy 97% và độ đặc hiệu 68% đối với thất bại điều trị.

b. Sự thất bại của điểm số United Kingdom End-stage Liver Disease (UKELD) trong việc giảm ít nhất 2 điểm trong vòng 7 ngày điều trị có độ nhạy 85% và độ đặc hiệu 68% đối với tử vong do suy gan, cần ghép gan khẩn cấp, hoặc yêu cầu thuốc ức chế miễn dịch hàng thứ hai ở bệnh nhân viêm gan tự miễn có vàng da.

Tốc độ đáp ứng điều trị

a. Hoại tử đa tiểu thùy trên xét nghiệm mô học và không thể bình thường hóa hoặc ngăn ngừa sự xấu đi của ít nhất một bất thường xét nghiệm sinh hóa gan trong vòng 2 tuần điều trị glucocorticoid (đặc biệt là sự thất bại của tăng bilirubin máu trong việc cải thiện) liên quan đến tử vong do suy gan trong vòng 4 tháng và biện minh cho việc đánh giá ghép gan.

b. Cải thiện đến mức xét nghiệm sinh hóa gan và mô học bình thường hoặc gần bình thường trong vòng 12 tháng điều trị glucocorticoid thông thường liên quan đến tần suất tiến triển đến xơ gan thấp hơn (18% so với 54%) và ghép gan (2% so với 15%) so với những bệnh nhân cần điều trị liên tục trong ≥ 36 tháng để đạt được cùng một đáp ứng.

Kiểu hình lâm sàng tại thời điểm biểu hiện

a. Những người ≤ 30 tuổi thất bại với liệu pháp glucocorticoid thông thường phổ biến hơn những người ≥ 60 tuổi (24% so với 5%), và họ có HLA DRB1*03 thường xuyên hơn (58% so với 23%).

b. Những người ≥ 60 tuổi có xơ gan phổ biến hơn tại thời điểm biểu hiện (33% so với 10%), thất bại với điều trị glucocorticoid thông thường ít thường xuyên hơn, và có HLA DRB1*04 thường xuyên hơn (47% so với 13%) so với người lớn tuổi ≤ 30.

c. HLA DRB1*0301 liên quan đến bệnh khởi phát ở tuổi sớm, hoạt động viêm nặng, đáp ứng chậm hoặc không đáp ứng với điều trị, tái phát sau khi ngưng thuốc, và cần ghép gan ở người lớn da trắng Bắc Mỹ và Anh.

d. Thất bại điều trị không phổ biến ở bệnh nhân có HLA DRB104, và HLA DRB10401 và liên quan đến tần suất cao các trường hợp lui bệnh hoàn toàn và tần suất thấp hơn của xơ gan và cần ghép gan ở bệnh nhân Bắc Âu.

e. Xơ gan tại thời điểm biểu hiện đã được liên kết với tỷ lệ sống còn kém và yêu cầu ghép gan trong một số nghiên cứu.

f. Bệnh viêm ruột đồng thời liên quan đến các thay đổi trên mật tụy đồ của PSC ở 41% và đáp ứng kém với glucocorticoid.

g. Viêm xơ đường mật tự miễn có mặt ở 50% trẻ em bị viêm gan tự miễn và liên quan đến thời gian sống không cần ghép tạng bị rút ngắn.

h. Giới tính không ảnh hưởng đến tần suất đáp ứng điều trị hoặc kết cục lâu dài trừ khi nam giới có HLA DRB103 được so sánh với phụ nữ có HLA DRB104.

Dấu ấn huyết thanh học

a. Anti-SLA liên quan đến giảm tỷ lệ sống còn chung và không cần ghép gan.

b. Anti-SLA có mặt ở 53% đến 100% bệnh nhân tái phát sau khi ngưng glucocorticoid, và 83% bệnh nhân có các kháng thể này có HLA DRB1*0301.

c. Kháng thể kháng cả actin và α-actinin liên quan đến hoạt động lâm sàng (91% so với 52%) và mô học (91% so với 50%) thường xuyên hơn và với nồng độ AST huyết thanh cao hơn tại thời điểm biểu hiện (328 ± 760 U/L so với 125 ± 219 U/L) so với những bệnh nhân không được điều trị không có các kháng thể này.

KẾT CỤC ĐIỀU TRỊ (Bảng 7.8)

Bảng 7.8. Kết cục điều trị trong Viêm gan tự miễn

Kết cục	Định nghĩa	Tần suất
Lui bệnh	Các xét nghiệm sinh hóa gan và mô gan bình thường	– Các xét nghiệm gan bình thường ở 66%-91% ≤ 2 năm – Mô gan bình thường ở 22% ≤ 2 năm – Mô gan gần bình thường ở 45% ≤ 2 năm
Trạng thái không điều trị	Lui bệnh bền vững sau điều trị	– Có thể đạt được ở 19%-40%
Tái phát	Các triệu chứng tái phát, tăng AST hoặc ALT huyết thanh ≥ 3 lần ULN, và tăng gammaglobulin máu	– Xảy ra ở 50% trong vòng 6 tháng và lên đến 86% trong vòng 3 năm – Có thể tiến triển thành xơ gan ở 10% hoặc suy gan ở 3%
Đáp ứng không hoàn toàn	Cải thiện nhưng không lui bệnh sau 3 năm	– Xảy ra ở 13% – Tăng nguy cơ tác dụng phụ liên quan đến thuốc
Thất bại điều trị	Sự xấu đi của các xét nghiệm sinh hóa gan và/hoặc các phát hiện mô học mặc dù tuân thủ điều trị	– Xảy ra ở 9%

Chú thích: ALT, Alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; ULN, giới hạn trên của mức bình thường.

Lui bệnh (Hình 7.4)

a. Nồng độ xét nghiệm sinh hóa gan bình thường ở 66% đến 91% bệnh nhân trong vòng 2 năm.

b. Mô học gan bình thường ở 22% và mô gan gần bình thường ở 45%.

c. Không tiến triển hoặc đảo ngược xơ hóa gan ở 79%.

d. Thời gian điều trị trung bình cho đến khi các xét nghiệm gan bình thường và mô học gan bình thường hoặc gần bình thường là 22 tháng ở Hoa Kỳ và 24 tháng ở châu Âu.

e. Lui bệnh trong vòng 12 tháng liên quan đến tần suất tiến triển đến xơ gan thấp hơn (18% so với 54%) và cần ghép gan (2% so với 15%) so với lui bệnh sau ≥ 3 năm điều trị.

Đáp ứng không hoàn toàn (xem Hình 7.4)

a. Biểu thị sự cải thiện không đủ để thỏa mãn tiêu chí lui bệnh sau 3 năm điều trị.

b. Xảy ra ở 13%.

c. Tần suất tác dụng phụ vượt quá tần suất đạt được lui bệnh nếu liệu pháp tiêu chuẩn được kéo dài quá 3 năm.

Hình 7.4 Lược đồ điều trị và kết cục của viêm gan tự miễn. Chẩn đoán viêm gan tự miễn biện minh cho việc điều trị bằng prednisone đơn độc hoặc liều thấp hơn kết hợp với azathioprine (glucocorticoid có hoặc không có azathioprine). Điều trị được tiếp tục cho đến khi lui bệnh, thất bại điều trị, đáp ứng không hoàn toàn, hoặc độc tính của thuốc. Tùy thuộc vào đáp ứng điều trị, có thể cần điều trị bổ sung, bao gồm việc sử dụng theo kinh nghiệm các liệu pháp cứu vãn không tiêu chuẩn cho thất bại điều trị hoặc độc tính của thuốc (thuốc ức chế calcineurin hoặc mycophenolate mofetil). Mycophenolate mofetil đã có hiệu quả đối với những bệnh nhân không dung nạp azathioprine. Ghép gan là liệu pháp cứu vãn hiệu quả nhất và không nên trì hoãn ở những bệnh nhân mất bù.

QUẢN LÝ SAU KHI LUI BỆNH

Ngưng điều trị

a. Chỉ nên xem xét việc ngưng điều trị khi có sự giải quyết hoàn toàn các triệu chứng, bình thường hóa nồng độ AST, ALT, bilirubin, và γ-globulin huyết thanh, và cấu trúc gan trở lại bình thường.

b. Xét nghiệm mô gan trước khi ngưng thuốc tối ưu hóa cơ hội cho một trạng thái không cần điều trị vì các thay đổi mô học vẫn còn ở 55% bệnh nhân có các xét nghiệm bình thường.

c. Sự giải quyết mô học chậm hơn sự giải quyết lâm sàng và xét nghiệm từ 3 đến 6 tháng, và xét nghiệm mô gan nên được thực hiện không sớm hơn 3 tháng sau khi đạt được nồng độ xét nghiệm sinh hóa gan bình thường.

d. Việc ngưng thuốc nên được thực hiện dần dần và được theo dõi kỹ trong khoảng thời gian 6 tuần (Bảng 7.9). Nồng độ AST, ALT, bilirubin, và γ-globulin huyết thanh nên được thực hiện mỗi 3 tuần trong và sau khi ngưng thuốc để theo dõi tái phát trong ít nhất 3 tháng. Sau đó, các xét nghiệm nên được thực hiện mỗi 6 tháng trong 1 năm và sau đó hàng năm vô thời hạn nếu lui bệnh được duy trì.

e. Quyết định chấm dứt điều trị phải được cá nhân hóa và điều chỉnh theo sự hoàn chỉnh của đáp ứng bệnh và ước tính về khả năng dung nạp thuốc lâu dài.

Bảng 7.9. Lịch trình ngưng thuốc sau khi lui bệnh trong Viêm gan tự miễn

Tuần sau khi lui bệnh	Phác đồ kết hợp		Phác đồ đơn trị liệu
	Prednisone hoặc prednisolone (mg/ngày)	Azathioprine (mg/ngày)	Prednisone hoặc prednisolone (mg/ngày)
1	7.5	50	15
2	7.5	50	10
3	5	50	5
4	5	25	5
5	2.5	25	2.5
6	2.5	25	2.5
Sau đó	Không	Không	Không
	Theo dõi tái phát vô thời hạn: Nồng độ AST, ALT, và γ-globulin huyết thanh mỗi 3 tuần trong và sau khi ngưng thuốc trong ít nhất 3 tháng, sau đó mỗi 6 tháng trong 1 năm, sau đó hàng năm suốt đời

Trạng thái không điều trị (xem Bảng 7.8)

a. Biểu thị một trạng thái không hoạt động lâm sàng, không tiến triển trong thời gian theo dõi sau khi ngưng thuốc.

b. Tần suất thành công và thời gian không hoạt động là thay đổi.

c. Có thể đạt được ở 19% đến 40% bệnh nhân trong các nghiên cứu theo dõi kéo dài ít nhất 3 năm.

d. Các trường hợp lui bệnh được duy trì ít nhất 1 năm sau khi ngưng thuốc có tần suất tái phát sau đó thấp (≤ 10%), và thời gian không hoạt động đã dao động từ 68 đến 198 tháng (trung bình, 130 ± 7 tháng).

e. Sự giải quyết hoàn toàn về xét nghiệm và mô học trước khi ngưng thuốc là yếu tố chính liên quan đến một trạng thái không cần điều trị bền vững. Trong số 22% bệnh nhân đạt được mô gan bình thường, 72% duy trì các xét nghiệm bình thường trong 71 ± 11 tháng sau khi ngưng thuốc, bao gồm 62% trong hơn 5 năm (khoảng, 5.4 đến 11.5 năm).

f. Sự giải quyết mô học ngụ ý sự vắng mặt của tương bào (< 5% đến 10% trong quần thể tế bào khoảng cửa).

g. Tuổi và dân tộc, giai đoạn xơ hóa trong quá trình điều trị, tốc độ đáp ứng điều trị, các bệnh miễn dịch đồng thời, sự hiện diện của anti-SLA, và kiểu hình HLA (DRB1*0301) cũng có thể ảnh hưởng đến sự xuất hiện của một trạng thái không cần điều trị, nhưng không có yếu tố nào được công nhận trong tất cả các nghiên cứu.

Tái phát sau khi ngưng thuốc (xem Bảng 7.8)

a. Xảy ra ở 50% trong vòng 6 tháng và lên đến 86% trong vòng 3 năm.

b. Được định nghĩa bởi sự gia tăng nồng độ AST hoặc ALT huyết thanh ≥ 3 lần ULN và tăng gammaglobulin máu.

c. Xét nghiệm mô gan không cần thiết nếu các phát hiện xét nghiệm phù hợp với tái phát, không có các cân nhắc chẩn đoán khác.

d. Việc bắt đầu lại phác đồ điều trị ban đầu gây ra sự giải quyết về mặt xét nghiệm ở 94% sau 4 ± 1 tháng và cải thiện đến mô gan bình thường hoặc gần bình thường ở 59% sau 8 ± 2 tháng.

e. Tái phát có thể tiến triển thành xơ gan ở 10% hoặc suy gan ở 3%, và việc phát hiện sớm tái phát và bắt đầu lại điều trị kịp thời là cần thiết để giảm thiểu những nguy cơ này.

f. Nồng độ AST, ALT, và γ-globulin huyết thanh nên được theo dõi mỗi 3 tuần trong và sau khi ngưng thuốc trong ít nhất 3 tháng, sau đó mỗi 6 tháng trong 1 năm, sau đó hàng năm suốt đời (khoảng thời gian dài nhất trước khi tái phát là 22 năm).

g. Tần suất tái phát tăng lên với mỗi lần tái phát trước đó, và hậu quả của các lần tái phát lặp đi lặp lại bao gồm tác dụng phụ do thuốc (>70%), tiến triển đến xơ gan (38%), và tử vong do suy gan hoặc yêu cầu ghép gan (20%).

h. Liệu pháp duy trì dài hạn bằng azathioprine (2 mg/kg mỗi ngày) được ưu tiên sau lần tái phát đầu tiên và sau khi khôi phục các xét nghiệm bình thường trong quá trình tái điều trị bằng phác đồ ban đầu.

i. Prednisone hoặc prednisolone liều thấp vô thời hạn (lên đến 10 mg mỗi ngày; liều trung bình, 7.5 mg mỗi ngày) có thể được sử dụng sau lần tái phát đầu tiên và khôi phục các xét nghiệm bình thường nếu nghi ngờ không dung nạp azathioprine.

j. Các phác đồ duy trì dài hạn bằng azathioprine có thể yêu cầu bổ sung định kỳ một glucocorticoid nếu xuất hiện sự bất ổn về xét nghiệm.

Điều trị vô thời hạn không cố gắng ngưng thuốc ngay lập tức

a. Điều trị có thể được duy trì vô thời hạn thường ở liều giảm được hướng dẫn bởi sự dung nạp của bệnh nhân và các thay đổi xét nghiệm mà không có cam kết ngưng thuốc.

b. Nguy cơ tái phát và tái điều trị có thể được tránh, nhưng điều trị có thể là suốt đời và bao gồm cả những bệnh nhân có khả năng không cần điều trị (19% đến 40%).

c. Các phác đồ duy trì liều thấp dài hạn bằng prednisone hoặc prednisolone (< 10 mg mỗi ngày) kết hợp với azathioprine (25 đến 50 mg mỗi ngày) hoặc azathioprine đơn độc (2 mg/kg mỗi ngày) để duy trì nồng độ xét nghiệm sinh hóa gan ổn định thường được dung nạp tốt và không loại trừ cơ hội trở thành không cần điều trị sau một khoảng thời gian dài bệnh không hoạt động.

d. Các nỗ lực định kỳ được theo dõi kỹ lưỡng để giảm liều và ngưng thuốc được đảm bảo ở những bệnh nhân cam kết điều trị vô thời hạn có bệnh không hoạt động ổn định.

e. Một trạng thái không cần điều trị cuối cùng có thể đạt được ở 12% sau khi điều trị duy trì liều thấp trong 69 ± 8 tháng (khoảng, 5 đến 264 tháng).

f. Sai lầm quản lý chính là loại trừ khả năng có một trạng thái không cần điều trị ngay từ đầu và thực hiện điều trị vô thời hạn mà không có sự linh hoạt hoặc cá nhân hóa.

g. Quyết định giữa việc ngưng thuốc ngay lập tức sau khi lui bệnh hoặc điều trị vô thời hạn với cơ hội ngưng thuốc muộn có thể phải cân bằng giữa sự dung nạp của bệnh nhân đối với thuốc và các nguy cơ tái phát và tái điều trị thấp nhưng có thể xảy ra.

QUẢN LÝ SAU MỘT KẾT CỤC ĐIỀU TRỊ DƯỚI MỨC TỐI ƯU (Bảng 7.10)

Bảng 7.10. Quản lý các kết cục bất lợi trong Viêm gan tự miễn

Kết cục bất lợi	Phác đồ
Tái phát sau khi ngưng thuốc	Ưu tiên: – Phác đồ glucocorticoid ban đầu cho đến khi bình thường hóa các xét nghiệm – Azathioprine, 2 mg/kg mỗi ngày, với việc ngưng dần glucocorticoid Thay thế (không dung nạp azathioprine): – Phác đồ glucocorticoid ban đầu cho đến khi bình thường hóa các xét nghiệm – Giảm dần liều glucocorticoid đến mức thấp nhất có thể để duy trì các xét nghiệm bình thường (≤ 10 mg mỗi ngày; liều trung bình, 7.5 mg mỗi ngày)
Đáp ứng không hoàn toàn (sau 36 tháng điều trị)	Phác đồ kết hợp cá nhân hóa vô thời hạn: – Prednisone hoặc prednisolone, < 10 mg mỗi ngày, cộng với azathioprine, 25-50 mg mỗi ngày Phác đồ azathioprine liều cố định vô thời hạn: – Azathioprine, 2 mg/kg mỗi ngày – Có thể cần nhiều điều chỉnh để duy trì các xét nghiệm gan ổn định, gần bình thường
Thất bại điều trị	Phác đồ ưu tiên: – Prednisone hoặc prednisolone liều cao, 30 mg mỗi ngày, cộng với azathioprine, 150 mg mỗi ngày, hoặc prednisone hoặc prednisolone đơn độc, 60 mg mỗi ngày, nếu có giảm tế bào máu hoặc không dung nạp azathioprine – Tiếp tục ở liều cố định trong 1 tháng – Giảm glucocorticoid 10 mg và azathioprine 25 mg mỗi tháng có cải thiện xét nghiệm – Trở lại liều duy trì thông thường Phác đồ thay thế: – Cyclosporine (Neoral, 2-5 mg/kg mỗi ngày, nồng độ đáy 100-300 ng/mL): Cải thiện, 93%; tác dụng phụ, ≤ 7% – Tacrolimus (0.5-1 mg mỗi ngày; điều chỉnh đến 1-3 mg mỗi ngày; nồng độ huyết thanh, 3 ng/mL [khoảng, 1.7-10.7 ng/mL]): Cải thiện, 98%; tác dụng phụ, ≤ 2% – Mycophenolate mofetil (1.5-2 g mỗi ngày): Cải thiện, 23%; tác dụng phụ, 3%-24% – Ghép gan: Tỷ lệ sống của bệnh nhân và mảnh ghép sau 5 năm, 83%-92%; tái phát, 8%-12% tại 1 năm và 36%-68% tại 5 năm; tái ghép, 8%-23%

Thất bại điều trị

a. Bắt đầu prednisone hoặc prednisolone liều cao (30 mg mỗi ngày) kết hợp với azathioprine (150 mg mỗi ngày) hoặc prednisone hoặc prednisolone đơn độc (60 mg mỗi ngày) nếu có giảm tế bào máu hoặc không dung nạp azathioprine.

b. Tiếp tục phác đồ liều cao trong ít nhất 1 tháng và sau đó giảm liều sau mỗi tháng cải thiện xét nghiệm cho đến khi đạt được liều duy trì thông thường.

c. Một phác đồ liều cao gây ra cải thiện lâm sàng và sinh hóa ở 70% trong vòng 2 năm nhưng giải quyết mô học chỉ ở 20%.

d. Điều trị vô thời hạn thường là cần thiết, với nguy cơ tác dụng phụ và suy gan.

e. Các chất ức chế calcineurin đã được sử dụng như các tác nhân cứu vãn trong nhiều nghiên cứu nhỏ tại một trung tâm, và các lợi ích tiềm năng phải được cân bằng với nguy cơ độc tính.

Cyclosporine (Neoral, 2 đến 5 mg/kg mỗi ngày, với điều chỉnh liều để đạt được nồng độ đáy từ 100 đến 300 ng/mL) đã dẫn đến cải thiện ở 93% bệnh nhân trong một tổng hợp 10 nghiên cứu liên quan đến 133 bệnh nhân, bao gồm 32 bệnh nhân không dung nạp glucocorticoid hoặc bệnh kháng trị. Không đáp ứng, không tuân thủ, hoặc không dung nạp thuốc ở 7%.
Tacrolimus (0.5 đến 1 mg mỗi ngày được điều chỉnh theo khả năng dung nạp đến liều duy trì từ 1 đến 3 mg mỗi ngày để đạt được nồng độ huyết thanh 3 ng/mL [khoảng, 1.7 đến 10.7 ng/mL]) đã cải thiện 98% bệnh nhân bị bệnh kháng trị trong một tổng hợp 3 nghiên cứu liên quan đến 41 bệnh nhân. Không đáp ứng hoặc không dung nạp thuốc đến mức phải ngừng điều trị ở 2%.
Lưu ý: Khả năng có các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm độc tính thần kinh; chủ yếu là tác động ức chế miễn dịch hơn là chống viêm; có thể phải điều trị vô thời hạn; đắt tiền; không hiệu quả trong việc ngăn ngừa viêm gan tự miễn tái phát hoặc mới xuất hiện sau ghép gan; có thể có tác dụng nghịch lý là tăng cường khả năng tự phản ứng; đòi hỏi kinh nghiệm trong việc sử dụng và theo dõi thuốc.

f. Mycophenolate mofetil (1.5 đến 2 g mỗi ngày) là một tác nhân cứu vãn thay thế đã dẫn đến cải thiện ở 23% bệnh nhân kháng trị trong một tổng hợp 11 kinh nghiệm lâm sàng nhỏ.

Lưu ý: Tác dụng phụ phát triển ở 3% đến 34%, phổ biến nhất là buồn nôn và giảm bạch cầu; dị tật bẩm sinh nghiêm trọng nếu dùng trong thai kỳ, bao gồm tai nhỏ hoặc không có tai, hở môi hàm ếch, khuyết mống mắt, hai mắt xa nhau, cằm nhỏ, và dị tật tim bẩm sinh (teo van hai lá, thất phải hai đường ra, hẹp động mạch phổi, và bất thường tĩnh mạch phổi trở về).

g. Ghép gan được biện minh tại dấu hiệu mất bù đầu tiên (thường là cổ trướng).

Đáp ứng không hoàn toàn

a. Quản lý thực nghiệm dài hạn bằng prednisone liều thấp (lên đến 10 mg mỗi ngày) và azathioprine (50 đến 75 mg mỗi ngày) hoặc azathioprine đơn độc (2 mg/kg mỗi ngày) để duy trì nồng độ AST và ALT huyết thanh < 3 lần ULN và không có viêm gan vùng cửa-khoảng cửa.

Ghép gan

a. Xem xét ở tất cả các bệnh nhân có điểm MELD > 16, mất bù cấp tính, các triệu chứng khó chữa, không dung nạp điều trị, hoặc ung thư gan (xem Chương 33).

b. Tỷ lệ sống sót của bệnh nhân và mảnh ghép sau 5 năm là 83% đến 92%; tỷ lệ sống sót thống kê 10 năm là 75%.

c. Viêm gan tự miễn tái phát ở 8% đến 12% tại 1 năm và 36% đến 68% tại 5 năm.

d. Tái phát liên quan đến tiến triển thành xơ gan, suy mảnh ghép, hoặc tái ghép ở 8% đến 23% người lớn và 50% trẻ em.

e. Tái phát mô học không triệu chứng có thể đi trước tái phát lâm sàng từ 1 đến 5 năm.

f. Điều trị chủ yếu cho tái phát là prednisone hoặc prednisolone đơn độc hoặc kết hợp với azathioprine (không phải là các phác đồ chống thải ghép).

g. Các tác nhân ức chế miễn dịch thay thế có thể được xem xét cho tái phát kháng trị (mycophenolate mofetil, rapamycin, hoặc chuyển đổi chất ức chế calcineurin).

h. Tái ghép có thể bị phức tạp bởi sự tái phát trong mảnh ghép mới.

i. Tỷ lệ sống sót của mảnh ghép và bệnh nhân sau tái phát lần lượt là 78% đến 87% và 89% đến 100%, và tỷ lệ sống sót của mảnh ghép và bệnh nhân tương tự như của những bệnh nhân được ghép vì các bệnh gan khác.

j. Tần suất thải ghép cấp tính (81% so với 47%), kháng glucocorticoid (38% so với 13%), và mạn tính (11% so với 2%) cao hơn ở viêm gan tự miễn so với bệnh gan không tự miễn (do rượu).

k. Việc ngưng dần glucocorticoid là có thể ở 68% sau ghép (thường được thử sau năm đầu tiên), và các biến chứng tăng cholesterol máu, tăng huyết áp, và đái tháo đường giảm.

KẾT CỤC LÂU DÀI

Sống còn

a. Tỷ lệ sống sót 10 năm không bị tử vong liên quan đến gan hoặc không cần ghép gan ở những bệnh nhân được điều trị có và không có xơ gan tại thời điểm biểu hiện lần lượt là 89% và 90%, và tỷ lệ sống sót 20 năm là 70%.

b. Tỷ lệ sống sót do mọi nguyên nhân tử vong hoặc ghép gan là 82% và 48% tại 10 năm và 20 năm, tương ứng.

c. Tỷ suất tử vong chuẩn hóa là 1.63 cho tất cả các nguyên nhân tử vong (khoảng tin cậy 95%, 1.25 đến 2.02) và 1.86 cho tử vong liên quan đến gan hoặc cần ghép gan (khoảng tin cậy 95%, 1.49 đến 2.26).

Ung thư biểu mô tế bào gan

a. Tần suất ở bệnh nhân xơ gan là 1% đến 9%, và tỷ lệ xuất hiện hàng năm ở bệnh nhân xơ gan là 1.1% đến 1.9%.

b. Tỷ suất mắc bệnh chuẩn hóa là 23.3 (khoảng tin cậy 95%, 7.5 đến 54.3) ở Thụy Điển, và tỷ suất tử vong chuẩn hóa là 42.3 (khoảng tin cậy 95%, 20.3 đến 77.9) ở New Zealand.

c. Yếu tố nguy cơ chính là xơ gan kéo dài, và những bệnh nhân có nguy cơ chủ yếu được đặc trưng bởi xơ gan ≥ 10 năm, các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa, viêm gan kéo dài, và điều trị ức chế miễn dịch ≥ 3 năm.

d. Tầm soát chưa được Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ chính thức tán thành vì tỷ lệ xuất hiện hàng năm có thể dưới ngưỡng tầm soát, nhưng siêu âm gan mỗi 6 tháng ở bệnh nhân xơ gan là một quyết định lâm sàng hợp lý, đặc biệt với xơ gan ≥ 10 năm.

Bệnh ác tính ngoài gan

a. Các khối u ác tính ngoài gan xảy ra ở 5%; tỷ lệ mắc, 1 ca trên 194 bệnh nhân-năm.

b. Tỷ suất mắc bệnh chuẩn hóa, 2.7 (khoảng tin cậy 95%, 1.8 đến 3.9) ở New Zealand.

c. Ung thư da không phải u hắc tố là phổ biến nhất, và có thể có các khối u ác tính của bàng quang, máu, vú, cổ tử cung, mô bạch huyết, mô mềm, và dạ dày.

d. Các bệnh huyết học và tăng sinh lympho không chiếm ưu thế như ở những bệnh nhân nhận điều trị ức chế miễn dịch mạn tính sau ghép tạng.

e. Các khối u ác tính thường phát triển sau 18 đến 164 tháng (khoảng thời gian trung bình, 116 ± 23 tháng).

f. Bệnh nhân không khác biệt so với những bệnh nhân không có khối u về tuổi, giới tính, thời gian tích lũy điều trị ức chế miễn dịch (42 ± 9 tháng so với 60 ± 4 tháng, P = 0.7), hoặc các đặc điểm riêng của bệnh gan, bao gồm sự hiện diện của xơ gan.

g. Điều trị và kết cục liên quan đến bản chất và giai đoạn của khối u tại thời điểm chẩn đoán.

h. Tỷ lệ sống sót là >70% trong thời gian theo dõi trung bình 48 ± 25 tháng.

i. Các khuyến nghị tầm soát ung thư tiêu chuẩn nên được duy trì, bao gồm khám da toàn diện, chụp nhũ ảnh, khám phụ khoa, và nội soi đại tràng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Czaja AJ. Performance parameters of the diagnostic scoring systems for autoimmune hepatitis. Hepatology. 2008;48:1540-1548.
Czaja AJ. Autoantibody-negative autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci. 2012;57:610-624.
Czaja AJ. Drug choices in autoimmune hepatitis: part A-steroids. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;6:603-615.
Czaja AJ. Drug choices in autoimmune hepatitis: part B-non-steroids. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;6:617-635.
Czaja AJ. Rapidity of treatment response and outcome in type 1 autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2009;51:161-167.
Czaja AJ. Special clinical challenges in autoimmune hepatitis: the elderly, males, pregnancy, mild disease, fulminant onset, and nonwhite patients. Semin Liver Dis. 2009;29:315-330.
Czaja AJ. Acute and acute severe (fulminant) autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci. 2013;58:897-914.
Czaja AJ. Review article: the management of autoimmune hepatitis beyond consensus guidelines. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38:343-364.
Czaja AJ. Cholestatic phenotypes of autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:1430-1438.
Czaja AJ. Current and prospective pharmacotherapy for autoimmune hepatitis. Expert Opin Pharmacother. 2014;15:1715-1736.
Czaja AJ. Review article: permanent drug withdrawal is desirable and achievable for autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:1043-1058.
Czaja AJ. Transitioning from idiopathic to explainable autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci. 2015;60:2881-2900.
Gleeson D, Heneghan MA. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis. Gut. 2011;60:1611-1629.
Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Practice guidelines of the American Association for the Study of Liver Diseases: diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51:2193-2213.
Vierling JM. Autoimmune hepatitis and overlap syndromes: diagnosis and management. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:2088-2108.

Bảng chú giải thuật ngữ Y học Anh Việt

STT	Thuật ngữ tiếng Anh	Cách phát âm	Nghĩa Tiếng Việt
1	Autoimmune Hepatitis	/ˌɔːtoʊɪˈmjuːn ˌhɛpəˈtaɪtɪs/	Viêm gan tự miễn
2	Diagnostic scoring systems	/ˌdaɪəɡˈnɒstɪk ˈskɔːrɪŋ ˈsɪstəmz/	Hệ thống thang điểm chẩn đoán
3	Clinical judgment	/ˈklɪnɪkəl ˈdʒʌdʒmənt/	Nhận định lâm sàng
4	Acute severe (fulminant)	/əˈkjuːt sɪˈvɪər (ˈfʊlmɪnənt)/	Cấp tính nặng (tối cấp)
5	Asymptomatic	/ˌeɪsɪmptəˈmætɪk/	Không có triệu chứng
6	Genetic factors	/dʒəˈnɛtɪk ˈfæktərz/	Yếu tố di truyền
7	Major histocompatibility complex (MHC)	/ˈmeɪdʒər ˌhɪstoʊkəmˌpætəˈbɪləti ˈkɒmplɛks/	Phức hợp hòa hợp mô chính
8	Polymorphisms	/ˌpɒlɪˈmɔːrfɪzəmz/	Tính đa hình
9	Clinical phenotype	/ˈklɪnɪkəl ˈfiːnəˌtaɪp/	Kiểu hình lâm sàng
10	Budesonide	/bjuːˈdɛsənaɪd/	Budesonide
11	Azathioprine	/ˌeɪzəˈθaɪəpriːn/	Azathioprine
12	Treatment-naïve	/ˈtriːtmənt naɪˈiːv/	Chưa từng điều trị
13	Noncirrhotic	/ˌnɒnsɪˈrɒtɪk/	Không xơ gan
14	Glucocorticoid-induced complications	/ˌɡluːkoʊˈkɔːrtɪkɔɪd ɪnˈdjuːst ˌkɒmplɪˈkeɪʃənz/	Biến chứng do glucocorticoid
15	Vertebral collapse	/ˈvɜːrtɪbrəl kəˈlæps/	Xẹp đốt sống
16	Overlapping features	/ˌoʊvərˈlæpɪŋ ˈfiːtʃərz/	Đặc điểm chồng lấp
17	Primary biliary cholangitis (PBC)	/ˈpraɪməri ˈbɪliəri ˌkoʊlænˈdʒaɪtɪs/	Viêm đường mật nguyên phát
18	Primary sclerosing cholangitis (PSC)	/ˈpraɪməri sklɪˈroʊsɪŋ ˌkoʊlænˈdʒaɪtɪs/	Viêm xơ đường mật nguyên phát
19	Prednisone	/ˈprɛdnɪsoʊn/	Prednisone
20	Prednisolone	/prɛdˈnɪsəloʊn/	Prednisolone
21	Ursodeoxycholic acid	/ˌɜːrsoʊdiˌɒksɪˈkoʊlɪk ˈæsɪd/	Acid ursodeoxycholic
22	Calcineurin inhibitors	/ˌkælsɪˈnjʊərɪn ɪnˈhɪbɪtərz/	Thuốc ức chế calcineurin
23	Mycophenolate mofetil	/ˌmaɪkoʊˈfɛnəleɪt ˈmɒfətɪl/	Mycophenolate mofetil
24	Refractory disease	/rɪˈfræktəri dɪˈziːz/	Bệnh kháng trị
25	Self-perpetuating	/sɛlf pərˈpɛtʃueɪtɪŋ/	Tự duy trì
26	Hepatic inflammation	/hɪˈpætɪk ˌɪnfləˈmeɪʃən/	Viêm gan
27	Interface hepatitis	/ˈɪntərfeɪs ˌhɛpəˈtaɪtɪs/	Viêm gan vùng cửa-khoảng cửa
28	Hypergammaglobulinemia	/ˌhaɪpərˌɡæməˌɡlɒbjʊlɪˈniːmiə/	Tăng gammaglobulin máu
29	Autoantibodies	/ˌɔːtoʊˈæntɪˌbɒdiz/	Tự kháng thể
30	Wilson disease	/ˈwɪlsənz dɪˈziːz/	Bệnh Wilson
31	Chronic viral hepatitis	/ˈkrɒnɪk ˈvaɪrəl ˌhɛpəˈtaɪtɪs/	Viêm gan virus mạn tính
32	Drug-induced liver disease	/drʌɡ ɪnˈdjuːst ˈlɪvər dɪˈziːz/	Bệnh gan do thuốc
33	Minocycline	/ˌmɪnoʊˈsaɪkliːn/	Minocycline
34	Nitrofurantoin	/ˌnaɪtroʊfjʊˈræntoʊɪn/	Nitrofurantoin
35	Celiac disease	/ˈsiːliæk dɪˈziːz/	Bệnh celiac
36	Nonalcoholic steatohepatitis	/ˌnɒnˌælkəˈhɒlɪk ˌstiːətoʊˌhɛpəˈtaɪtɪs/	Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu
37	Idiopathic	/ˌɪdiəˈpæθɪk/	Vô căn
38	Etiologic agent	/ˌiːtiəˈlɒdʒɪk ˈeɪdʒənt/	Tác nhân gây bệnh
39	Antinuclear antibodies (ANA)	/ˌæntiˈnuːkliər ˈæntɪˌbɒdiz/	Kháng thể kháng nhân
40	Smooth muscle antibodies (SMA)	/smuːð ˈmʌsəl ˈæntɪˌbɒdiz/	Kháng thể kháng cơ trơn
41	Liver kidney microsome type 1 (anti-LKM1)	/ˈlɪvər ˈkɪdni ˈmaɪkroʊsoʊm taɪp wʌn/	Kháng thể kháng microsome gan thận type 1
42	Codified criteria	/ˈkoʊdɪfaɪd kraɪˈtɪəriə/	Tiêu chuẩn được hệ thống hóa
43	International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG)	/ˌɪntərˈnæʃənəl ˌɔːtoʊɪˈmjuːn ˌhɛpəˈtaɪtɪs ɡruːp/	Nhóm Nghiên cứu Viêm gan Tự miễn Quốc tế
44	Prospective studies	/prəˈspɛktɪv ˈstʌdiz/	Nghiên cứu tiến cứu
45	Indirect immunofluorescence	/ˌɪndɪˈrɛkt ˌɪmjunoʊflʊəˈrɛsəns/	Miễn dịch huỳnh quang gián tiếp
46	Titer	/ˈtaɪtər/	Hiệu giá
47	Revised original scoring system	/rɪˈvaɪzd əˈrɪdʒənəl ˈskɔːrɪŋ ˈsɪstəm/	Hệ thống thang điểm gốc đã sửa đổi
48	Sensitivity	/ˌsɛnsɪˈtɪvɪti/	Độ nhạy
49	Specificity	/ˌspɛsɪˈfɪsɪti/	Độ đặc hiệu
50	Accuracy	/ˈækjərəsi/	Độ chính xác
51	Retrospective clinical experiences	/ˌrɛtroʊˈspɛktɪv ˈklɪnɪkəl ɪkˈspɪəriənsɪz/	Kinh nghiệm lâm sàng hồi cứu
52	Gold standard	/ɡoʊld ˈstændərd/	Tiêu chuẩn vàng
53	Simplified scoring system	/ˈsɪmplɪfaɪd ˈskɔːrɪŋ ˈsɪstəm/	Hệ thống thang điểm đơn giản hóa
54	Pathogenesis	/ˌpæθəˈdʒɛnəsɪs/	Bệnh sinh
55	Molecular mimicry	/məˈlɛkjʊlər ˈmɪmɪkri/	Bắt chước phân tử
56	Immune tolerance	/ɪˈmjuːn ˈtɒlərəns/	Dung nạp miễn dịch
57	Self-antigens	/sɛlf ˈæntɪdʒənz/	Kháng nguyên tự thân
58	Activated lymphocytes	/ˈæktɪveɪtɪd ˈlɪmfoʊsaɪts/	Tế bào lympho đã được hoạt hóa
59	Epitope spread	/ˈɛpɪtoʊp sprɛd/	Lan tỏa epitope
60	Extrinsic apoptotic pathway	/ɛkˈstrɪnsɪk ˌeɪpɒpˈtɒtɪk ˈpæθweɪ/	Con đường chết theo chương trình ngoại sinh
61	CD8+ lymphocytes	/siː diː eɪt plʌs ˈlɪmfoʊsaɪts/	Tế bào lympho CD8+
62	Portal tracts	/ˈpɔːrtl træks/	Khoảng cửa
63	Apoptotic bodies	/ˌeɪpɒpˈtɒtɪk ˈbɒdiz/	Thể chết theo chương trình
64	Neoantigens	/ˌniːoʊˈæntɪdʒənz/	Tân kháng nguyên
65	Adaptive immune response	/əˈdæptɪv ɪˈmjuːn rɪˈspɒns/	Đáp ứng miễn dịch thích ứng
66	Self-amplification loop	/sɛlf ˌæmplɪfɪˈkeɪʃən luːp/	Vòng lặp tự khuếch đại
67	Kupffer cells	/ˈkʊpfər sɛlz/	Tế bào Kupffer
68	Chemokines	/ˈkiːmoʊkaɪnz/	Chemokine
69	Reactive oxygen species	/riˈæktɪv ˈɒksɪdʒən ˈspiːʃiːz/	Các loại oxy phản ứng
70	Hepatic stellate cells	/hɪˈpætɪk ˈstɛleɪt sɛlz/	Tế bào hình sao ở gan
71	Myofibroblasts	/ˌmaɪoʊˈfaɪbroʊblæsts/	Nguyên bào sợi cơ
72	Intrinsic apoptotic pathway	/ɪnˈtrɪnsɪk ˌeɪpɒpˈtɒtɪk ˈpæθweɪ/	Con đường chết theo chương trình nội tại
73	Cytochrome c	/ˌsaɪtəˈkroʊm siː/	Cytochrome c
74	Apoptosome	/əˈpɒptoʊsoʊm/	Apoptosome
75	Caspase cascade	/ˈkæspeɪs kæˈskeɪd/	Chuỗi caspase
76	Proinflammatory	/ˌproʊɪnˈflæmətəri/	Tiền viêm
77	Ligands	/ˈlaɪɡændz/	Phối tử
78	Regulatory T cells	/ˈrɛɡjʊlətɔːri tiː sɛlz/	Tế bào T điều hòa
79	Galectin 9-mediated	/ɡəˈlɛktɪn naɪn ˈmiːdieɪtɪd/	Qua trung gian galectin 9
80	Type 1 T helper (Th1) lymphocytes	/taɪp wʌn tiː ˈhɛlpər (tiː eɪtʃ wʌn) ˈlɪmfoʊsaɪts/	Tế bào lympho T hỗ trợ type 1 (Th1)
81	Dendritic cells	/dɛnˈdrɪtɪk sɛlz/	Tế bào tua
82	Proinflammatory cytokines	/ˌproʊɪnˈflæmətəri ˈsaɪtoʊkaɪnz/	Các cytokine tiền viêm
83	Innate immune response	/ɪˈneɪt ɪˈmjuːn rɪˈspɒns/	Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh
84	Cell-mediated cytotoxicity	/sɛl ˈmiːdieɪtɪd ˌsaɪtoʊtɒkˈsɪsɪti/	Độc tế bào qua trung gian tế bào
85	Antiinflammatory cytokines	/ˌæntiɪnˈflæmətəri ˈsaɪtoʊkaɪnz/	Các cytokine chống viêm
86	B lymphocytes	/biː ˈlɪmfoʊsaɪts/	Tế bào lympho B
87	Plasma cells	/ˈplæzmə sɛlz/	Tương bào
88	Antibody-dependent cytotoxicity	/ˈæntɪbɒdi dɪˈpɛndənt ˌsaɪtoʊtɒkˈsɪsɪti/	Độc tế bào phụ thuộc kháng thể
89	Natural killer cells	/ˈnætʃərəl ˈkɪlər sɛlz/	Tế bào diệt tự nhiên
90	Natural killer T (NKT) cells	/ˈnætʃərəl ˈkɪlər tiː (ɛn keɪ tiː) sɛlz/	Tế bào diệt tự nhiên T (NKT)
91	Gamma delta lymphocytes	/ˈɡæmə ˈdɛltə ˈlɪmfoʊsaɪts/	Tế bào lympho gamma delta
92	Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6)	/ˌsaɪtəˈkroʊm piː fɔːr ˈfɪfti tuː diː sɪks/	Cytochrome P450 2D6
93	Formiminotransferase cyclodeaminase (FTCD)	/fɔːrˌmɪmɪnoʊˈtrænsfəreɪs ˌsaɪkloʊdiˈæmɪneɪs/	Formiminotransferase cyclodeaminase
94	Target antigens	/ˈtɑːrɡɪt ˈæntɪdʒənz/	Kháng nguyên đích
95	Atypical perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies (pANCA)	/eɪˈtɪpɪkəl ˌpɛrɪˈnuːkliər ˌæntiˈnuːtrəfɪl ˌsaɪtoʊˈplæzmɪk ˈæntɪbɒdiz/	Kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính quanh nhân không điển hình
96	Soluble liver antigen (anti-SLA)	/ˈsɒljʊbəl ˈlɪvər ˈæntɪdʒən/	Kháng thể kháng kháng nguyên gan hòa tan
97	Autoimmune thyroiditis	/ˌɔːtoʊɪˈmjuːn ˌθaɪrɔɪˈdaɪtɪs/	Viêm tuyến giáp tự miễn
98	Graves’ disease	/ɡreɪvz dɪˈziːz/	Bệnh Graves
99	Ulcerative colitis	/ˈʌlsərətɪv kəˈlaɪtɪs/	Viêm loét đại tràng
100	Rheumatoid arthritis	/ˈruːməˌtɔɪd ɑːrˈθraɪtɪs/	Viêm khớp dạng thấp
101	Pernicious anemia	/pərˈnɪʃəs əˈniːmiə/	Thiếu máu ác tính
102	Systemic sclerosis	/sɪˈstɛmɪk sklɪˈroʊsɪs/	Xơ cứng bì hệ thống
103	Coombs-positive hemolytic anemia	/kuːmz ˈpɒzətɪv ˌhiːməˈlɪtɪk əˈniːmiə/	Thiếu máu tan máu Coombs dương tính
104	Idiopathic thrombocytopenic purpura	/ˌɪdiəˈpæθɪk ˌθrɒmboʊˌsaɪtoʊˈpiːnɪk ˈpɜːrpjʊrə/	Ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn
105	Leukocytoclastic vasculitis	/ˌluːkəˌsaɪtoʊˈklæstɪk ˌvæskjʊˈlaɪtɪs/	Viêm mạch hủy bạch cầu
106	Nephritis	/nɛˈfraɪtɪs/	Viêm thận
107	Erythema nodosum	/ˌɛrɪˈθiːmə noʊˈdoʊsəm/	Hồng ban nút
108	Fibrosing alveolitis	/faɪˈbroʊsɪŋ ˌælviəˈlaɪtɪs/	Viêm phế nang xơ hóa
109	Cirrhosis	/sɪˈroʊsɪs/	Xơ gan
110	Liver cytosol type 1 (anti-LC1)	/ˈlɪvər ˈsaɪtoʊsɒl taɪp wʌn/	Kháng thể kháng cytosol gan type 1
111	Vitiligo	/ˌvɪtɪˈlaɪɡoʊ/	Bạch biến
112	Insulin-dependent diabetes mellitus	/ˈɪnsjʊlɪn dɪˈpɛndənt ˌdaɪəˈbiːtiːz ˈmɛlɪtəs/	Đái tháo đường phụ thuộc insulin
113	Linkage disequilibrium	/ˈlɪŋkɪdʒ ˌdɪsˌiːkwɪˈlɪbriəm/	Liên kết mất cân bằng
114	Recombinant CYP2D6	/riˈkɒmbɪnənt siː waɪ piː tuː diː sɪks/	CYP2D6 tái tổ hợp
115	Epitope	/ˈɛpɪtoʊp/	Epitope
116	Cross-reactive immune responses	/krɔːs riˈæktɪv ɪˈmjuːn rɪˈspɒnsɪz/	Đáp ứng miễn dịch chéo
117	Annual incidence	/ˈænjuəl ˈɪnsɪdəns/	Tỷ lệ mắc mới hàng năm
118	Point prevalence	/pɔɪnt ˈprɛvələns/	Tỷ lệ hiện mắc tại một thời điểm
119	Liver transplants	/ˈlɪvər ˈtrænsplænts/	Ghép gan
120	Human leukocyte antigen (HLA)	/ˈhjuːmən ˈluːkəsaɪt ˈæntɪdʒən/	Kháng nguyên bạch cầu người
121	Indolent	/ˈɪndələnt/	Âm thầm
122	Arthralgia	/ɑːrˈθrældʒiə/	Đau khớp
123	Jaundice	/ˈdʒɔːndɪs/	Vàng da
124	Subclinical phase	/ˌsʌbˈklɪnɪkəl feɪz/	Giai đoạn cận lâm sàng
125	Hepatic encephalopathy	/hɪˈpætɪk ɛnˌsɛfəˈlɒpəθi/	Bệnh não gan
126	Centrilobular hemorrhagic necrosis	/ˌsɛntrɪˈlɒbjʊlər ˌhɛməˈrædʒɪk nɛˈkroʊsɪs/	Hoại tử xuất huyết trung tâm tiểu thùy
127	Unenhanced computed tomography (CT)	/ʌnɪnˈhænst kəmˈpjuːtəd təˈmɒɡrəfi/	Chụp cắt lớp vi tính không cản quang
128	Liver biochemical test	/ˈlɪvər ˌbaɪoʊˈkɛmɪkəl tɛst/	Xét nghiệm sinh hóa gan
129	Periportal fibrosis	/ˌpɛrɪˈpɔːrtl faɪˈbroʊsɪs/	Xơ hóa quanh khoảng cửa
130	Bridging fibrosis	/ˈbrɪdʒɪŋ faɪˈbroʊsɪs/	Xơ hóa bắc cầu
131	Cryptogenic hepatitis	/ˌkrɪptəˈdʒɛnɪk ˌhɛpəˈtaɪtɪs/	Viêm gan ẩn nguyên
132	Acute liver failure	/əˈkjuːt ˈlɪvər ˈfeɪljər/	Suy gan cấp
133	Tissue transglutaminase	/ˈtɪʃuː ˌtrænzɡluːˈtæmɪneɪs/	Transglutaminase mô
134	Endomysium	/ˌɛndoʊˈmaɪziəm/	Endomysium
135	Graft dysfunction	/ɡræft dɪsˈfʌŋkʃən/	Rối loạn chức năng mảnh ghép
136	De novo	/diː ˈnoʊvoʊ/	Mới xuất hiện
137	Overlap syndrome	/ˈoʊvərˌlæp ˈsɪndroʊm/	Hội chứng chồng lấp
138	Antimitochondrial antibodies (AMA)	/ˌæntaɪˌmaɪtoʊˈkɒndriəl ˈæntɪˌbɒdiz/	Kháng thể kháng ty thể
139	Alanine aminotransferase (ALT)	/ˈælənɪn əˌmiːnoʊˈtrænsfəreɪs/	Alanine aminotransferase
140	Gamma-glutamyltranspeptidase (GGTP)	/ˈɡæmə ˌɡluːtəˈmɪl trænsˈpɛptɪdeɪs/	Gamma-glutamyltranspeptidase
141	Florid duct lesions	/ˈflɒrɪd dʌkt ˈliːʒənz/	Tổn thương ống mật dạng hoa
142	Destructive cholangitis	/dɪˈstrʌktɪv ˌkoʊlænˈdʒaɪtɪs/	Viêm đường mật phá hủy
143	Esophageal varices	/ɪˌsɒfəˈdʒiːəl ˈværɪsiːz/	Giãn tĩnh mạch thực quản
144	Gastrointestinal bleeding	/ˌɡæstroʊɪnˈtɛstɪnəl ˈbliːdɪŋ/	Xuất huyết tiêu hóa
145	Ascites	/əˈsaɪtiːz/	Cổ trướng
146	Cholestatic laboratory findings	/ˌkoʊlɪˈstætɪk ˈlæbərəˌtɔːri ˈfaɪndɪŋz/	Các phát hiện xét nghiệm ứ mật
147	Magnetic resonance cholangiography (MRC)	/mæɡˈnɛtɪk ˈrɛzənəns ˌkoʊlænˈdʒiɒɡrəfi/	Chụp mật tụy cộng hưởng từ
148	Endoscopic retrograde cholangiography (ERC)	/ˌɛndoʊˈskɒpɪk ˈrɛtroʊɡreɪd ˌkoʊlænˈdʒiɒɡrəfi/	Chụp mật tụy ngược dòng nội soi
149	Ductopenia	/ˌdʌktoʊˈpiːniə/	Giảm số lượng ống mật
150	Small duct PSC	/smɔːl dʌkt piː ɛs siː/	PSC ống mật nhỏ
151	Inflammatory bowel disease	/ɪnˈflæmətəri ˈbaʊəl dɪˈziːz/	Bệnh viêm ruột
152	Fatigability	/ˌfætɪɡəˈbɪləti/	Tình trạng dễ mệt mỏi
153	Pruritus	/prʊəˈraɪtəs/	Ngứa
154	Hepatomegaly	/ˌhɛpətoʊˈmɛɡəli/	Gan to
155	Thrombocytopenia	/ˌθrɒmboʊˌsaɪtoʊˈpiːniə/	Giảm tiểu cầu
156	Aspartate aminotransferase (AST)	/əˈspɑːrteɪt əˌmiːnoʊˈtrænsfəreɪs/	Aspartate aminotransferase
157	γ-globulin	/ˈɡæmə ˈɡlɒbjʊlɪn/	γ-globulin
158	Hyperbilirubinemia	/ˌhaɪpərˌbɪlɪˌruːbɪˈniːmiə/	Tăng bilirubin máu
159	Alkaline phosphatase	/ˈælkəlaɪn ˈfɒsfəteɪs/	Alkaline phosphatase
160	Polyclonal hypergammaglobulinemia	/ˌpɒliˈkloʊnəl ˌhaɪpərˌɡæməˌɡlɒbjʊlɪˈniːmiə/	Tăng gammaglobulin máu đa dòng
161	Panacinar hepatitis	/ˌpænəˈsaɪnər ˌhɛpəˈtaɪtɪs/	Viêm gan lan tỏa tiểu thùy
162	Plasma cell infiltration	/ˈplæzmə sɛl ˌɪnfɪlˈtreɪʃən/	Thâm nhiễm tương bào
163	Centrilobular (zone 3) necrosis	/ˌsɛntrɪˈlɒbjʊlər (zoʊn θriː) nɛˈkroʊsɪs/	Hoại tử trung tâm tiểu thùy (vùng 3)
164	Steatosis	/ˌstiːəˈtoʊsɪs/	Nhiễm mỡ
165	Granulomas	/ˌɡrænjʊˈloʊməz/	U hạt
166	Organ specificity	/ˈɔːrɡən ˌspɛsɪˈfɪsɪti/	Tính đặc hiệu cho cơ quan
167	Disease specificity	/dɪˈziːz ˌspɛsɪˈfɪsɪti/	Tính đặc hiệu cho bệnh
168	β-tubulin isotype 5	/ˈbeɪtə ˈtjuːbjʊlɪn ˈaɪsoʊtaɪp faɪv/	β-tubulin isotype 5
169	Nuclear envelope	/ˈnuːkliər ˈɛnvəloʊp/	Màng nhân
170	Sep (O-phosphoserine) tRNA:Sec (selenocysteine) tRNA synthase	/sɛp … ˈsɪnθeɪs/	Sep (O-phosphoserine) tRNA:Sec (selenocysteine) tRNA synthase
171	Anti-Ro/SSA	/ˌænti roʊ ɛs ɛs eɪ/	Kháng thể kháng Ro/SSA
172	Filamentous actin (F-actin)	/ˌfɪləˈmɛntəs ˈæktɪn/	Actin dạng sợi
173	α-actinins	/ˈælfə ækˈtɪnɪnz/	α-actinins
174	Asialoglycoprotein receptor (anti-ASGPR)	/əˌsaɪəloʊˌɡlaɪkoʊˈproʊtiːn rɪˈsɛptər/	Kháng thể kháng thụ thể asialoglycoprotein
175	Sialic acid	/saɪˈælɪk ˈæsɪd/	Acid sialic
176	Cytopenia	/ˌsaɪtoʊˈpiːniə/	Giảm tế bào máu
177	Thiopurine methyltransferase (TPMT)	/ˌθaɪoʊˈpjʊəriːn ˌmɛθəlˈtrænsfəreɪs/	Thiopurine methyltransferase
178	Myelosuppression	/ˌmaɪəloʊsəˈprɛʃən/	Ức chế tủy
179	Bone marrow failure	/boʊn ˈmæroʊ ˈfeɪljər/	Suy tủy xương
180	First-pass hepatic clearance	/fɜːrst pæs hɪˈpætɪk ˈklɪərəns/	Độ thanh thải qua gan lần đầu
181	Osteopenia	/ˌɒstiəˈpiːniə/	Loãng xương
182	Bisphosphonates	/bɪsˈfɒsfəneɪts/	Bisphosphonate
183	Thioguanine	/ˌθaɪoʊˈɡwɑːniːn/	Thioguanine
184	Systemic bioavailability	/sɪˈstɛmɪk ˌbaɪoʊəˌveɪləˈbɪləti/	Sinh khả dụng toàn thân
185	Model of End-stage Liver Disease (MELD)	/ˈmɒdl əv ɛnd steɪdʒ ˈlɪvər dɪˈziːz/	Mô hình Bệnh gan Giai đoạn cuối
186	Multilobular necrosis	/ˌmʌltɪˈlɒbjʊlər nɛˈkroʊsɪs/	Hoại tử đa tiểu thùy
187	Remission	/rɪˈmɪʃən/	Lui bệnh
188	Treatment-free state	/triːtmənt friː steɪt/	Trạng thái không điều trị
189	Relapse	/ˈriːlæps/	Tái phát
190	Incomplete response	/ˌɪnkəmˈpliːt rɪˈspɒns/	Đáp ứng không hoàn toàn
191	Treatment failure	/ˈtriːtmənt ˈfeɪljər/	Thất bại điều trị
192	Drug toxicity	/drʌɡ tɒkˈsɪsɪti/	Độc tính của thuốc
193	Cyclosporine	/ˌsaɪkloʊˈspɔːriːn/	Cyclosporine
194	Tacrolimus	/təˈkroʊlɪməs/	Tacrolimus
195	Decompensation	/ˌdiːkɒmpɛnˈseɪʃən/	Mất bù
196	Graft rejection	/ɡræft rɪˈdʒɛkʃən/	Thải ghép
197	Standardized mortality ratio	/ˈstændərdaɪzd mɔːrˈtæləti ˈreɪʃioʊ/	Tỷ suất tử vong chuẩn hóa
198	Hepatocellular carcinoma	/ˌhɛpətoʊˈsɛljʊlər ˌkɑːrsɪˈnoʊmə/	Ung thư biểu mô tế bào gan
199	Nonmelanoma skin cancers	/ˌnɒnmɛləˈnoʊmə skɪn ˈkænsərz/	Ung thư da không phải u hắc tố
200	Lymphoproliferative diseases	/ˌlɪmfoʊprəˈlɪfərətɪv dɪˈziːzɪz/	Bệnh tăng sinh lympho