Sách dịch: CÁC NGUYÊN LÝ Y HỌC HÔ HẤP, ẤN BẢN THỨ 8
Dịch và chú giải Tiếng Việt: Ts.Bs. Lê Nhật Huy, Ths.Bs. Lê Đình Sáng

CHƯƠNG 5. HEN PHẾ QUẢN
Asthma – Steven E. Weinberger MD, MACP, FRCP, Barbara A. Cockrill MD and Jess Mandel MD, MACP, FRCP
Principles of Pulmonary Medicine, 5, 69-87

Chương 4 đã thảo luận về cấu trúc bình thường của đường thở và xem xét một số khía cạnh của chức năng đường thở. Các rối loạn phổ biến nhất làm gián đoạn cấu trúc và chức năng bình thường của đường thở—hen phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (BPTTN)—được thảo luận ở đây và trong Chương 6, tương ứng. Một số bệnh khác ảnh hưởng đến đường thở được đề cập trong Chương 7.

Hen phế quản (HPQ) là một tình trạng viêm đặc trưng bởi các đợt thu hẹp đường thở có thể hồi phục do co thắt cơ trơn trong thành đường thở. Đây là một rối loạn phổ biến ảnh hưởng đến khoảng 7% đến 10% dân số. Mặc dù có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, hen phế quản đặc biệt phổ biến ở trẻ em và thanh thiếu niên và có lẽ là bệnh mãn tính phổ biến nhất ở các nhóm tuổi này.

Điểm chung quan trọng nhất ở bệnh nhân hen phế quản là tăng phản ứng đường thở. Điều này có nghĩa là cơ trơn đường thở co thắt quá mức và gây thu hẹp đường thở khi tiếp xúc với nhiều loại tác nhân khác nhau. Hiện tượng tăng phản ứng này có thể do viêm đường thở tiềm ẩn với sự tham gia của các tế bào viêm, đặc biệt là tế bào lympho và tế bào ái toan.

Mặc dù các tác nhân gây cơn hen có thể khác nhau giữa các bệnh nhân, nhưng kết quả cuối cùng đều là co thắt phế quản. Vì hen phế quản về bản chất là bệnh có thể hồi phục, bệnh nhân thường trải qua những đợt cấp tính (cơn hen) xen kẽ với những thời kỳ ít triệu chứng hoặc hoàn toàn không có triệu chứng.

Khi bệnh nhân đang có cơn hen, việc chẩn đoán thường khá dễ dàng. Tuy nhiên, trong giai đoạn không triệu chứng, chẩn đoán có thể khó khăn hơn và đôi khi cần thực hiện các xét nghiệm kích thích để tạo ra co thắt đường thở nhằm xác định chẩn đoán.

MỤC LỤC

• Nguyên nhân và Sinh bệnh học
• Khuynh hướng mắc Hen phế quản
• Viêm Đường thở, Các Chất Trung gian Cytokine, và Tăng phản ứng Phế quản
• Các Kiểu hình Hen phế quản
• Các tác nhân gây cơn phổ biến
• Giải phẫu bệnh
• Sinh lý bệnh
• Đặc điểm Lâm sàng
• Tiếp cận Chẩn đoán
• Điều trị
  • Thuốc Giãn phế quản
  • Thuốc Chống viêm
  • Các Thuốc có Tác động Đích cụ thể
  • Điều trị nhiệt phế quản
  • Chiến lược Quản lý

Hen phế quản đặc trưng bởi tăng phản ứng của đường thở và các đợt co thắt phế quản có thể hồi phục.

NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH HỌC

Mặc dù tỷ lệ mắc cao của hen phế quản trong dân số chung và nhiều tiến bộ đã được thực hiện trong điều trị các biểu hiện của bệnh, một phần lớn về nguyên nhân và sinh bệnh học của nó vẫn còn chưa chắc chắn. Thực tế, có khả năng những gì chúng ta gọi là hen phế quản có thể không đại diện cho một quá trình bệnh duy nhất, mà có thể bao gồm một số con đường sinh bệnh học (kiểu nội tại) có những biểu hiện hơi khác nhau (kiểu hình) mặc dù có các đặc điểm chung của viêm đường thở và co thắt phế quản từng đợt. Trong khi nhận ra khó khăn trong việc trình bày một khung thống nhất để hiểu về hen phế quản, phần này tập trung vào hai câu hỏi chính có liên quan đến toàn bộ phổ của những gì chúng ta gọi là hen phế quản: (1) Điều gì khiến một số người có đường thở phản ứng quá mức với các kích thích khác nhau? (2) Những yếu tố nào có vẻ quan trọng từ thời điểm tiếp xúc với kích thích cho đến thời điểm có đáp ứng lâm sàng?

Khuynh hướng mắc Hen phế quản

Các yếu tố tiềm năng có thể khiến một cá nhân dễ bị hen phế quản bao gồm cả yếu tố di truyền và mắc phải. Đã có sự quan tâm và nghiên cứu đáng kể về các yếu tố di truyền và môi trường có thể góp phần vào sự phát triển của hen phế quản, nhưng vai trò của các yếu tố này và sự tương tác có thể có của chúng vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn.

Di truyền

Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân hen phế quản, đặc biệt là trẻ em và thanh thiếu niên, có tiền sử viêm mũi dị ứng và chàm cùng với các dấu hiệu đi kèm của bệnh dị ứng, chẳng hạn như xét nghiệm da dương tính và nồng độ immunoglobulin E (IgE) tăng cao. Ở những bệnh nhân này, hen phế quản thường trở nặng khi tiếp xúc với các chất gây dị ứng mà bệnh nhân đã được mẫn cảm trước đó. Bệnh nhân có kiểu hình dị ứng trong hen phế quản thường có tiền sử gia đình mạnh về hen phế quản hoặc các dị ứng khác, cho thấy rằng các yếu tố di truyền có thể đóng vai trò trong sự phát triển của hen phế quản cũng như thể chất dị ứng tiềm ẩn (thường được gọi là cơ địa dị ứng). Tuy nhiên, không có mô hình đơn giản nào của di truyền Mendel cho thấy một gen duy nhất chịu trách nhiệm cho cơ địa dị ứng hoặc hen phế quản đã được xác định.

Các nghiên cứu dịch tễ học đã xác nhận tần suất gia tăng của hen phế quản và cơ địa dị ứng ở người thân bậc một của các đối tượng bị hen phế quản so với các đối tượng đối chứng, và các nghiên cứu trên cặp song sinh cho thấy sự phù hợp cao hơn nhiều đối với hen phế quản ở song sinh cùng trứng so với song sinh khác trứng. Các nỗ lực xác định các gen liên quan đến hen phế quản đã tìm thấy hơn 128 vị trí gen liên kết độc lập, hầu hết trong số đó đại diện cho đa hình nucleotide đơn. Tuy nhiên, các biến thể trong bất kỳ gen đơn lẻ nào này dường như chỉ giải thích một phần nhỏ của tổng thể di truyền. Điều này có thể một phần là do bất kỳ ảnh hưởng di truyền nào đều liên quan đến nhiều gen, và một phần vì các nghiên cứu di truyền thường kết hợp các cá nhân với các kiểu hình khác nhau và có lẽ các kiểu nội tại khác nhau, do đó có khả năng làm loãng tác động của một biến thể di truyền có thể đóng vai trò mạnh mẽ chỉ trong một nhóm con cụ thể của tổng quần thể hen phế quản. Vấn đề sau được minh họa bởi thực tế là các biến thể tại vị trí 17q21 có vẻ liên quan đến hen phế quản ở trẻ em, nhưng không phải với hen phế quản khởi phát ở người lớn. Mặc dù bất kỳ mối liên kết di truyền hấp dẫn nào được tìm thấy với hen phế quản, có sự đồng thuận chung rằng các ảnh hưởng di truyền trong hen phế quản là phức tạp, khác nhau theo quần thể được nghiên cứu, và có khả năng nhiều gen, sản phẩm gen, và tiếp xúc môi trường tương tác trong sinh bệnh học của bệnh.

Các Yếu tố Mắc phải (Môi trường)

Nhiều yếu tố môi trường có thể khiến một cá nhân dễ bị hen phế quản, rất có thể tương tác với một hoặc nhiều yếu tố di truyền, đã được đề xuất. Tiếp xúc với các chất gây dị ứng, có thể vào thời điểm quan trọng trong thời thơ ấu, có thể là một yếu tố môi trường quan trọng. Một số trong những tiếp xúc này là với các chất gây dị ứng môi trường phổ biến, chẳng hạn như những chất có nguồn gốc từ ve bụi nhà, động vật nuôi trong nhà, và gián. Các chất gây dị ứng này được tìm thấy trong nhà, thường tập trung trong ga trải giường và thảm, và có mặt quanh năm.

Một yếu tố môi trường tiềm năng khác là hút thuốc lá của mẹ. Nguy cơ gia tăng hen phế quản khởi phát sớm được tìm thấy ở trẻ em có mẹ hút thuốc, có thể liên quan đến việc thay đổi sự phát triển bình thường của hệ thống miễn dịch của trẻ.

Nhiễm trùng đường hô hấp do vi-rút kích thích viêm đường thở và gây ra các đợt cấp tính của hen phế quản, nhưng vai trò tiềm năng của chúng như một tác nhân gây ra hoặc nguyên nhân của hen phế quản khi không có các yếu tố khác thì còn gây tranh cãi. Một lý thuyết cho rằng nhiễm trùng vi-rút ở thời thơ ấu có liên quan nguyên nhân với sự phát triển hen phế quản sau này. Mặt khác, giả thuyết vệ sinh gợi ý rằng tiếp xúc với vi sinh vật và các sản phẩm phụ của vi sinh vật (ví dụ, nội độc tố) trong thời thơ ấu có thể bảo vệ chống lại sự phát triển hen phế quản bằng cách chuyển hướng hồ sơ miễn dịch của tế bào T hỗ trợ (TH) về phía đáp ứng TH1 (chịu trách nhiệm bảo vệ tế bào) và tránh xa đáp ứng TH2 (trung gian viêm dị ứng). Có khả năng một số nhiễm trùng làm tăng cơ hội phát triển hen phế quản, trong khi những nhiễm trùng khác làm giảm nguy cơ, và thời điểm nhiễm trùng và các yếu tố khác có thể đóng vai trò trong sự tương tác này.

Cuối cùng, một hướng nghiên cứu để giải thích sự gia tăng tỷ lệ mắc hen phế quản khắp các khu vực công nghiệp hóa trên thế giới đã chuyển sang vai trò có thể có của thiếu hụt vitamin D ở phụ nữ mang thai. Vitamin D được cho là có vai trò điều hòa miễn dịch, và người ta đã đưa ra giả thuyết rằng thiếu hụt vitamin D trong thai kỳ có thể khiến con dễ bị hen phế quản.

Viêm Đường thở, Các Chất Trung gian Cytokine, và Tăng phản ứng Phế quản

Hen phế quản không phải do một nguyên nhân đơn lẻ gây ra. Thay vào đó, đây là kết quả của nhiều quá trình phức tạp xảy ra cùng lúc và tương tác với nhau, bao gồm:

– Tế bào viêm xâm nhập vào đường thở
– Biểu mô đường thở bị tổn thương
– Giải phóng các chất gây viêm (cytokine)
– Đường thở bị thay đổi cấu trúc

Tất cả những quá trình này dẫn đến đường thở trở nên quá nhạy cảm và thường xuyên bị tắc nghẽn (Hình 5.1).

Vấn đề còn phức tạp hơn khi mỗi bệnh nhân hen phế quản có thể có cơ chế bệnh sinh khác nhau, tùy thuộc vào kiểu hình cụ thể của họ. Vai trò của các tế bào và chất trung gian cũng khác nhau giữa các bệnh nhân.

Hiện tại có rất nhiều nghiên cứu về cơ chế gây bệnh và các chất hóa học liên quan, nhưng trong chương này chúng ta chỉ có thể đề cập đến những điểm chính. Độc giả muốn tìm hiểu sâu hơn có thể tham khảo Tài liệu Đọc thêm Gợi ý ở cuối chương.

Hình 5.1 Sơ đồ các Sự kiện trong Sinh bệnh học của Hen phế quản do Kháng nguyên gây ra. Một loạt các tương tác phức tạp giả định được hiển thị, tập trung vào co thắt phế quản, tiết nhầy, và viêm đường thở. Ag, kháng nguyên; IgE, globulin miễn dịch E.

Như đã lưu ý, một đặc điểm chung của bệnh nhân hen phế quản, độc lập với tuổi xuất hiện hoặc kiểu hình cụ thể của họ, là tăng phản ứng của đường thở đối với nhiều kích thích khác nhau. Khi tiếp xúc với các kích thích như vậy, đường thở thường biểu hiện co thắt phế quản, có thể được đo bằng sự gia tăng sức cản đường thở hoặc giảm tốc độ thở ra gắng sức.

Vô số chất trung gian cytokine, được sản xuất và giải phóng bởi các tế bào viêm và bởi biểu mô đường thở, chịu trách nhiệm Huy động và kích hoạt các tế bào viêm khác và khuếch đại sản xuất cytokine, do đó duy trì đáp ứng viêm. Ví dụ, các tế bào lympho kiểu TH2, được cho là một thành phần nổi bật của đáp ứng viêm ở nhiều bệnh nhân hen phế quản, giải phóng interleukin (IL)-5, có tác dụng hóa hướng đối với tế bào ái toan. IL-5 cũng kích thích sự phát triển, kích hoạt, và giải phóng hạt của tế bào ái toan. IL-4, một cytokine khác được giải phóng từ tế bào T helper 2, tạo ra một loại tác dụng tiền viêm khác bằng cách kích hoạt tế bào lympho B, tăng cường tổng hợp IgE, và thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào T helper chưa hoạt hóa (TH0) thành tế bào TH2. Những cytokine này và một số khác trong số nhiều chất trung gian cytokine được cho là có tầm quan trọng đặc biệt trong hen phế quản được tóm tắt trong Bảng 5.1.

Bảng 5.1 Các Cytokine Quan trọng trong Sinh bệnh học Hen phế quản

IL, interleukin; TSLP, lymphopoietin tuyến ức.

Một phát hiện điển hình khác ở nhiều bệnh nhân hen phế quản là tái cấu trúc đường thở, có khả năng là kết quả của viêm đường thở mãn tính và việc sản xuất và giải phóng liên quan của vô số chất trung gian bao gồm các yếu tố tăng trưởng. Những thay đổi tái cấu trúc như vậy bao gồm rối loạn biểu mô, xơ hóa đường thở, và tăng sinh cơ trơn. Những phát hiện mô học này, đặc biệt là sự gia tăng cơ trơn đường thở, cũng có khả năng góp phần vào tăng phản ứng có thể được ghi nhận ở các cá nhân bị hen phế quản, ngay cả khi họ không có co thắt phế quản rõ ràng.

Viêm đường thở và tái cấu trúc được cho là góp phần vào tăng phản ứng phế quản không đặc hiệu.

Nhiều chất trung gian khác được giải phóng từ các tế bào viêm có thể thay đổi môi trường ngoại bào của cơ trơn phế quản, làm tăng khả năng đáp ứng của nó đối với các kích thích co thắt phế quản. Các chất trung gian đã được đề xuất đóng vai trò như vậy bao gồm các sản phẩm prostaglandin và leukotriene của chuyển hóa acid arachidonic.

Các chất trung gian được giải phóng từ tế bào viêm cũng có thể tạo ra tổn thương mô góp phần vào sinh bệnh học hen phế quản. Ví dụ, khi tế bào ái toan giải phóng hạt, chúng giải phóng một số protein độc hại từ các hạt của chúng, chẳng hạn như protein cơ bản chính và protein cationic tế bào ái toan. Những sản phẩm tế bào ái toan này và các sản phẩm khác có thể góp phần vào tổn thương biểu mô được tìm thấy trong đường thở hen phế quản. Một khi biểu mô bị tổn thương hoặc bong tróc, chức năng rào cản của nó bị phá vỡ, cho phép các chất hít vào tiếp cận vào các lớp sâu hơn của niêm mạc. Các tế bào biểu mô trở nên tích cực tham gia vào việc khuếch đại quá trình viêm (thông qua sản xuất các chất trung gian cytokine và chemokine) và duy trì phù nề đường thở (thông qua giãn mạch được trung gian bởi việc giải phóng nitric oxide, leukotriene, và prostaglandin). Cuối cùng, các đầu dây thần kinh cảm giác trong lớp biểu mô đường thở có thể bị lộ ra, gây ra một cung phản xạ và giải phóng các chất trung gian tachykinin (ví dụ, chất P, neurokinin A), như được hiển thị trong con đường 4 của Hình 4.3. Những chất trung gian peptide này, được giải phóng tại cơ trơn phế quản, tuyến dưới niêm mạc, và mạch máu, có thể gây co thắt phế quản và phù nề đường thở.

Các chất trung gian từ tế bào viêm có thể Huy động và kích hoạt các tế bào viêm khác và thúc đẩy tổn thương biểu mô.

Mặc dù nhiều bệnh nhân hen phế quản có dị ứng, tính không đồng nhất trong biểu hiện hen phế quản (kiểu hình) đã được ngày càng nhận ra và gợi ý nhiều con đường cơ chế tiềm ẩn.

Các Kiểu hình Hen phế quản

Mối liên quan giữa hen phế quản và dị ứng là đáng kể nhưng không phải phổ quát. Nhiều cá nhân bị hen phế quản không có bằng chứng khác về cơ địa dị ứng và không gặp các đợt cấp do tiếp xúc kháng nguyên. Trong nhóm này, các cơn hen thường được kích thích bởi các kích thích khác, như sẽ được mô tả sau. Một khung phổ biến được sử dụng trong quá khứ đã phân biệt hai “loại” hen phế quản: (1) hen phế quản “ngoại sinh” (dị ứng), thường thấy ở bệnh nhân trẻ tuổi và có thành phần dị ứng đáng kể; và (2) hen phế quản “nội sinh” (không dị ứng), thường ở người lớn và thiếu thành phần dị ứng đáng kể.

Gần đây, việc nhận ra sự khác biệt trong biểu hiện hen phế quản đã dẫn đến sự phát triển của khung này và một số kiểu hình hen phế quản được đề xuất, có khả năng với các cơ chế sinh bệnh học tiềm ẩn khác nhau (kiểu nội tại). Tuy nhiên, liệu những kiểu hình này thực sự khác biệt và có các kiểu nội tại khác nhau hay chúng đại diện cho các biểu hiện khác nhau của một phổ bệnh liên tục thì vẫn chưa chắc chắn. Một kiểu hình đặc biệt phổ biến là kiểu hình “dị ứng”, tương ứng gần với những gì trước đây được mô tả là hen phế quản ngoại sinh. Kiểu hình dị ứng thường liên quan đến cơ địa dị ứng và hen phế quản phát triển sớm trong cuộc đời. Một kiểu hình khác, mô tả hen phế quản nặng xuất hiện trong thời kỳ trưởng thành, kèm theo tăng tế bào ái toan trong mô và thường ở ngoại vi cũng như viêm xoang, nhưng không có dị ứng hoặc cơ địa dị ứng có thể xác định được, đã được gọi là kiểu hình “tăng tế bào ái toan”. Mối liên quan của béo phì với hen phế quản, đặc biệt ở phụ nữ và phát triển trong thời kỳ trưởng thành, đã xác định kiểu hình “liên quan đến béo phì”. Những kiểu hình hen phế quản này và các kiểu hình khác được mô tả chi tiết hơn trong Các Bài Đọc Gợi ý ở cuối chương này.

Các tác nhân gây cơn phổ biến

Đã có nhiều hiểu biết về chuỗi sự kiện từ thời điểm tiếp xúc với kích thích cho đến đáp ứng lâm sàng co thắt phế quản ở người bị hen phế quản. Bốn loại kích thích cụ thể có thể dẫn đến co thắt phế quản được xem xét ở đây: (1) tiếp xúc chất gây dị ứng (kháng nguyên), (2) chất kích thích hít vào, (3) nhiễm trùng đường hô hấp, và (4) vận động.

Các kích thích phổ biến kích thích co thắt phế quản ở bệnh nhân hen phế quản như sau:

1. Tiếp xúc với chất gây dị ứng
2. Chất kích thích hít vào
3. nhiễm trùng đường hô hấp
4. Vận động

Tiếp xúc Chất gây Dị ứng

Các cơ chế sinh bệnh học dẫn đến co thắt phế quản được xác định rõ nhất đối với hen phế quản do chất gây dị ứng. Các chất gây dị ứng mà một người bị hen phế quản có thể nhạy cảm rất phổ biến trong tự nhiên. Mặc dù bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng thường nghĩ đầu tiên đến các chất gây dị ứng ngoài trời theo mùa như phấn hoa, nhiều chất gây dị ứng trong nhà có thể đóng vai trò quan trọng hơn. Những chất gây dị ứng này bao gồm các kháng nguyên từ ve bụi nhà (Dermatophagoides và các loài khác), động vật nuôi trong nhà, và gián. Các kháng nguyên hít vào ban đầu được tế bào dendritic nhận biết và xử lý, đây là các tế bào trình diện kháng nguyên, sau đó trình diện vật liệu kháng nguyên cho tế bào lympho T.

Các chất trung gian hóa học được giải phóng bởi tế bào TH2, đặc biệt là IL-4 và IL-13, báo hiệu cho tế bào lympho B sản xuất kháng thể IgE đặc hiệu kháng nguyên. Khi một người bị hen phế quản có kháng thể IgE chống lại một kháng nguyên cụ thể, kháng thể này gắn với thụ thể IgE ái lực cao trên bề mặt tế bào mast trong mô và tế bào basophil trong tuần hoàn (xem Hình 5.1). Nếu kháng nguyên cụ thể đó được hít vào, nó gắn kết và tạo cầu nối kháng thể IgE (chống lại kháng nguyên) đã gắn trên bề mặt tế bào mast trong nội mạc phế quản. Tế bào mast sau đó được kích hoạt, dẫn đến giải phóng cả các chất trung gian được tạo sẵn và được tổng hợp mới.

Các chất trung gian được giải phóng từ tế bào mast gây co thắt phế quản và tăng tính thấm của biểu mô đường thở, cho phép kháng nguyên tiếp cận quần thể tế bào mast chứa IgE đặc hiệu lớn hơn nhiều sâu hơn trong biểu mô. Việc gắn kết kháng nguyên với kháng thể trên quần thể tế bào mast lớn hơn này một lần nữa khởi đầu một chuỗi sự kiện dẫn đến giải phóng các chất trung gian gây co thắt phế quản và viêm. Một số chất trung gian đã được nhận ra (Bảng 5.2), nhưng cuộc thảo luận ở đây chỉ giới hạn ở một vài chất đã được chủ yếu có liên quan trong sinh bệnh học hen phế quản dị ứng; các chất trung gian chính bao gồm histamine và leukotriene.

Bảng 5.2 Các Chất Trung gian Hóa học Tiềm năng Bổ sung trong Hen phế quản

Histamine. Hợp chất tương đối nhỏ này (trọng lượng phân tử 111) được tìm thấy được tạo sẵn trong tế bào mast và được giải phóng khi tiếp xúc với các kháng nguyên cụ thể. Histamine có một số tác dụng quan trọng trong hen phế quản, bao gồm co thắt cơ trơn phế quản, tăng tính thấm mạch máu với hình thành phù nề đường thở, và kích thích các thụ thể kích thích (có thể gây ra một con đường thần kinh phản xạ qua dây thần kinh phế vị, gây co thắt phế quản thứ phát). Mặc dù có những tác dụng đa dạng này, thực tế là các biểu hiện lâm sàng của hen phế quản không đáp ứng với thuốc kháng histamine cho thấy rằng histamine không phải là chất trung gian hóa học quan trọng nhất có liên quan.

Leukotriene. Các leukotriene bao gồm một loạt các hợp chất (LTC₄, LTD₄, và LTE₄) trước đây được gọi là chất phản ứng chậm của phản ứng phản vệ (SRS-A). Không giống như histamine, leukotriene không được tạo sẵn trong tế bào mast mà được tổng hợp sau khi tiếp xúc kháng nguyên và sau đó được giải phóng. Ở một mức độ nào đó, tác dụng của chúng tương tự như histamine; chúng cũng có tác dụng co thắt phế quản trực tiếp lên cơ trơn, tăng tính thấm mạch máu, và kích thích sản xuất nhầy đường thở dư thừa. Leukotriene được tổng hợp từ acid arachidonic (cũng là tiền chất của prostaglandin) nhưng theo một con đường khác liên quan đến enzyme lipoxygenase, trái ngược với enzyme cyclooxygenase được sử dụng để tổng hợp prostaglandin (Hình 5.2). LTC₄ và LTD₄ đặc biệt là những chất co thắt phế quản cực kỳ mạnh và có vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của một số trường hợp hen phế quản. Một hiểu biết đáng chú ý được cung cấp bởi kiến thức rằng một số người bị hen phế quản gặp các đợt cấp của bệnh sau khi dùng aspirin hoặc các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) khác. Những thuốc này là những thuốc ức chế đã biết của enzyme cyclooxygenase và có thể dẫn đến chuyển hướng ưu tiên của con đường được hiển thị trong Hình 5.2 về phía sản xuất các leukotriene co thắt phế quản.

Hình 5.2. Phác thảo con đường hình thành leukotriene (chất phản ứng chậm của phản ứng phản vệ [SRS-A]) và prostaglandin. Aspirin và các thuốc chống viêm không steroid khác là những thuốc ức chế enzyme cyclooxygenase.

Vai trò của các chất trung gian khác được liệt kê trong Bảng 5.2 trong sinh bệnh học hen phế quản thì ít rõ ràng hơn. Yếu tố kích hoạt tiểu cầu đã được đề xuất đóng vai trò trong việc Huy động tế bào ái toan đến phổi, kích hoạt chúng, và kích thích chúng giải phóng các protein độc hại đối với tế bào biểu mô đường thở.

Đáp ứng hen phế quản pha muộn. Đáp ứng đường thở đối với thử thách kháng nguyên, được đo bằng các thay đổi trong thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV₁), phức tạp hơn và liên quan đến nhiều hơn chỉ là co thắt phế quản nhanh do chất trung gian gây ra được thấy trong nửa giờ đầu sau khi tiếp xúc. Ở nhiều bệnh nhân, việc FEV₁ trở về bình thường được theo sau bởi một sự giảm thứ phát chậm trễ trong FEV₁ xảy ra nhiều giờ sau khi tiếp xúc kháng nguyên (Hình 5.3). Sự giảm chậm trễ trong FEV₁ này đi kèm về mặt mô học bởi các thay đổi viêm trong thành đường thở. Cùng lúc đó, tăng tính tăng phản ứng phế quản đối với các kích thích không đặc hiệu, chẳng hạn như histamine hoặc methacholine, có thể được chứng minh và có thể kéo dài nhiều ngày.

Hình 5.3 Đáp ứng của thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV₁) sau thử thách kháng nguyên ở bệnh nhân biểu hiện đáp ứng hai pha. Đáp ứng co thắt phế quản sớm ở điểm A. Đáp ứng hen phế quản pha muộn khởi phát chậm hơn ở điểm B.

“Đáp ứng pha muộn” này, như đã được gọi, phụ thuộc vào sự hiện diện của IgE đặc hiệu kháng nguyên. Việc giải phóng các chất trung gian sau khi kháng nguyên gắn với tế bào mast có IgE dẫn đến một dòng tế bào viêm, đặc biệt là tế bào ái toan, vào thành đường thở. Dữ liệu thực nghiệm cho thấy rằng viêm đường thở gia tăng này chịu trách nhiệm cho tăng tính tăng phản ứng phế quản không đặc hiệu được thấy vào thời điểm đáp ứng pha muộn.

Chất Kích thích Hít vào

Các chất kích thích hít vào như khói thuốc lá, bụi vô cơ, và các chất ô nhiễm môi trường là những tác nhân kích thích phổ biến của co thắt phế quản ở người bị hen phế quản. Những chất kích thích trong không khí này có vẻ kích thích thụ thể kích thích chủ yếu nằm trong thành thanh quản, khí quản, và phế quản lớn. Kích thích các thụ thể này khởi đầu một cung phản xạ đi đến hệ thần kinh trung ương và quay lại phế quản qua dây thần kinh phế vị. Kích thích phế vị ly tâm này của phế quản hoàn thành cung phản xạ và gây co thắt phế quản. Như đã đề cập trong cuộc thảo luận về các chất trung gian hóa học, histamine có thể kích thích thụ thể kích thích, và ít nhất một phần tác dụng co thắt phế quản của nó có thể được trung gian gián tiếp qua kích thích các thụ thể kích thích.

Nhiễm trùng Đường Hô hấp

nhiễm trùng đường hô hấp là một yếu tố làm nặng thêm đối với bệnh nhân bị hen phế quản không dị ứng hoặc dị ứng. nhiễm trùng vi-rút là nguyên nhân phổ biến nhất trong danh mục này, nhưng nhiễm trùng vi khuẩn của đường hô hấp cũng có thể có liên quan. Cơ chế mà qua đó nhiễm trùng đường hô hấp kích thích co thắt phế quản ở người bị hen phế quản không hoàn toàn rõ ràng nhưng có khả năng liên quan đến tổn thương biểu mô và viêm đường thở. Các hậu quả tiềm năng của tổn thương biểu mô bao gồm giải phóng các chất trung gian từ tế bào viêm, kích thích thụ thể kích thích, và tăng phản ứng phế quản không đặc hiệu.

Vận động

Vận động có thể thường xuyên gây co thắt phế quản ở bệnh nhân có đường thở tăng phản ứng. Yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học dường như là mất nhiệt từ thành đường thở, dẫn đến làm lạnh và làm khô đường thở. Trong quá trình vận động, các cá nhân có thông khí phút cao, và lượng lớn không khí tương đối lạnh và khô được hít vào phải được làm ấm và làm ẩm bởi niêm mạc khí phế quản. Khi không khí được làm ấm và làm ẩm, nước bay hơi từ bề mặt biểu mô, dẫn đến làm lạnh và làm khô biểu mô đường thở.

Hiện tượng co thắt phế quản do vận động có thể được tái tạo bằng cách cho một người bị hen phế quản tự nguyện thở không khí lạnh khô ở thông khí phút cao. Hít vào không khí ấm bão hòa ở cùng thông khí phút không tạo ra tác dụng tương tự. Cơ chế liên kết làm lạnh và làm khô đường thở với co thắt phế quản thì ít rõ ràng hơn. Thay đổi môi trường ion sau khi làm khô niêm mạc, giải phóng chất trung gian, tăng máu lưu niêm mạc sau khi đường thở được làm ấm lại, và kích thích thụ thể kích thích đều đã được đề xuất là các cơ chế, nhưng không có cơ chế nào được chấp nhận rộng rãi.

Làm lạnh và làm khô đường thở quan trọng trong co thắt phế quản do vận động.

Như có thể mong đợi từ mô tả về co thắt phế quản do vận động, hít vào không khí lạnh trong những tháng mùa đông có thể gây các đợt cấp hen phế quản hoặc làm nặng thêm triệu chứng ở các bệnh nhân được chọn. Cơ chế thu hẹp đường thở ở những bệnh nhân này sau khi hít vào không khí lạnh cũng được cho là do làm lạnh và làm khô đường thở và do đó tương tự với cơ chế co thắt phế quản do vận động.

GIẢI PHẪU BỆNH

Các phát hiện giải phẫu bệnh trong hen phế quản theo truyền thống đã được mô tả từ các nghiên cứu khám nghiệm tử thi và do đó đại diện cho hậu quả của bệnh đặc biệt nặng. Trong những trường hợp này, giãn quá mức rõ rệt của phổi được thấy, và đường thở bị tắc nghẽn bởi các nút nhầy dày và dai. Tuy nhiên, thông tin về hình ảnh mô học của đường thở ở bệnh nhân có bệnh nhẹ ổn định gần đây đã có sẵn. Khám nghiệm đường thở bằng kính hiển vi cho thấy các phát hiện sau đây với mức độ nghiêm trọng khác nhau rõ ràng trong cả bệnh nhẹ và nặng hơn:

1. Phù nề và xâm nhập tế bào trong thành phế quản, đặc biệt với tế bào ái toan và tế bào lympho
2. Tổn thương biểu mô, với vẻ ngoài “mong manh” của biểu mô và tách rời các tế bào biểu mô bề mặt khỏi tế bào đáy
3. Phì đại và tăng sinh của lớp cơ trơn
4. Tăng lắng đọng collagen trong một lớp bên dưới biểu mô (được gọi trong quá khứ là dày màng đáy)
5. Phì đại của bộ máy tiết nhầy, với phì đại các tuyến nhầy và tăng số lượng tế bào tiết nhầy

Như đã mô tả trước đó trong chương này, sự hiện diện của các bất thường mô học có lẽ góp phần vào tăng phản ứng phế quản không đặc hiệu ở bệnh nhân, ngay cả khi họ không có cơn cấp. Ngoài tăng phản ứng phế quản do viêm đường thở và tái cấu trúc, các thay đổi cấu trúc lâu dài hơn đặc trưng cho tái cấu trúc đường thở góp phần vào thành phần tắc nghẽn dòng khí dai dẳng có thể được thấy ở một số bệnh nhân có hen phế quản lâu năm.

SINH LÝ BỆNH

Các đặc điểm sinh lý bệnh của hen phế quản phần lớn theo sau các bất thường giải phẫu bệnh. Co thắt cơ trơn trong thành phế quản, viêm và phù nề niêm mạc và dưới niêm mạc, và dịch tiết trong lòng đường thở đều góp phần vào giảm đường kính đường thở, làm tăng sức cản đường thở.

Các thay đổi bệnh lý có mặt ở nhiều mức của đường hô hấp, từ đường thở lớn xuống đến đường thở ngoại vi nhỏ hơn 2 mm đường kính.

Do đường thở bị thu hẹp với sức cản tăng, bệnh nhân gặp khó khăn với dòng khí trong cả quá trình hít vào và thở ra. Tuy nhiên, vì đường thở trong lồng ngực chịu áp lực bên ngoài tương đối âm (truyền từ áp lực màng phổi âm) trong quá trình hít vào, kích thước lòng lớn hơn trong pha hít vào của chu kỳ hô hấp. Trong quá trình thở ra, áp lực màng phổi tương đối dương được truyền đến đường thở trong lồng ngực, do đó làm giảm đường kính của chúng. Do đó, khó khăn lớn hơn với dòng khí khi thở ra so với khi hít vào là đặc trưng của hen phế quản, như trong bất kỳ bệnh nào gây tắc nghẽn hoặc thu hẹp đường thở trong lồng ngực. Khó khăn lớn nhất với thở ra xảy ra khi bệnh nhân được yêu cầu thực hiện thở ra gắng sức (tức là, thở ra càng mạnh và nhanh càng tốt). Với thở ra gắng sức, áp lực màng phổi trở nên dương hơn nhiều, do đó thúc đẩy thu hẹp đường thở, đóng, và giữ khí.

Các tác động của tăng sức cản đường thở dễ dàng được thấy bằng cách đo chức năng phổi ở người bị hen phế quản. Các nghiên cứu chức năng phổi được thực hiện trong một cơn cấp cho thấy giảm tốc độ thở ra gắng sức và bằng chứng giữ khí. Trên phế ký thở ra gắng sức, bệnh nhân thường biểu hiện giảm cả dung tích sống gắng sức (FVC) và FEV₁, với sự giảm FEV₁ rõ rệt hơn sự giảm FVC. Do đó, tỷ số FEV₁/FVC, phản ánh tỷ lệ FVC có thể được thở ra trong giây đầu tiên, bị giảm. Ngoài ra, tốc độ dòng thở ra giữa tối đa (còn được gọi là dòng thở ra gắng sức giữa 25% và 75% dung tích sống [FEF₂₅₋₇₅%]) bị giảm.

Trong hen phế quản và các bệnh khác liên quan đến tắc nghẽn đường thở trong lồng ngực, dòng khí bị ảnh hưởng nhất trong quá trình thở ra.

Các xét nghiệm chức năng phổi ở bệnh nhân hen phế quản nói chung cho thấy giảm FEV₁, FVC, và tỷ số FEV₁/FVC. Giữ khí được chứng minh bằng tăng thể tích cặn (RV) và dung tích cặn chức năng (FRC) đo được.

Đo thể tích phổi trong một đợt cấp cho thấy bằng chứng giữ khí, với tăng thể tích cặn (RV) và dung tích cặn chức năng (FRC) được xác định bằng đo áp lực hộp ngực. Sự tăng ấn tượng nhất được thấy ở RV, thể tích còn lại trong phổi ở cuối một lần thở ra tối đa, có thể lớn hơn 200% giá trị dự đoán. Sự tăng RV được cho là do đóng đường thở nhỏ sớm khi thở ra do co thắt cơ trơn, nút nhầy, và thay đổi viêm của niêm mạc.

FRC, điểm nghỉ của phổi ở cuối thở ra, tăng trong bối cảnh cơn hen do giữ khí. Ngoài ra, bệnh nhân có thể gặp tăng thông khí động vì cần nhiều thời gian hơn để thở ra khi đường thở bị tắc nghẽn, và bệnh nhân có thể không có đủ thời gian trước nhịp thở tiếp theo để thở ra hoàn toàn thể tích từ nhịp thở trước. Tăng thông khí động đặc biệt là vấn đề khi người bị hen phế quản thở với tần số hô hấp nhanh. Trong một đợt cấp hen phế quản, cũng được đưa ra giả thuyết rằng bệnh nhân có hoạt động dai dẳng của cơ hít vào trong quá trình thở ra, duy trì thể tích phổi ở mức cao hơn mong đợi trong suốt quá trình thở ra. Một lợi thế sinh lý của việc thở ở thể tích phổi cao hơn bình thường là giữ đường thở mở ở đường kính lớn hơn. Một bất lợi là tăng công thở do giảm độ đàn hồi của hệ hô hấp ở thể tích phổi cao hơn (xem Hình 1.3C) và một bất lợi cơ học cho chức năng cơ hoành khi cơ hoành thấp hơn và phẳng hơn (xem Cơ chế Trao đổi Khí Bất thường trong Chương 6).

Trọng tâm cho đến nay là về chức năng phổi và các bất thường sinh lý được thấy với một cơn hen điển hình. Giữa các cơn, chức năng phổi, được đo bằng FEV₁ và FVC, thường trở về bình thường. Tuy nhiên, ngay cả khi một người không có cơn cấp, các bất thường tinh tế trong chức năng phổi có thể có mặt, chẳng hạn như giảm tốc độ dòng thở ra giữa tối đa và tăng nhẹ RV. Những bất thường này có thể phản ánh một số bệnh dư trong đường thở nhỏ của phổi, thường là vùng cuối cùng trở về bình thường sau một cơn cấp.

Một nhóm con người bị hen phế quản, nói chung là những người có bệnh lâu năm, có chức năng phổi không trở về hoàn toàn bình thường. Thay vào đó, họ có các bất thường sinh lý có thể chứng minh (ví dụ, FEV₁ và FVC bất thường) dai dẳng giữa các cơn. Mặc dù hen phế quản nói chung đặc trưng bởi các đợt tắc nghẽn dòng khí có thể hồi phục, những cá nhân này cũng có vẻ có một thành phần bệnh không thể hồi phục, đặc biệt sau nhiều thập kỷ bị hen phế quản. Tuy nhiên, họ vẫn thường trải qua các đợt tắc nghẽn dòng khí có thể hồi phục và làm nặng thêm tốc độ dòng thở ra chồng lên bất kỳ bệnh không thể hồi phục nào có mặt.

Sức cản tăng đối với dòng khí trong hen phế quản gây ảnh hưởng đến trao đổi khí, thường bị rối loạn trong các cơn cấp. Mô hình phổ biến nhất của khí máu động mạch bao gồm PO₂ thấp kèm theo PCO₂ thấp (kiềm toan hô hấp). Cơ chế thiếu oxy máu là sự không phù hợp thông khí-tưới máu. Sức cản đường thở tăng trong hen phế quản không được phân bố đều, sao cho một số đường thở bị ảnh hưởng nhiều hơn những đường thở khác. Do đó, không khí hít vào không được phân bố đều mà có xu hướng đi đến các khu vực ít bệnh hơn. Tuy nhiên, dòng máu vẫn được bảo tồn tương đối trong các vùng đang thông khí kém do việc ức chế co mạch thiếu oxy bình thường bởi các chất trung gian viêm. Các vùng có tỷ số thông khí-tưới máu (V̇/Q̇) thấp góp phần máu với PO₂ thấp không thể được bù đắp bằng sự tăng tỷ số V̇/Q̇ từ các vùng khác của phổi (xem Chương 1).

Bệnh nhân thường có thể tăng thông khí nếu cơn hen cấp không quá nặng, và PCO₂ thường thấp. Kích thích hoặc cơ chế tăng thông khí không rõ ràng. Trong một cơn cấp, kích hoạt thụ thể kích thích có thể kích thích thông khí, hoặc các phản xạ khác bắt nguồn từ đường thở, phổi, hoặc thành ngực có thể kích thích thông khí. PCO₂ tăng lên mức bình thường hoặc thực sự tăng cao thường chỉ ra tắc nghẽn dòng khí trở nặng hoặc mệt mỏi cơ hô hấp ở một cá nhân mệt mỏi không còn có thể duy trì thông khí phút bình thường hoặc cao trước tắc nghẽn dòng khí đáng kể. Do đó, bác sĩ lâm sàng nên xem PCO₂ bình thường hoặc cao như một dấu hiệu cảnh báo có khả năng nghiêm trọng của suy hô hấp tiến triển.

Mô hình phổ biến nhất của khí máu động mạch trong hen phế quản là PO₂ thấp (chủ yếu do sự không phù hợp V̇/Q̇) và PCO₂ thấp.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Hen phế quản được nhận ra lâm sàng thường xuyên nhất trong thời thơ ấu và tuổi thanh thiếu niên, mặc dù hen phế quản có thể phát triển lần đầu tiên ở bệnh nhân lớn tuổi. Ở nhiều bệnh nhân, đặc biệt là những người có hen phế quản bắt đầu trước 16 tuổi, bệnh cuối cùng thuyên giảm, và bệnh nhân không còn chịu các đợt tắc nghẽn đường thở có thể hồi phục lặp lại.

Các triệu chứng thường được bệnh nhân chú ý nhất trong một đợt cấp hen phế quản là ho, khó thở, thở khò khè, và cảm giác tức ngực. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể chỉ có ho không giải thích được hoặc khó thở khi gắng sức. Đôi khi, bệnh nhân có thể xác định rõ ràng yếu tố kích thích cho một cơn, chẳng hạn như tiếp xúc với chất gây dị ứng, nhiễm trùng đường hô hấp, vận động, tiếp xúc với không khí lạnh, căng thẳng cảm xúc, hoặc tiếp xúc với bụi, khói, hoặc mùi kích thích. Trong những trường hợp khác, không thể xác định được tác nhân kích thích nào. Tiếp xúc tại nơi làm việc, liên quan đến protein hoặc các hóa chất khác mà bệnh nhân có thể nhạy cảm, là những tác nhân kích thích quan trọng trong một nhóm con bệnh nhân được cho là có hen phế quản nghề nghiệp. Một số người bị hen phế quản đặc biệt nhạy cảm với việc uống aspirin, được cho là ưu tiên sản xuất leukotriene từ acid arachidonic. Một số bệnh nhân nhạy cảm aspirin cũng có polyp mũi, dẫn đến một bộ ba được nhận ra rõ: hen phế quản, nhạy cảm aspirin, và polyp mũi (đôi khi được gọi là hen phế quản bộ ba, hội chứng Samter, hoặc bệnh hô hấp trầm trọng do aspirin). Các NSAID khác (cũng ức chế enzyme cyclooxygenase) cũng có thể tạo ra co thắt phế quản ở bệnh nhân nhạy cảm aspirin.

Các triệu chứng chính trong một cơn hen cấp như sau:

1. Ho
2. Khó thở
3. Thở khò khè
4. Cảm giác tức ngực

Khi khám thể, bệnh nhân đang gặp cơn hen thường có thở nhanh và, khi nghe phổi, kéo dài thì thở ra và bằng chứng thở khò khè. Thở khò khè rõ rệt hơn trong quá trình thở ra so với khi hít vào và có thể được kích thích bằng cách cho bệnh nhân thở ra mạnh. Mặc dù xu hướng là đánh đồng thở khò khè và hen phế quản, sự hiện diện của thở khò khè không nhất thiết chỉ ra chẩn đoán hen phế quản. Thở khò khè chỉ phản ánh dòng khí qua đường thở bị thu hẹp và không đồng nghĩa với hen phế quản; nó cũng có thể được thấy trong các rối loạn đa dạng như suy tim sung huyết và BPTTN hoặc trong trường hợp dị vật trong đường thở. Mặt khác, không phải tất cả người bị hen phế quản đều thở khò khè. Đó là một quan sát phổ biến rằng hen phế quản nặng có thể không có khò khè gì cả nếu dòng khí bị suy giảm quá mức để tạo ra khò khè có thể nghe được.

Mặc dù nổi bật, sự hiện diện của thở khò khè không đồng nghĩa với hen phế quản và chỉ phản ánh dòng khí hỗn loạn qua đường thở bị thu hẹp.

Trong một cơn đặc biệt nặng kháng trị với điều trị ban đầu bằng thuốc giãn phế quản, người bị hen phế quản được cho là trong tình trạng cơn hen kéo dài. Những bệnh nhân này đặt ra những thách thức điều trị khó khăn, có thể cần thông khí hỗ trợ, và thậm chí có thể tử vong do cơn cấp.

Mức độ nghiêm trọng tổng thể của hen phế quản của một cá nhân có thể được đặc trưng dựa trên tần suất các đợt cấp, triệu chứng ban đêm, và mức độ bất thường và biến thiên trong chức năng phổi. Các đặc điểm được sử dụng để xác định bốn danh mục mức độ nghiêm trọng (hen phế quản gián đoạn, hen phế quản dai dẳng nhẹ, hen phế quản dai dẳng trung bình, và hen phế quản dai dẳng nặng) được liệt kê trong Bảng 5.3.

Bảng 5.3 Phân loại Hen phế quản theo Mức độ Nghiêm trọng: Các Khía cạnh Lâm sàng và Điều trị

FEV₁, thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây; FVC, dung tích sống gắng sức; PEFR, tốc độ thở ra đỉnh.

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN

Tiền sử lâm sàng về các đợt khó thở và thở khò khè có thể hồi phục được gây ra bởi các tác nhân kích thích đặc trưng thường quan trọng đối với chẩn đoán hen phế quản. Các đặc điểm hữu ích khác trong tiền sử bao gồm bằng chứng khác về cơ địa dị ứng (ví dụ, viêm mũi dị ứng hoặc chàm) hoặc tiền sử gia đình về dị ứng hoặc hen phế quản. Khám thể cho thấy khò khè trong một cơn thường cung cấp bằng chứng xác nhận cho tắc nghẽn dòng khí.

Chụp X-quang ngực, mặc dù đôi khi hữu ích để loại trừ các nguyên nhân khác của thở khò khè hoặc biến chứng của hen phế quản, nói chung không đặc biệt hữu ích trong chẩn đoán. Nó thường cho thấy các phát hiện bình thường nhưng có thể cho thấy cơ hoành phẳng gợi ý giữ khí.

Nếu bệnh nhân đang khạc đờm, khám nghiệm kính hiển vi đờm thường cho thấy nhiều tế bào ái toan trên tiêu bản. Số lượng tế bào ái toan tăng trong máu ngoại vi cũng tương đối phổ biến, ngay cả khi hen phế quản không có mối quan hệ rõ ràng với dị ứng.

Tính hữu ích lâm sàng của thử nghiệm da và thử nghiệm hít kháng nguyên trong nỗ lực xác định các kháng nguyên mà bệnh nhân nhạy cảm thì gây tranh cãi. Thử nghiệm dị ứng da với kháng nguyên và xét nghiệm máu IgE đặc hiệu có sẵn để giúp xác nhận hoặc bác bỏ các nhạy cảm dị ứng nghi ngờ đối với các chất gây dị ứng trong không khí phổ biến. Thật không may, cả hai đều không hữu ích cho chẩn đoán hen phế quản, vì những người bị hen phế quản có thể không có nhạy cảm dị ứng nào, và những người có nhạy cảm dị ứng có thể không bị hen phế quản mà biểu hiện với các triệu chứng ảnh hưởng đến mũi và kết mạc.

Một thước đo viêm đường thở đôi khi được sử dụng lâm sàng là phần trăm nitric oxide trong khí thở ra (FENO). Nitric oxide, được sản xuất và giải phóng bởi tế bào biểu mô đường thở, tăng trong khí thở ra khi có viêm đường thở, đặc biệt với tế bào ái toan. Điều này xảy ra do tăng mức độ enzyme nitric oxide synthase cảm ứng (iNOS) trong biểu mô đường thở. Thước đo viêm đường thở tăng tế bào ái toan này đã được sử dụng như một dấu hiệu cho thấy đáp ứng viêm hoạt động như thế nào, như một hướng dẫn về khả năng đáp ứng với corticosteroid, và như một chỉ số đáp ứng với điều trị.

Mặc dù chẩn đoán hen phế quản thường được thực hiện dựa trên các đặc điểm lâm sàng, đo chức năng phổi, và đáp ứng với điều trị, các thử nghiệm kích thích đôi khi được sử dụng để thiết lập hoặc xác nhận chẩn đoán hen phế quản. Những thử nghiệm này dựa trên nguyên tắc rằng những người bị hen phế quản có đường thở tăng phản ứng. Do đó, khi được thử nghiệm với hít methacholine (một tác nhân cholinergic) hoặc histamine, những người bị hen phế quản phát triển co thắt phế quản ở liều thấp hơn của một trong hai tác nhân so với người bình thường. Hít không khí lạnh ở thông khí phút cao với PCO₂ được giữ không đổi (được gọi là tăng thông khí đẳng carbon) cũng có thể được sử dụng như một thử nghiệm thách thức để gây co thắt phế quản tạm thời ở bệnh nhân mà chẩn đoán hen phế quản không chắc chắn.

Đo chức năng phổi, đặc biệt là FEV₁ và FVC, đặc biệt hữu ích ở bệnh nhân nghi ngờ hoặc đã biết có hen phế quản. Ghi nhận tắc nghẽn dòng khí có thể hồi phục, trong các cơn hoặc với thử nghiệm thách thức, thường đủ để đặt chẩn đoán. Trong thực hành, chẩn đoán hen phế quản thường được thực hiện bằng tiền sử khó thở, thở khò khè, hoặc ho từng đợt, với ghi nhận tắc nghẽn dòng khí có thể hồi phục bằng thử nghiệm chức năng phổi.

Bệnh nhân có thể thuận tiện thử nghiệm chức năng phổi của chính họ thông qua đo tốc độ thở ra đỉnh trên một thiết bị cầm tay đơn giản, không đắt. Thử nghiệm như vậy đặc biệt hữu ích để theo dõi tiến trình của bệnh và cảnh báo bệnh nhân điều chỉnh phác đồ thuốc, tìm kiếm sự chú ý từ bác sĩ, hoặc cả hai. Ngoài ra, hiệu quả của điều trị hoặc thay đổi trong phác đồ điều trị có thể dễ dàng được đánh giá bằng đo tốc độ thở ra đỉnh hàng loạt.

Chẩn đoán hen phế quản bao gồm tiền sử khó thở, thở khò khè, hoặc ho từng đợt, cùng với tắc nghẽn dòng khí có thể hồi phục được ghi nhận bằng thử nghiệm chức năng phổi.

ĐIỀU TRỊ

Các danh mục chính của thuốc được sử dụng để điều trị hen phế quản là những thuốc giãn cơ trơn của thành phế quản và những thuốc có tác dụng chống viêm. Các thuốc giảm sản xuất hoặc hoạt động của các chất trung gian cụ thể và được phát triển từ các nguồn sinh học được gọi là thuốc sinh học, và bao gồm kháng thể đơn dòng chống lại IgE, IL-5, và các chất trung gian quan trọng khác của viêm hen phế quản. Các danh mục chính của thuốc được sử dụng để điều trị hen phế quản được liệt kê trong Bảng 5.4. Một số thuốc cũng được sử dụng để điều trị các loại bệnh phổi khác, đặc biệt là BPTTN, và được đề cập trong các chương khác.

Thuốc Giãn phế quản

Các thuốc giãn phế quản phổ biến nhất được sử dụng để điều trị hen phế quản là các thuốc cường giao cảm, tác động lên thụ thể β₂ để kích hoạt adenylyl cyclase và tăng cyclic adenosine monophosphate (cAMP) nội bào. Mức độ cAMP tăng trong cơ trơn phế quản, đặc biệt là từ kích thích thụ thể β₂, kích hoạt protein kinase A, phosphoryl hóa một số protein điều hòa trung gian giãn phế quản. Ngoài ra, kích thích thụ thể β làm tăng cAMP nội bào trong tế bào mast, ức chế giải phóng các chất trung gian hóa học gây co thắt phế quản thứ phát. Các ví dụ cụ thể của các thuốc cường giao cảm có sẵn được liệt kê trong Bảng 5.4. Để tránh một số tác dụng phụ tim có hại được gây ra bởi kích thích thụ thể β₁ (chủ yếu là tim đập nhanh), các thuốc ưa thích tác động chủ yếu lên thụ thể β₂. Các thuốc đặc hiệu β₂ thường được sử dụng nhất là albuterol (chất chủ vận β₂ tác dụng ngắn) và salmeterol hoặc formoterol (chất chủ vận β₂ tác dụng dài), và đường dùng điển hình là hít. Ngoài thời gian tác dụng dài, formoterol cũng có khởi phát tác dụng nhanh. Mặc dù một số thuốc cường giao cảm có thể được cho đường uống hoặc đường tiêm, đường hít được ưa thích vì có ít tác dụng phụ toàn thân hơn và cung cấp phân phối trực tiếp đến vị trí tác dụng trong đường thở.

Bảng 5.4 Điều trị Thuốc trong Hen phế quản

cAMP, cyclic adenosine monophosphate; IgE, globulin miễn dịch E; IL-4, interleukin-4; IL-5, interleukin-5; IL-13, interleukin-13; TSLP, lymphopoietin tuyến ức.

Các thuốc cường giao cảm tăng cAMP nội bào bằng cách kích hoạt adenylyl cyclase. Các thuốc ưa thích kích thích chủ yếu thụ thể β₂ và giảm các tác dụng phụ tim có khả năng có hại do kích thích thụ thể β₁.

Chất chủ vận β₂ hít tác dụng ngắn, như albuterol, thường được sử dụng khi cần để đảo ngược một đợt co thắt phế quản cấp. Chúng có thể là những thuốc duy nhất cần thiết để kiểm soát hen phế quản của bệnh nhân khi các đợt cấp không thường xuyên. Thuốc chất chủ vận β₂ tác dụng ngắn cũng có thể được sử dụng dự phòng trước các hoạt động hoặc tiếp xúc với kích thích đã biết kích thích co thắt phế quản, chẳng hạn như vận động. Tác dụng của chất chủ vận β₂ tác dụng dài salmeterol, formoterol, và arformoterol kéo dài khoảng 12 giờ, trong khi chất chủ vận β₂ tác dụng cực dài mới hơn như vilanterol có thể kéo dài đến 24 giờ. Nếu mức độ nghiêm trọng hen phế quản đòi hỏi sử dụng thường xuyên chất chủ vận β₂ hít, thì một thuốc chống viêm (xem phần tiếp theo) nên được đưa vào phác đồ điều trị.

Nhóm thuốc giãn phế quản thứ hai, ít được sử dụng phổ biến hơn trong hen phế quản, bao gồm các thuốc có tác dụng kháng cholinergic. Các thuốc kháng cholinergic giãn cơ trơn phế quản bằng cách giảm trương lực cholinergic co thắt phế quản đến đường thở. Ipratropium, có sẵn dưới dạng xịt để hít, là ví dụ chính tác dụng ngắn của nhóm thuốc này. Việc sử dụng chính của ipratropium cho hen phế quản là như điều trị phụ trợ cho chất chủ vận β₂ hít ở bệnh nhân trong một cơn hen cấp nặng. Tiotropium, một thuốc kháng cholinergic tác dụng dài thường được sử dụng ở bệnh nhân BPTTN, cũng được sử dụng ở bệnh nhân hen phế quản và đã được sử dụng ngày càng nhiều như điều trị phụ trợ ở bệnh nhân hen phế quản nặng đã dùng glucocorticoid hít và chất chủ vận β₂ tác dụng dài.

Nhóm thuốc giãn phế quản thứ ba, methylxanthine, được sử dụng ít thường xuyên hơn nhiều so với chất chủ vận β₂ hoặc thuốc kháng cholinergic. Theophylline, nguyên mẫu của nhóm này, nói chung được cho là tác động bằng cách ức chế enzyme phosphodiesterase (PDE), thường chịu trách nhiệm phân hủy chuyển hóa cAMP. Khi sự phân hủy bị ức chế, mức độ cAMP trong cơ trơn và tế bào mast tăng, dẫn đến một lần nữa giãn phế quản và giảm giải phóng chất trung gian từ tế bào mast. Tuy nhiên, mức độ methylxanthine trong huyết thanh cần thiết để ức chế PDE cao hơn những mức thực sự đạt được ở bệnh nhân, vì vậy liệu ức chế PDE có phải là cơ chế tác dụng chính hoặc duy nhất của theophylline như một thuốc giãn phế quản hay không thì không chắc chắn. Ngoài ra, theophylline có thể có một thành phần hoạt tính chống viêm, được trung gian bởi ức chế đồng phân enzyme PDE-4 trong tế bào viêm. Theophylline chỉ có sẵn để dùng đường uống, trong khi aminophylline (một muối tan trong nước của theophylline) có thể được cho đường uống hoặc đường tĩnh mạch. Bởi vì methylxanthine chỉ có thể được dùng toàn thân (trái ngược với cục bộ trong đường thở), tác dụng phụ toàn thân (tiêu hóa, tim, thần kinh) có vấn đề hơn so với thuốc cường giao cảm hoặc kháng cholinergic hít. Ngoài ra, methylxanthine có cửa sổ điều trị hẹp và cần theo dõi nồng độ huyết thanh. Vì những lý do này, methylxanthine hiện được sử dụng tương đối ít thường xuyên so với các thuốc khác.

Methylxanthine (aminophylline, theophylline) tăng cAMP bằng cách ức chế enzyme PDE, phân hủy cAMP. Cơ chế này có thể chịu trách nhiệm cho giãn phế quản.

Thuốc Chống viêm

Trái ngược với các thuốc giãn phế quản, tác động bằng cách làm giãn cơ trơn phế quản, các thuốc chống viêm được nhắm mục tiêu để kiểm soát quá trình viêm đường thở tiềm ẩn và do đó được phân loại là thuốc kiểm soát. Danh mục chính của các thuốc kiểm soát chống viêm là corticosteroid, lý tưởng nhất là cho bằng đường hít. Chúng ức chế đáp ứng viêm bằng cách giảm số lượng tế bào ái toan và tế bào lympho thâm nhiễm đường thở và giảm sản xuất một số chất trung gian viêm. Mặc dù có cơ sở hợp lý chung cho việc sử dụng corticosteroid, nhiều khía cạnh của tác dụng chống viêm của chúng vẫn còn được hiểu kém. Glucocorticoid được cho là gắn với một thụ thể tế bào chất có mặt trong gần như tất cả các loại tế bào. Sau khi thụ thể gắn với phối tử glucocorticoid của nó, nó di chuyển đến nhân tế bào, nơi nó tương tác với các yếu tố phiên mã như protein kích hoạt (AP)-1 và yếu tố nhân (NF)-κB, điều chỉnh phiên mã của các gen đích khác. Các gen đích quan trọng có phiên mã bị ức chế bởi tác dụng của glucocorticoid bao gồm nhiều cytokine viêm (ví dụ, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, và yếu tố hoại tử khối u (TNF)-α), dạng cảm ứng của iNOS, và một dạng cảm ứng của cyclooxygenase.

Bởi vì viêm đường thở đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học hen phế quản, đặc biệt ở bệnh nhân có các cơn thường xuyên hơn hoặc tắc nghẽn dòng khí dai dẳng hơn, corticosteroid hít đã đảm nhận vai trò trung tâm trong quản lý hầu hết các trường hợp hen phế quản. Bằng cách giảm viêm đường thở, corticosteroid hít được cho là cải thiện quá trình bệnh tiềm ẩn trong hen phế quản, không chỉ co thắt phế quản do viêm đường thở.

Corticosteroid có vị trí quan trọng trong cả quản lý các đợt cấp hen phế quản và như một phần của điều trị duy trì. Thường xuyên, corticosteroid toàn thân như prednisone hoặc methylprednisolone được bắt đầu ở liều cao trong một cơn cấp và sau đó được giảm liều tương đối nhanh. Bởi vì tiềm năng tác dụng phụ đáng kể với việc sử dụng dài hạn corticosteroid toàn thân (đường uống), việc dùng corticosteroid đường uống mãn tính được tránh nếu hen phế quản có thể được quản lý với các phương thức điều trị khác. Quan trọng nhất trong số những hình thức điều trị thay thế này là các dạng hít của corticosteroid phân phối thuốc cục bộ đến đường thở nhưng có hấp thụ toàn thân tối thiểu và tác dụng phụ hạn chế. Corticosteroid hít hiện được đưa vào phác đồ của hầu hết bệnh nhân hen phế quản. Theo truyền thống, việc sử dụng theo lịch hàng ngày của corticosteroid hít được bắt đầu nếu tình trạng cần sử dụng nhiều hơn không thường xuyên của chất chủ vận β tác dụng ngắn. Gần đây hơn, lĩnh vực này đã chuyển sang sử dụng corticosteroid hít kết hợp với formoterol (một chất chủ vận β tác dụng dài với khởi phát tác dụng đủ ngắn để được sử dụng để cứu trợ nhanh) khi cần nếu có thể, thay vì cam kết bệnh nhân có hen phế quản ít nghiêm trọng hơn với corticosteroid hít theo lịch hàng ngày. Tuy nhiên, bệnh nhân có hen phế quản nghiêm trọng hơn có thể cần điều trị hàng ngày ngoài điều trị khi cần với bình xịt kết hợp corticosteroid-formoterol. Cách tiếp cận sau này đã được gọi là SMART (Điều trị Duy trì và Cứu trợ Đơn lẻ).

Một thuốc chống viêm khác hiếm khi được sử dụng là disodium cromoglycate (cromolyn). Phương thức tác dụng của nó theo truyền thống được cho là ức chế giải phóng chất trung gian từ tế bào mast, nhưng cơ chế này đã bị tranh cãi. Các cơ chế thay thế được đề xuất bao gồm tác dụng ức chế trên các loại tế bào viêm khác hoặc trên tác dụng của tachykinin. Cromolyn có sẵn ở hầu hết các quốc gia chỉ dưới dạng dung dịch để hít bằng máy phun sương; nó không phải là thuốc giãn phế quản và do đó không có vai trò trong điều trị các cơn cấp. Thay vào đó, nó được cho như một thuốc liên tục, với mục tiêu ngăn ngừa các đợt cấp trong tương lai.

Corticosteroid toàn thân và hít có vai trò quan trọng trong điều trị cấp và quản lý dự phòng, tương ứng.

Điều trị chống viêm quan trọng khi điều trị hen phế quản cần nhiều hơn sử dụng không thường xuyên chất chủ vận β₂ hít.

Các Thuốc có Tác động Đích cụ thể

Các thuốc ngày càng được phát triển để chặn sự tổng hợp hoặc tác dụng của một loại chất trung gian cụ thể. Đi kèm với sự quan tâm gần đây trong việc xác định các kiểu hình hen phế quản riêng biệt là mục tiêu nhắm mục tiêu điều trị hướng tới các chất trung gian riêng lẻ có thể có vai trò trung tâm trong một hoặc nhiều kiểu nội tại tiềm ẩn. Cơ sở hợp lý này được hỗ trợ bởi quan sát rằng các thuốc như vậy thường chỉ hiệu quả trong nhóm con cụ thể của bệnh nhân hen phế quản. Chúng ta sẽ xem xét ba danh mục chất trung gian hóa học trong hen phế quản là mục tiêu của các thuốc hiện có—leukotriene, IgE, và cytokine quan trọng trong đáp ứng hen phế quản.

Các thuốc được hướng vào điều chỉnh leukotriene hoặc con đường leukotriene bao gồm zafirlukast và montelukast, đối kháng tác dụng của leukotriene tại thụ thể của chúng, và zileuton, ức chế enzyme 5-lipoxygenase và do đó hạn chế sản xuất leukotriene. Bởi vì phương thức tác dụng của chúng, các thuốc chặn tổng hợp leukotriene hoặc đối kháng tác dụng của chúng có vai trò đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân nhạy cảm aspirin hoặc NSAID khác.

Omalizumab, một kháng thể đơn dòng chống IgE, ngăn chặn gắn kết IgE với thụ thể trên tế bào mast, do đó ức chế giải phóng các chất trung gian tế bào mast là thành phần quan trọng của sinh bệnh học hen phế quản dị ứng. Omalizumab được dùng mỗi 2 đến 4 tuần bằng tiêm dưới da trong môi trường chăm sóc sức khỏe (ví dụ, phòng khám ngoại trú) và đắt tiền. Việc sử dụng nó đã được giới hạn cho các bệnh nhân được chọn có hen phế quản đặc biệt nghiêm trọng có mức IgE tăng cao và tiếp tục có triệu chứng và dễ bị các cơn hen mặc dù điều trị khác.

Gần đây hơn, kháng thể đơn dòng chống các chất trung gian cytokine quan trọng của hen phế quản, chẳng hạn như IL-4, IL-5, IL-13, và lymphopoietin tuyến ức, đã có sẵn và làm giảm viêm liên quan TH2. Giống như omalizumab, những thuốc này cực kỳ đắt tiền. Chúng được dùng dưới da hoặc tĩnh mạch và có sử dụng hạn chế, nhưng có thể rất hiệu quả ở một số bệnh nhân hen phế quản nghiêm trọng, đặc biệt khi cần điều trị liên tục với corticosteroid. Đáng chú ý, hiệu quả của một số thuốc này bị giới hạn cho các kiểu hình cụ thể của hen phế quản dựa trên số lượng tế bào ái toan và các yếu tố khác.

Điều trị nhiệt phế quản

Trong điều trị nhiệt phế quản, một thủ thuật tương đối mới được thực hiện qua nội soi phế quản mềm, năng lượng nhiệt được phân phối đến đường thở trong nỗ lực giảm khối lượng cơ trơn đường thở. Các nghiên cứu chỉ ra rằng thủ thuật này có thể tạo ra lợi ích bền vững ở bệnh nhân hen phế quản trung bình và nghiêm trọng, nhưng kinh nghiệm còn hạn chế. Các thử nghiệm tiếp theo sẽ xác định rõ hơn vai trò tối ưu của thủ thuật này trong quản lý hen phế quản.

Chiến lược Quản lý

Hiện tại, chiến lược tổng thể để quản lý hen phế quản thường tiến hành theo cách sau. Ở bệnh nhân có các cơn tương đối không thường xuyên và với các thời kỳ không có triệu chứng và chức năng phổi bình thường giữa các cơn, quản lý ưa thích là với việc sử dụng chất chủ vận β₂ hít hoặc bình xịt kết hợp corticosteroid hít và chất chủ vận β₂ khi cần. Những thuốc này được sử dụng cả để quản lý co thắt phế quản khi nó xảy ra và trước khi tiếp xúc với kích thích thường được biết là kích thích các cơn (ví dụ, vận động hoặc tiếp xúc chất gây dị ứng). Những hướng dẫn chung này được tóm tắt trong Bảng 5.3 theo các danh mục mức độ nghiêm trọng lâm sàng của bệnh.

Khi hen phế quản của bệnh nhân không thể được quản lý thành công chỉ với việc sử dụng không thường xuyên bình xịt khi cần, điều trị duy trì (liên tục) được cung cấp với một thuốc chống viêm để ức chế viêm đường thở tiềm ẩn, được dùng một mình hoặc với chất chủ vận β₂ hít tác dụng dài. Corticosteroid hít được sử dụng thường xuyên nhất và có vẻ là các thuốc chống viêm hiệu quả nhất, mặc dù thuốc đối kháng leukotriene là các lựa chọn thay thế.

Quan trọng, điều trị chất chủ vận β₂ tác dụng dài không bao giờ nên được sử dụng trong hen phế quản mà không có điều trị corticosteroid hít đồng thời vì kiểm soát bệnh có thể xấu đi và tử vong tăng có thể xảy ra. Các lựa chọn khác ngoài việc sử dụng thường xuyên chất chủ vận β₂ hít tác dụng dài kết hợp và corticosteroid hít là bổ sung thuốc chống leukotriene vào corticosteroid hít được sử dụng thường xuyên, tăng liều corticosteroid hít, hoặc bổ sung methylxanthine theophylline.

Thuốc kháng cholinergic hít tác dụng dài và kháng sinh macrolide (được sử dụng chủ yếu cho tác dụng chống viêm thay vì kháng vi sinh vật) có thể là các bổ sung hữu ích cho điều trị mãn tính của hen phế quản nghiêm trọng. Các thuốc được nhắm mục tiêu hướng tới đối kháng các chất trung gian sinh học cụ thể, chẳng hạn như IgE, IL-4, IL-5 và các chất khác, được dành cho một nhóm bệnh nhân rất hạn chế, thường là những người có bệnh nghiêm trọng kháng trị với điều trị truyền thống và hiệu quả về chi phí hơn.

Khi bệnh nhân có một cơn cấp đáng kể hoặc một cơn xảy ra mặc dù điều trị đầy đủ như đã mô tả, điều trị giãn phế quản tích cực cộng với một đợt ngắn corticosteroid toàn thân thường hiệu quả. Các đợt cấp hen phế quản đặc biệt nghiêm trọng (tức là, cơn hen kéo dài) thường cần liều cao corticosteroid toàn thân cùng với điều trị giãn phế quản được dùng thường xuyên. Trong trường hợp cực đoan, bệnh nhân có suy hô hấp có thể cần đặt ống nội khí quản và thông khí cơ học cho đến khi co thắt phế quản của họ được đảo ngược.

Đối với bệnh nhân mà tiếp xúc chất gây dị ứng là yếu tố làm nặng thêm hen phế quản của họ, tránh chất gây dị ứng là một thành phần cơ bản của phác đồ quản lý. Các biện pháp kiểm soát môi trường để giảm thiểu tiếp xúc chất gây dị ứng bao gồm loại bỏ thảm, bọc nệm và gối trong vỏ bọc không thấm chất gây dị ứng (để giảm thiểu tiếp xúc ve bụi), và loại bỏ vật nuôi khỏi nhà (để giảm thiểu tiếp xúc với kháng nguyên động vật). Liệu pháp miễn dịch với tiêm chiết xuất kháng nguyên lặp lại đôi khi được sử dụng để giảm nhạy cảm bệnh nhân với chất gây dị ứng có hại. Mặc dù liệu pháp miễn dịch hiệu quả trong viêm mũi dị ứng, hiệu quả của nó ở bệnh nhân hen phế quản còn gây tranh cãi và vai trò của nó không chắc chắn.

Bởi vì sự có sẵn của các hình thức điều trị hiệu quả, bệnh nhân hen phế quản và tiếp cận với chăm sóc y tế tốt nói chung sống cuộc sống bình thường với tương đối ít hoặc không thay đổi trong các hoạt động hàng ngày của họ. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân hen phế quản đều may mắn như vậy. Ngay cả với điều trị, một số bệnh nhân sẽ gặp bệnh kháng trị, tắc nghẽn dòng khí dai dẳng, và phát triển nhanh các cơn đe dọa tính mạng đặt ra thách thức liên tục cho các bác sĩ chăm sóc những bệnh nhân này.

KẾT LUẬN

Hen phế quản là một bệnh viêm phức tạp của đường thở với nhiều kiểu hình và cơ chế sinh bệnh học khác nhau. Việc hiểu rõ về sinh bệnh học, chẩn đoán chính xác và điều trị cá thể hóa dựa trên mức độ nghiêm trọng và kiểu hình lâm sàng là chìa khóa để đạt được kết quả điều trị tối ưu. Với sự phát triển của các thuốc sinh học và liệu pháp nhắm mục tiêu, triển vọng điều trị hen phế quản, đặc biệt là các trường hợp nặng và kháng trị, ngày càng khả quan.

BẢNG CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ Y HỌC ANH-VIỆT. Chương 5: Hen Phế Quản

TÀI LIỆU ĐỌC THÊM GỢI Ý

1. Chung K.F., Wenzel S.E., Brozek J.L., Bush A., Castro M., Sterk P.J., et. al.: International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. European Respiratory Journal 2014; 43: pp. 343-373.
2. Cloutier M.M., Baptist A.P., Blake K.V., Brooks E.G., Bryant-Stephens T., DiMango E., et. al.: 2020 focused updates to the asthma management guidelines: A report from the National Asthma Education and Prevention Program Coordinating Committee Expert Panel Working Group. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2020; 146: pp. 1217-1270.
3. King-Biggs M.B.: Asthma. Annals of Internal Medicine 2019; 171: pp. ITC49-ITC64.
4. McCracken J.L., Veeranki S.P., Ameredes B.T., Calhoun W.J.: Diagnosis and management of asthma in adults. A review. JAMA 2017; 318: pp. 279-290.
5. National Asthma Education and Prevention Program.: 2007.National Institutes of HealthBethesda, MD
6. Ramsahai J.M., Hansbro P.M., Wark P.A.B.: Mechanisms and management of asthma exacerbations. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2019; 199: pp. 423-432.
7. Reddel H.K., Bacharier L.B., Bateman E.D., Brightling C.E., Brusselle G.G., Buhl R., et. al.: Global Initiative for Asthma strategy 2021: Executive summary and rationale for key changes. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2022; 205: pp. 17-35.
8. Schoettler N., Strek M.E.: Recent advances in severe asthma: From phenotypes to personalized medicine. Chest 2020; 157: pp. 516-528.
9. Tarlo S.M., Lemiere C.: Occupational asthma. New England Journal of Medicine 2014; 370: pp. 640-649.
10. Wenzel S.E.: Severe adult asthmas: Integrating clinical features, biology, and therapeutics to improve outcomes. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2021; 203: pp. 809-821.
11. White A.A., Stevenson D.D.: Aspirin-exacerbated respiratory disease. New England Journal of Medicine 2018; 379: pp. 1060-1070.
12. Asher M.I., García-Marcos L., Pearce N.E., Strachan D.P.: Trends in worldwide asthma prevalence. European Respiratory Journal 2020; 56: pp. 2002094.
13. Barnes P.J.: Neurogenic inflammation in the airways. Respiration Physiology 2001; 125: pp. 145-154.
14. Busse W.W., Kraft M., Rabe K.F., Deniz Y., Rowe P.J., Ruddy M., et. al.: Understanding the key issues in the treatment of uncontrolled persistent asthma with type 2 inflammation. European Respiratory Journal 2021; 58: pp. 2003393.
15. Carr T.F., Zeki A.A., Kraft M.: Eosinophilic and noneosinophilic asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018; 197: pp. 22-37.
16. El-Husseini Z.W., Gosens R., Dekker F., Koppelman G.H.: The genetics of asthma and the promise of genomics-guided drug target discovery. Lancet Respiratory Medicine 2020; 8: pp. 1045-1056.
17. Fahy J.V., Locksley R.M.: Making asthma crystal clear. New England Journal of Medicine 2019; 381: pp. 882-884.
18. Feldman A.S., He Y., Moore M.L., Hershenson M.B., Hartert T.V.: Toward primary prevention of asthma. Reviewing the evidence for early-life respiratory viral infections as modifiable risk factors to prevent childhood asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2015; 191: pp. 34-44.
19. Gauthier M., Ray A., Wenzel S.E.: Evolving concepts of asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2015; 192: pp. 660-668.
20. Gauvreau G.M., El-Gammal A.I., O’Byrne P.M.: Allergen-induced airway responses. European Respiratory Journal 2015; 46: pp. 819-831.
21. Godson C.: Balancing the effect of leukotrienes in asthma. New England Journal of Medicine 2020; 382: pp. 1472-1475.
22. Heaney L.G., Perez de Llano L., Al-Ahmad M., Backer V., Busby J., Canonica G.W., et. al.: Eosinophilic and noneosinophilic asthma: An expert consensus framework to characterize phenotypes in a global real-life severe asthma cohort. Chest 2021; 160: pp. 814-830.
23. Holgate S.T.: Innate and adaptive immune responses in asthma. Nature Medicine 2012; 18: pp. 673-683.
24. Holt P.G., Sly P.D.: Viral infections and atopy in asthma pathogenesis: New rationales for asthma prevention and treatment. Nature Medicine 2012; 18: pp. 726-735.
25. Jartti T., Gern J.E.: Role of viral infections in the development and exacerbation of asthma in children. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017; 140: pp. 895-906.
26. Kalchiem-Dekel O., Yao X., Levine S.J.: Meeting the challenge of identifying new treatments for type 2-low neutrophilic asthma. Chest 2020; 157: pp. 26-33.
27. Lee A.S., Lee J.S., He Z., Ryu J.H.: Reflux-aspiration in chronic lung disease. Annals of the American Thoracic Society 2020; 17: pp. 155-164.
28. Maciag M.C., Phipatanakul W.: Prevention of asthma: Targets for intervention. Chest 2020; 158: pp. 913-922.
29. Mitchell P.D., O’Byrne P.M.: Epithelial-derived cytokines in asthma. Chest 2017; 151: pp. 1338-1344.
30. Moldaver D.M., Larché M., Rudulier C.D.: An update on lymphocyte subtypes in asthma and airway disease. Chest 2017; 151: pp. 1122-1130.
31. Pejler G.: The emerging role of mast cell proteases in asthma. European Respiratory Journal 2019; 54: pp. 1900685.
32. Saglani S., Lloyd C.M.: Novel concepts in airway inflammation and remodelling in asthma. European Respiratory Journal 2015; 46: pp. 1796-1804.
33. Wang M., Liu M., Wang C., Xiao Y., An T., Zou M., et. al.: Association between vitamin D status and asthma control: A meta-analysis of randomized trials. Respiratory Medicine 2019; 150: pp. 85-94.
34. Anderson S.D.: Indirect challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: Its measurement and clinical significance. Chest 2010; 138: pp. 25S-30S.
35. Comberiati P., Katial R.K., Covar R.A.: Bronchoprovocation testing in asthma: An update. Immunology and Allergy Clinics of North America 2018; 38: pp. 545-571.
36. Corrao W.M., Braman S.S., Irwin R.S.: Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma. New England Journal of Medicine 1979; 300: pp. 633-637.
37. Hallstrand T.S., Leuppi J.D., Joos G., Hall G.L., Carlsen K.H., Kaminsky D.A., et. al.: ERS technical standard on bronchial challenge testing: Pathophysiology and methodology of indirect airway challenge testing. European Respiratory Journal 2018; 52: pp. 1801033.
38. Henneberger P.K., Redlich C.A., Callahan D.B., Harber P., Lemière C., Martin J., et. al.: An official American Thoracic Society statement: Work-exacerbated asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011; 184: pp. 368-378.
39. Jackson D.J., Sykes A., Mallia P., Johnston S.L.: Asthma exacerbations: Origin, effect, and prevention. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011; 128: pp. 1165-1174.
40. Louis R., Satia I., Ojanguren I., Schleich F., Bonini M., Tonia T., et. al.: European Respiratory Society guidelines for the diagnosis of asthma in adults. European Respiratory Journal 2022; 60: pp. 2101585.
41. McFadden E.R.,Jr., Kiser R., DeGroot W.J.: Acute bronchial asthma: Relations between clinical and physiologic manifestations. New England Journal of Medicine 1973; 288: pp. 221-225.
42. Rupani H., Kent B.D.: Using fractional exhaled nitric oxide measurement in clinical asthma management. Chest 2022; 161: pp. 906-917.
43. Wenzel S.E.: Asthma phenotypes: The evolution from clinical to molecular approaches. Nature Medicine 2012; 18: pp. 716-725.
44. Bleecker E.R., Menzies-Gow A.N., Price D.B., Bourdin A., Sweet S., Martin A.L., et. al.: Systematic literature review of systemic corticosteroid use for asthma management. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2020; 201: pp. 276-293.
45. British Thoracic Society Scottish Intercollegiate Guidelines Network.: British guideline on the management of asthma. Thorax 2014; 69: pp. i1-i192.
46. Brusselle G.G., Koppelman G.H.: Biologic therapies for severe asthma. New England Journal of Medicine 2022; 386: pp. 157-171.
47. Busse W.W., Bateman E.D., Caplan A.L., Kelly H.W., O’Byrne P.M., Rabe K.F., et. al.: Combined analysis of asthma safety trials of long-acting b2-agonists. New England Journal of Medicine 2018; 378: pp. 2497-2505.
48. Cloutier M.M., Dixon A.E., Krishnan J.A., Lemanske R.F.Jr., Pace W., Schatz M.: Managing asthma in adolescents and adults: 2020 Asthma guideline update from the National Asthma Education and Prevention Program. JAMA 2020; 324: pp. 2301-2317.
49. Durrani S.R., Viswanathan R.K., Busse W.W.: What effect does asthma treatment have on airway remodeling? Current perspectives. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011; 128: pp. 439-448.
50. Gosens R., Gross N.: The mode of action of anticholinergics in asthma. European Respiratory Journal 2018; 52: pp. 1701247.
51. Holguin F., Cardet J.C., Chung K.F., Diver S., Ferreira D.S., Fitzpatrick A., et. al.: Management of severe asthma: A European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. European Respiratory Journal 2020; 55: pp. 1900588.
52. Israel E., Reddel H.K.: Severe and difficult-to-treat asthma in adults. New England Journal of Medicine 2017; 377: pp. 965-976.
53. Kim L.H.Y., Saleh C., Whalen-Browne A., O’Byrne P.M., Chu D.K.: Triple vs dual inhaler therapy and asthma outcomes in moderate to severe asthma: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2021; 325: pp. 2466-2479.
54. Laher A.E., Buchanan S.K.: Mechanically ventilating the severe asthmatic. Journal of Intensive Care Medicine 2018; 33: pp. 491-501.
55. Mainardi A.S., Castro M., Chupp G.: Bronchial thermoplasty. Clinics in Chest Medicine 2019; 40: pp. 193-207.
56. McGregor M.C., Krings J.G., Nair P., Castro M.: Role of biologics in asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2019; 199: pp. 433-445.
57. Mohan A., Ludwig A., Brehm C., Lugogo L.M., Sumino K., Hanania N.A.: Revisiting mild asthma: Current knowledge and future needs. Chest 2022; 161: pp. 26-39.
58. O’Byrne P.M., Reddel H.K., Beasley R.: The management of mild asthma. European Respiratory Journal 2021; 57: pp. 2003051.
59. Raissy H.H., Kelly H.W., Harkins M., Szefler S.J.: Inhaled corticosteroids in lung diseases. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013; 187: pp. 798-803.
60. Sobieraj D.M., Baker W.L., Nguyen E., Weeda E.R., Coleman C.I., White C.M., et. al.: Association of inhaled corticosteroids and long-acting muscarinic antagonists with asthma control in patients with uncontrolled, persistent asthma: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2018; 319: pp. 1473-1484.
61. Soyka M.B., van de Veen W., Holzmann D., Akdis M., Akdis C.A.: Scientific foundations of allergen-specific immunotherapy for allergic disease. Chest 2014; 146: pp. 1347-1357.
62. Suau S.J., DeBlieux P.M.: Management of acute exacerbation of asthma and chronic obstructive pulmonary disease in the emergency department. Emergency Medicine Clinics of North America 2016; 34: pp. 15-37.
63. Tripple J.W., Ameredes B.T., Calhoun W.J.: Outpatient management of chronic asthma in 2020. JAMA 2020; 323: pp. 561-562.
64. Trivedi A., Pavord I.D., Castro M.: Bronchial thermoplasty and biological therapy as targeted treatments for severe uncontrolled asthma. Lancet Respiratory Medicine 2016; 4: pp. 585-592.
65. van den Berge M., Hiemstra P.S., Postma D.S.: Genetics of glucocorticoids in asthma. New England Journal of Medicine 2011; 365: pp. 2434-2435.
66. Wechsler M.E., Szefler S.J., Ortega V.E., Pongracic J.A., Chinchilli V., Lima J.J., et. al.: Step-up therapy in black children and adults with poorly controlled asthma. New England Journal of Medicine 2019; 381: pp. 1227-1239.
67. Zaidan M.F., Ameredes B.T., Calhoun W.J.: Management of acute asthma in adults in 2020. JAMA 2020; 323: pp. 563-564.