[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. CHƯƠNG 20. Thiếu hụt alpha-1 antitrypsin và các bệnh gan chuyển hoá khác

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

CHƯƠNG 20: THIẾU HỤT ALPHA-1 ANTITRYPSIN VÀ CÁC BỆNH GAN CHUYỂN HÓA KHÁC
Alpha-1 Antitrypsin Deficiency and Other Metabolic Liver Diseases
Christine E. Waasdorp Hurtado MD, MSCS, Ronald J. Sokol MD and Hugo R. Rosen MD, FACP
Handbook of Liver Disease, Chapter 20, 269-281

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

Tổng Quan

1. Các bệnh gan cấp và mạn tính ngày càng được xác định là có yếu tố di truyền, ít nhất là một phần.
2. Trong hầu hết các trường hợp, chẩn đoán có thể được thực hiện thông qua bệnh sử đầy đủ, khám thực thể và các xét nghiệm phù hợp; một số chẩn đoán đòi hỏi xét nghiệm di truyền hoặc sinh thiết gan.
3. Các bệnh gan di truyền và chuyển hóa chiếm khoảng 10% các ca ghép gan ở trẻ em.
4. Ghép gan (LT) nên được xem xét ở trẻ em mắc bệnh gan chuyển hóa liên quan đến chậm phát triển, rối loạn chức năng các cơ quan ngoài gan (ví dụ: hệ thần kinh trung ương, thận) do sản phẩm chuyển hóa độc hại hoặc suy gan tiến triển.
5. Sự hiện diện của một đột biến gen cho một bệnh gan cụ thể có thể làm thay đổi mức độ nghiêm trọng của các bệnh khác. Tình trạng dị hợp tử của a-1 ATD có thể làm tăng nguy cơ tiến triển trong nhiễm virus viêm gan B (HBV) và virus viêm gan C (HCV), bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), bệnh xơ nang (CF) và xơ gan vô căn. Các đa hình di truyền là những yếu tố tiềm năng điều chỉnh xơ gan.

THIẾU HỤT ALPHA-1 ANTITRYPSIN

DI TRUYỀN HỌC

1. Alpha-1 antitrypsin (a-1 AT), một serine protease thuộc siêu họ SERPIN, ức chế các protease mô như elastase của bạch cầu trung tính và proteinase 3.
2. a-1 AT được mã hóa bởi gen SERPINA1 trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 14 (14q31-32.2); a-1 ATD là một rối loạn di truyền đồng trội trên nhiễm sắc thể thường, ảnh hưởng đến 1 trên 1800 trẻ sinh sống.
3. PiMM (Pi = chất ức chế protease), biến thể bình thường, là kiểu hình có mặt ở 95% dân số và liên quan đến nồng độ a-1 AT trong huyết thanh bình thường.
4. Hơn 100 biến thể allele của a-1 AT đã được công nhận. Không phải tất cả các biến thể đều liên quan đến bệnh lý lâm sàng.
5. Protein Z a-1 AT được gây ra bởi một sự thay thế nucleotide đơn (Glu thành Lys). Biến thể này phổ biến nhất ở những người gốc Bắc Âu.
6. Các kiểu hình PiZZ và PiSZ có liên quan đến tình trạng thiếu hụt nghiêm trọng và bệnh gan, trong khi kiểu hình PiMZ dẫn đến thiếu hụt trung gian và hiếm khi gây ra bệnh gan. Nồng độ a-1 AT lưu hành thấp gây ra khí phế thũng, trong khi bệnh gan là do sự lưu giữ của protein gấp khúc bất thường trong lưới nội chất.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

1. a-1 ATD khiến trẻ em và người lớn dễ mắc bệnh gan.
2. Tổn thương gan thường được xác định lần đầu tiên trong giai đoạn sơ sinh do vàng da ứ mật kéo dài. Trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng có xu hướng nhỏ hơn so với tuổi thai. Từ 10% đến 15% người có kiểu hình PiZZ biểu hiện bệnh gan trong những năm đầu đời (Bảng 20.1).
   • Trong số những trẻ biểu hiện bệnh gan sơ sinh, 10% đến 30% phát triển bệnh gan từ trung bình đến nặng với rối loạn đông máu, tăng trưởng kém và cổ trướng ở thời thơ ấu.
   • Trong một nghiên cứu tiền cứu từ Thụy Điển trên trẻ em được xác định qua sàng lọc sơ sinh, 85% trẻ PiZZ cho thấy sự cải thiện cả về dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm của bệnh gan trong khoảng thời gian 18 năm. Chỉ 5% đến 10% trong tổng số trẻ PiZZ phát triển bệnh gan đáng kể (Hình 20.1).
3. Nồng độ aminotransferase, phosphatase kiềm và gamma-glutamyltranspeptidase (GGTP) trong huyết thanh đều có thể tăng.
4. Khí phế thũng phát triển ở 60% đến 70% người lớn mắc a-1 ATD trên 25 tuổi, đặc biệt ở những người hút thuốc lá, với đỉnh điểm ở thập kỷ thứ tư và thứ năm của cuộc đời.
5. Các bất thường mạch máu, bao gồm bóc tách động mạch cảnh tự phát và viêm mô mỡ dưới da do bạch cầu trung tính, cũng có liên quan đến a-1 ATD.

BẢNG 20.1: Các phát hiện ở bệnh nhân thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin (Kiểu hình PiZZ hoặc PiSZ)

Nguồn: Sveger T, Eriksson S. The liver in adolescents with alpha 1-antitrypsin deficiency. Hepatology 1995:22:514-517.

BỆNH SINH

1. Bệnh gan có liên quan đến sự lưu giữ protein Z gấp khúc bất thường trong lưới nội chất của tế bào gan. Bệnh gan xảy ra ở các kiểu hình PiZZ và PiSZ nhưng hiếm khi ở những người có PiMZ. Bệnh gan không xảy ra với các biến thể khác (ví dụ: PiSS).
2. Số lượng bệnh nhân biểu hiện bệnh gan và phổi liên quan đến a-1 ATD ít hơn nhiều so với ước tính di truyền dân số, một phát hiện cho thấy sự tham gia của các yếu tố di truyền và môi trường chưa được xác định và các gen điều chỉnh trong sự phát triển của tổn thương mô.
3. Cơ chế bệnh sinh của bệnh gan liên quan đến a-1 ATD vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Các giả thuyết sau đây đã được đề xuất:
   • Sự tích tụ protein đột biến trong lưới nội chất có thể dẫn đến độc tính cho gan. Giả thuyết này được hỗ trợ bởi một mô hình chuột biến đổi gen và một nghiên cứu chứng minh sự phân hủy protein chậm của protein a-1 AT Z đột biến ở những người bị bệnh gan so với những người không bị bệnh gan.
   • Tự thực bào (autophagy), một cơ chế tế bào để loại bỏ các protein tích tụ, được cho là bị khiếm khuyết ở những người bị bệnh gan.
   • Các đặc điểm di truyền khác về phân hủy protein và các yếu tố môi trường (ví dụ: viêm gan siêu vi) có thể làm tăng sự tích tụ của protein khiếm khuyết và dẫn đến tổn thương gan tăng lên.
   • Bệnh gan không có khả năng là hậu quả của cơ chế “tấn công phân giải protein”, là cơ chế có khả năng gây ra tổn thương phổi.
4. Tình trạng PiMZ có thể dẫn đến tổn thương gan nghiêm trọng hơn trong các rối loạn gan khác nhau (nhiễm HBV và HCV, bệnh gan do rượu, bệnh gan liên quan đến CF, NAFLD).

Hình 20.1 Mô bệnh học của tổn thương gan trong bệnh thiếu hụt alpha-1 antitrypsin. Các tế bào gan quanh khoảng cửa chứa nhiều tiểu thể ái toan kháng diastase, dương tính với thuốc nhuộm periodic acid-Schiff (PAS).

CHẨN ĐOÁN

1. Chẩn đoán a-1 ATD được xác định bằng nồng độ a-1 AT huyết thanh, kiểu hình (định type Pi) hoặc kiểu gen.
2. Nồng độ a-1 AT trong huyết thanh thường giảm ở những bệnh nhân bị ảnh hưởng; tuy nhiên, a-1 AT là một chất phản ứng pha cấp và có thể tăng giả tạo. Nồng độ trong huyết thanh hiếm khi cao hơn 50 đến 60 mg/dL ở bệnh nhân có kiểu hình PiZZ. Kiểu hình PiMZ hoặc PiSZ tương quan với nồng độ a-1 AT bằng 50% so với bình thường.
3. Mô học gan cho thấy các tiểu thể kháng diastase dương tính với periodic acid-Schiff trong lưới nội chất của các tế bào gan quanh khoảng cửa là kinh điển cho bệnh, nhưng những đặc điểm này không nên được sử dụng để chẩn đoán vì một số bệnh nhân có PiMZ cũng có những phát hiện này (xem Hình 20.1).
4. Chẩn đoán này nên được xem xét ở tất cả người lớn và trẻ em bị viêm gan mạn tính hoặc xơ gan không rõ nguyên nhân, trẻ em có biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa không rõ nguyên nhân và trẻ sơ sinh bị vàng da ứ mật.

ĐIỀU TRỊ VÀ TẦM SOÁT

1. Hiện tại chưa có liệu pháp đặc hiệu nào cho bệnh gan liên quan đến a-1 ATD.
2. Trẻ sơ sinh bị vàng da ứ mật có thể được hưởng lợi từ việc bổ sung vitamin tan trong chất béo (vitamin A, D, E và K) và sữa công thức cho trẻ sơ sinh chứa dầu triglyceride chuỗi trung bình. Ngoài ra, điều trị bằng acid ursodeoxycholic có thể làm tăng lưu lượng mật và giảm tổn thương gan liên quan đến ứ mật, mặc dù không có bằng chứng nào cho thấy lợi ích trực tiếp lâu dài trong a-1 ATD.
3. Tránh hút thuốc lá, bao gồm cả khói thuốc thụ động, và tiếp xúc với ô nhiễm môi trường là bắt buộc để trì hoãn sự khởi phát hoặc làm chậm sự tiến triển của bệnh phổi. Liệu pháp thay thế bằng a-1 AT tinh chế hoặc tái tổ hợp qua đường truyền đã thành công trong việc làm chậm sự suy giảm thể tích thở ra gắng sức trong một thử nghiệm không ngẫu nhiên, và liệu pháp này thường được sử dụng.
4. Ghép gan là phương pháp điều trị được khuyến nghị cho bệnh gan giai đoạn cuối và suy gan liên quan đến a-1 ATD.
5. Người nhận sẽ mang kiểu hình Pi của người hiến tặng và không còn nguy cơ bị khí phế thũng. Tỷ lệ sống sót lâu dài là rất tốt. Ghép gan nên được thực hiện trước khi tình trạng mất bù của phổi ngăn cản việc ghép gan.
6. Liệu pháp gen soma, trong đó một gen a-1 ATD bình thường được chuyển đến một cơ quan có khả năng tổng hợp protein trưởng thành có thể được tiết vào tuần hoàn, có khả năng hữu ích cho việc điều trị bệnh phổi. Liệu pháp gen để điều trị bệnh gan đòi hỏi việc đưa các peptide vào lưới nội chất để ngăn chặn sự trùng hợp của protein đột biến hoặc điều khiển hệ thống phân hủy ở những người có nguy cơ mắc bệnh gan. Công nghệ này hiện bị hạn chế bởi sự chuyển giao kém của các sản phẩm gen và các rủi ro an toàn chưa được biết đến.
7. Liệu pháp chaperone dược lý phân tử nhỏ, can thiệp RNA vào quá trình dịch mã gen PiZZ, và điều khiển quá trình tự thực bào đang được đánh giá là những chiến lược điều trị khả thi trong tương lai.
8. Tầm soát được khuyến nghị cho tất cả các thân nhân của bệnh nhân mắc a-1 ATD để xác định các thành viên gia đình PiZZ hoặc PiSZ và là bắt buộc đối với anh chị em của bệnh nhân bị ảnh hưởng. Sàng lọc sơ sinh phổ cập vẫn chưa được thực hiện.

BỆNH TYROSINEMIA DI TRUYỀN

DI TRUYỀN HỌC

1. Bệnh này là do thiếu hụt fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), enzyme cuối cùng trong quá trình phân hủy phenylalanine và tyrosine.
2. Khiếm khuyết di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường này có tỷ lệ mắc là 1 trên 100.000. Rối loạn này phổ biến nhất ở người Canada gốc Pháp ở Quebec, Canada, nơi nó có tỷ lệ mắc là 1 trên 1800.
3. Nhiều đột biến của gen FAH đã được xác định; không có mối tương quan nào giữa kiểu gen và mức độ nghiêm trọng của bệnh. Một đột biến sáng lập (founder mutation) đã được tìm thấy ở Quebec.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

1. Rối loạn này được đặc trưng bởi ứ mật và suy gan tiến triển, rối loạn chức năng ống thận và còi xương do giảm phosphat máu.
2. Bệnh có thể biểu hiện dưới dạng suy gan cấp ở trẻ sơ sinh, vàng da ứ mật sơ sinh, còi xương, hoặc chậm phát triển, hoặc, muộn hơn ở thời thơ ấu, dưới dạng xơ gan còn bù hoặc mất bù. Dạng cấp tính thường biểu hiện với tăng trưởng kém, khó chịu và nôn mửa. Tử vong do suy gan ở độ tuổi 1 đến 2 không phải là hiếm ở những bệnh nhân không được điều trị.
3. Bệnh nhân có thời gian prothrombin kéo dài đặc trưng mặc dù nồng độ aminotransferase và bilirubin tăng nhẹ và có thể bị hạ đường huyết khi đói. Nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh có thể tăng không tương xứng do còi xương gây ra bởi tổn thương ống thận.
4. Các cơn khủng hoảng thần kinh phát triển và giống như porphyria cấp tính gián đoạn, có lẽ là do sự ức chế cạnh tranh của δ-aminolevulinic acid (ALA) dehydratase bởi succinylacetone.
5. Bệnh cơ tim, đặc biệt là phì đại vách liên thất, được tìm thấy ở 30% bệnh nhân mới được chẩn đoán. Biến chứng này sẽ khỏi trong quá trình điều trị ở hầu hết bệnh nhân.
6. Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) ở những người không được điều trị là cao, ngay cả trong 2 đến 3 năm đầu đời.

BỆNH SINH

1. Các chất chuyển hóa tyrosine, bao gồm tyrosine và succinylacetone, ở phía trước của điểm tắc nghẽn FAH sẽ tích tụ.
2. Succinylacetone và succinylacetoacetate ức chế các enzyme, bao gồm porphobilinogen synthase, và quá trình này dẫn đến tăng nồng độ ALA, chất gây ra các cơn khủng hoảng thần kinh cấp tính.
3. Cơ chế bệnh sinh của tổn thương gan do sự tích tụ các chất độc vẫn chưa được hiểu rõ.
4. Mô học gan được đặc trưng bởi nhiễm mỡ đại thể, sự hình thành cấu trúc giả tuyến của tế bào gan, nhiễm hemosiderin, và hoại tử và chết theo chương trình của tế bào gan ở mức độ khác nhau. Xơ hóa quanh khoảng cửa tiến triển thành xơ gan nốt nhỏ với các nốt tái tạo.

CHẨN ĐOÁN

1. Chẩn đoán bệnh tyrosinemia di truyền được xác định bằng sự hiện diện của nồng độ succinylacetone tăng cao trong nước tiểu hoặc bằng xét nghiệm kiểu gen.
2. Các đặc điểm khác bao gồm nồng độ tyrosine, methionine và alpha fetoprotein trong huyết tương tăng cao, là những phát hiện không đặc hiệu.
3. Chẩn đoán nên được xem xét ở những bệnh nhân bị xơ gan có chức năng tổng hợp của gan suy giảm với nồng độ aminotransferase tăng nhẹ.
4. Rối loạn chức năng ống thận dẫn đến glucose niệu, protein niệu, amino acid niệu và tăng phosphat niệu.

ĐIỀU TRỊ VÀ TẦM SOÁT

1. Hạn chế dinh dưỡng là quan trọng, mặc dù chúng không ngăn ngừa hoặc làm giảm sự tiến triển của bệnh gan. Phenylalanine, tyrosine và methionine bị hạn chế, với việc theo dõi chặt chẽ các axit amin trong huyết thanh để đảm bảo nồng độ vẫn trong giới hạn bình thường. Hạn chế dinh dưỡng có thể có lợi cho thận. Bổ sung vitamin D và phosphate ngăn ngừa còi xương.
2. Điều trị dược lý được cung cấp bởi NTBC (2-[2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl]-1,3-cyclohexanedione [Nitisinone]). NTBC ức chế 4-hydroxy phenylpyruvate dioxygenase, enzyme thứ hai trong con đường dị hóa tyrosine phía trước điểm tắc nghẽn FAH, và do đó làm giảm sản xuất các sản phẩm độc hại, chẳng hạn như succinylacetone. Khi điều trị bằng NTBC được bắt đầu sớm ở trẻ sơ sinh, các cơn khủng hoảng thần kinh và suy gan được ngăn chặn và chức năng thận được bảo tồn. Ảnh hưởng đến việc ngăn ngừa HCC vẫn chưa được biết.
3. Ghép gan đảo ngược bệnh chuyển hóa gan, ngăn ngừa bệnh thần kinh và ổn định tổn thương thận. Ghép gan được chỉ định nếu liệu pháp NTBC thất bại, bệnh đã tiến triển tại thời điểm chẩn đoán, hoặc HCC đã phát triển hoặc có khả năng phát triển.

BỆNH GAUCHER

DI TRUYỀN HỌC

1. Đây là bệnh dự trữ lysosome phổ biến nhất, gây ra bởi sự thiếu hụt enzyme glucocerebrosidase. Sự thiếu hụt này dẫn đến sự tích tụ cơ chất của enzyme (glucosylceramide) trong lysosome của các đại thực bào trên khắp cơ thể (chủ yếu là lách, gan, tủy xương và xương, và ít thường xuyên hơn là phổi, da, kết mạc, thận và tim).
2. Đây là một khiếm khuyết di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường ảnh hưởng đến 1 trên 40.000 người ở Hoa Kỳ.
3. Gen bị ảnh hưởng nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 1 (1q2.1); hơn 300 đột biến đã được xác định.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

1. Một phổ bệnh liên tục với sự biến đổi ngay cả giữa những người có cùng kiểu gen.
2. Ba loại bệnh được công nhận:
   • Loại I (không liên quan thần kinh): Loại này là thường gặp nhất, chiếm 95% các trường hợp. Tỷ lệ mắc trong dân số chung dao động từ 1 trên 20.000 đến 1 trên 200.000. Tỷ lệ mắc ở người Do Thái Ashkenazi là 1 trên 600. Bệnh nhân có biểu hiện gan to, lách to (có thể rất lớn), thiếu máu, giảm tiểu cầu, loãng xương và tăng nồng độ aminotransferase huyết thanh. Xơ gan tiến triển và suy gan là hiếm gặp.
   • Loại II và loại III (liên quan thần kinh): Tỷ lệ mắc <1 trên 100.000. Loại II gây suy giảm thần kinh tiến triển khi biểu hiện và tử vong trước 2 tuổi. Loại III gây suy giảm thần kinh khác nhau từ co giật đến thất điều nhẹ và sa sút trí tuệ với rối loạn chức năng gan liên quan, nhưng ít nghiêm trọng hơn loại II.
3. Tổn thương gan thường tương quan với tổn thương ngoài gan. Các tế bào dự trữ thường ở vùng trung tâm tiểu thùy. Bệnh nhân có thể phát triển các biến chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

CHẨN ĐOÁN

1. Chẩn đoán xác định được thực hiện bằng xét nghiệm enzyme acid beta-glucosidase trong bạch cầu hoặc nguyên bào sợi hoặc bằng xét nghiệm kiểu gen.
2. Về mặt mô bệnh học, rối loạn được đặc trưng bởi các tế bào mô bào chứa đầy lipid (tế bào Gaucher) trong lách, các xoang gan, tủy xương và các hạch bạch huyết (Hình 20.2).
3. Chẩn đoán nên được xem xét ở tất cả người lớn và trẻ em có rối loạn chức năng gan không giải thích được, lách to, cường lách, chảy máu và các bất thường về xương.
4. Chẩn đoán trước sinh có thể thực hiện bằng cách lấy mẫu nước ối hoặc nhung mao màng đệm để xét nghiệm di truyền.

Hình 20.2 Mô bệnh học của tổn thương gan trong bệnh Gaucher. Các tế bào mô bào chứa đầy lipid (mũi tên) được nhìn thấy trong các xoang gan (nhuộm PAS).

ĐIỀU TRỊ VÀ TẦM SOÁT

1. Tất cả các bệnh nhân (và anh chị em) mắc bệnh loại III nên được điều trị. Chỉ định điều trị bệnh loại I bao gồm xác nhận chẩn đoán (enzym hoặc di truyền) và có ít nhất hai hệ cơ quan bị ảnh hưởng. Điều trị không hiệu quả cho loại II.
2. Liệu pháp thay thế enzyme: Imiglucerase là một acid beta-glucosidase tái tổ hợp.
3. Liệu pháp giảm cơ chất được chỉ định cho những bệnh nhân không thể lựa chọn liệu pháp thay thế enzyme.
4. Xương nên được theo dõi bệnh bằng các nghiên cứu X-quang hàng loạt hoặc chụp cộng hưởng từ (xương đùi, cột sống và các khu vực có triệu chứng).
5. Ghép gan thường không cần thiết ngoại trừ trong những trường hợp hiếm hoi bị suy gan.
6. Liệu pháp gen đang được nghiên cứu.

BỆNH DỰ TRỮ GLYCOGEN

DI TRUYỀN HỌC

Các khiếm khuyết trong các enzyme tham gia vào quá trình phân hủy glycogen thành glucose dẫn đến tích tụ glycogen dư thừa trong gan. Bệnh gan được thấy ở các loại I, III, IV, VI và IX của bệnh dự trữ glycogen (GSD).

1. Loại I
   • Loại Ia là do thiếu hụt glucose-6-phosphatase (di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường).
   • Loại Ib là do các bất thường trong translocase của lưới nội chất dẫn đến giảm sự sẵn có của glucose-6-phosphatase cho cơ chất.
   • Loại Ic là do thiếu hụt translocase phosphate-pyrophosphate.
   • Tất cả các khiếm khuyết loại I đều dẫn đến giảm sản xuất glucose tự do. Glucose-6-phosphatase dư thừa được chuyển vào các con đường tổng hợp lactate, triglyceride, cholesterol và acid uric, tất cả đều tăng trong GSD loại I.
2. Loại III là do thiếu hụt di truyền của enzyme khử nhánh (amylo-1,6-glucosidase) với tính di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Gen nằm trên nhiễm sắc thể 1p21.
3. Loại IV là do thiếu hụt di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường của enzyme phân nhánh glycogen (amylo-1,4 → 1,6-transglucosidase). Gen nằm trên nhiễm sắc thể 3p12.
4. Loại VI và IX liên quan đến các khiếm khuyết trong phosphorylase hoặc phosphorylase kinase.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Trẻ em có các triệu chứng tiêu hóa không đặc hiệu, gan to, tầm vóc thấp, hạ đường huyết và chậm phát triển. Nếu không can thiệp, gan to (loại I, VI, và IX), tăng áp lực tĩnh mạch cửa (loại III và IV), hoặc suy gan và tử vong (loại IV) sẽ xảy ra trong khoảng từ 2 đến 4 tuổi.

1. Loại Ia: Thiếu hụt glucose-6-phosphatase dẫn đến hạ đường huyết sâu khi đói. Ngoài ra, bệnh nhân có biểu hiện nhiễm acid lactic, tăng acid uric máu, tăng triglyceride máu, tăng cholesterol máu kèm theo gan to khổng lồ, tầm vóc thấp và chưa trưởng thành. “Khuôn mặt búp bê” đặc trưng là kết quả của sự lắng đọng mỡ quá mức trên mặt. Thận to cũng được thấy. Ở những bệnh nhân được điều trị kém, u tuyến gan có thể phát triển sau thập kỷ đầu tiên.
2. Loại Ib: Rối loạn này tương tự như loại Ia, với thêm rối loạn chức năng bạch cầu trung tính hoặc giảm bạch cầu trung tính và đôi khi là bệnh viêm ruột. Ở những bệnh nhân được điều trị kém, u tuyến gan có thể phát triển sau thập kỷ đầu tiên.
3. Loại III: Rối loạn này có tổn thương gan hoặc cơ. Biểu hiện có thể tương tự, nhưng nhẹ hơn, loại Ia, với gan to, hạ đường huyết, tăng lipid máu, tăng acid uric máu, chậm phát triển và kết quả xét nghiệm tương tự. Xơ hóa gan nghiêm trọng hơn và có thể tiến triển. Yếu cơ xương hoặc bệnh cơ tim cũng có thể có mặt.
4. Loại IV (Bệnh Andersen): Bệnh không đồng nhất, với ba biểu hiện: (1) suy gan tiến triển và xơ gan dẫn đến tử vong ở thời thơ ấu, (2) bệnh gan mạn tính không có xơ hóa tiến triển, và (3) phát triển thần kinh cơ bất thường. Hầu hết các bệnh nhân bị xơ gan và có thể có tổn thương não và tim dẫn đến tử vong trước 5 tuổi.

BỆNH SINH VÀ CHẨN ĐOÁN

1. GSD được đặc trưng bởi sự tích tụ bất thường của glycogen trong các mô, bao gồm gan, tim, cơ xương, thận và não.
2. Chẩn đoán được thực hiện bằng cách phân tích gan hoặc cơ để tìm hoạt động enzyme cụ thể hoặc bằng xét nghiệm di truyền.
3. Chẩn đoán được gợi ý bởi cấu trúc bất thường của glycogen được quan sát bằng kính hiển vi điện tử của mô gan hoặc cơ.

ĐIỀU TRỊ VÀ TẦM SOÁT

1. Đối với bệnh nhân GSD loại I và III bị hạ đường huyết, cho ăn thường xuyên chế độ ăn nhiều tinh bột, ít đường đơn hoặc polymer glucose được sử dụng để duy trì mức đường huyết. Các bữa ăn nhiều tinh bột cùng với bổ sung bột ngô chưa nấu chín được cho ăn trong suốt cả ngày và ban đêm.
2. Nuôi ăn bằng ống nhỏ giọt qua mũi-dạ dày hoặc ống thông dạ dày vào ban đêm cũng được sử dụng để duy trì mức đường huyết bình thường vào ban đêm.
3. Ghép gan là phương pháp điều trị hiệu quả duy nhất cho bệnh nhân suy gan tiến triển và xơ gan (loại III và IV).
4. Bệnh nhân mắc GSD loại VI và IX thường không cần điều trị đặc hiệu nhưng có biểu hiện gan to và tăng nhẹ nồng độ aminotransferase huyết thanh.
5. Liệu pháp gen qua trung gian vector hứa hẹn nhiều tiềm năng.

BỆNH XƠ NANG

DI TRUYỀN HỌC

1. Bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường này ảnh hưởng đến 1 trên 2000 đến 1 trên 3500 trẻ sơ sinh; đây là bệnh di truyền có khả năng gây tử vong phổ biến nhất ở người da trắng.
2. Đột biến xảy ra ở gen điều hòa độ dẫn truyền qua màng của bệnh xơ nang (CFTR), nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 7; hơn 1500 đột biến đã được xác định, và ΔF508 là phổ biến nhất.
3. CFTR hoạt động như một kênh clorua và có thể điều chỉnh các con đường vận chuyển tế bào khác.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

1. Biểu hiện lâm sàng của CF rất khác nhau, với các tế bào biểu mô của các cơ quan khác nhau bị ảnh hưởng bởi khiếm khuyết CFTR. Đường thở, tuyến mồ hôi, tuyến tụy, ruột và gan là những mô bị ảnh hưởng phổ biến nhất.
2. Tổn thương đặc trưng của bệnh gan liên quan đến CF là xơ gan đường mật khu trú (có mặt ở tới 70% người lớn mắc CF). Sự phân bố loang lổ của sự biến đổi xơ gan tha cho nhiều khu vực của gan, do đó bảo tồn kiến trúc gan và không gây ra các triệu chứng đáng kể. Bản chất khu trú giải thích cho diễn biến thường nhẹ và âm thầm của bệnh gan liên quan đến CF.
3. Trong số các bệnh nhân mắc CF, 20% đến 50% sẽ phát triển các biểu hiện lâm sàng của bệnh gan.
   • Vàng da ứ mật sơ sinh ở 3% đến 5%
   • Gan to đơn độc ở 6% đến 30%
   • Nhiễm mỡ gan ở 23% đến 67%
   • Sỏi mật ở 12% đến 27%
   • Tăng áp lực tĩnh mạch cửa và xơ gan đa thùy ở 10% đến 15%
4. Tuổi thọ trung bình ở tất cả các bệnh nhân mắc CF đã tăng lên 40 tuổi. Với những tiến bộ trong quản lý y tế và thời gian sống sót lâu hơn, tỷ lệ mắc các tổn thương gan mật được công nhận đã tăng lên.

BỆNH SINH VÀ CHẨN ĐOÁN

1. Sinh lý bệnh của bệnh gan vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Các cơ chế được đề xuất bao gồm tắc nghẽn các ống mật trong gan, thay đổi chuyển hóa acid mật, tăng cytokine, thiếu vitamin, độc tố vi khuẩn, viêm gan do hệ vi sinh vật đường ruột khởi phát và độc tính gan do thuốc.
2. Chẩn đoán được thực hiện bằng xét nghiệm clorua mồ hôi tiêu chuẩn vàng hoặc bằng kiểu gen CFTR.
3. Sinh thiết gan có vai trò hạn chế trong CF do tính chất loang lổ của bệnh. Nồng độ aminotransferase và phosphatase kiềm trong huyết thanh có thể tăng vào một thời điểm nào đó ở hầu hết các bệnh nhân mắc CF, và các giá trị này có ít tương quan với bệnh gan tiến triển.

ĐIỀU TRỊ VÀ TẦM SOÁT

1. Acid ursodeoxycholic, được dùng với liều 20 mg/kg mỗi ngày (chia làm hai lần), đã được chứng minh là cải thiện nồng độ aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) và GGTP trong huyết thanh, mặc dù lợi ích lâu dài vẫn còn gây tranh cãi.
2. Bệnh nhân bị nhiễm mỡ nặng và suy dinh dưỡng có thể được hưởng lợi từ việc điều trị suy tụy bằng liệu pháp thay thế enzyme và đánh giá tình trạng carnitine của bệnh nhân.
3. Bổ sung taurine đã được đề xuất là có lợi ở những bệnh nhân mắc CF đang điều trị bằng acid ursodeoxycholic dài hạn và bị suy tụy nặng và tình trạng dinh dưỡng kém.
4. Các lựa chọn phẫu thuật cho bệnh nhân bị bệnh gan giai đoạn cuối và các biến chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa bao gồm tạo shunt cửa-chủ qua tĩnh mạch cảnh, tạo shunt cửa-chủ phẫu thuật, thuyên tắc lách một phần, cắt lách và ghép gan. Ghép phổi và ghép gan kết hợp có thể được thực hiện.
5. Nhiều liệu pháp mới đang được phát triển, bao gồm các phân tử nhỏ gây cảm ứng ribosome để sản xuất CFTR chức năng trong quá trình dịch mã mRNA và yếu tố tăng trưởng tái tổ hợp. Một nghiên cứu trên động vật đã cho thấy thành công với việc chuyển gen soma để sửa chữa các khiếm khuyết CFTR. Các liệu pháp mới hơn được thiết kế để tăng cường vận chuyển và chức năng của CFTR đã chứng tỏ lợi ích lâm sàng.

RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA PORPHYRIN (PORPHYRIA)

DI TRUYỀN HỌC

1. Porphyrias là một nhóm các rối loạn di truyền và mắc phải không đồng nhất của con đường sinh tổng hợp heme (Bảng 20.2).
2. Ba trong số các porphyrias được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, và năm loại được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

1. Porphyria bao gồm tám rối loạn chuyển hóa được phân loại theo sự thiếu hụt enzyme và sự tham gia của mô (dạng cấp tính [thần kinh-nội tạng], da nhạy cảm ánh sáng, và dạng hỗn hợp). Biểu hiện thường xảy ra trong hoặc sau tuổi dậy thì; biểu hiện ở thời thơ ấu đã được báo cáo.
2. Porphyrias cấp tính: Porphyria cấp tính gián đoạn, porphyria variegata, coproporphyria di truyền, và porphyria do thiếu hụt ALA dehydratase.
   • Chúng thường bắt đầu ở tuổi dậy thì và có thể giảm dần ở thập kỷ thứ năm.
   • Các tác nhân môi trường và thuốc thường gây ra các cơn kịch phát.
   • Các triệu chứng bao gồm đau bụng dữ dội thường liên quan đến buồn nôn, táo bón, rối loạn huyết áp, hạ natri máu, suy thận và các triệu chứng thần kinh bao gồm bệnh thần kinh ngoại biên.
   • Các triệu chứng tâm thần có thể bao gồm trầm cảm, loạn thần và hành vi kích động.
   • Các bất thường về gan bao gồm từ tăng nhẹ nồng độ AST và ALT trong các cơn kịch phát đến suy gan.
3. Porphyrias da nhạy cảm ánh sáng: Protoporphyria hồng cầu, porphyria cutanea tarda (PCT), porphyria variegata, và coproporphyria di truyền.
   • Sự tích tụ porphyrin dẫn đến nhạy cảm với ánh sáng và tổn thương da sau khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Các tổn thương đặc trưng bao gồm da mỏng manh, bọng nước dưới biểu bì, tăng sắc tố và rậm lông. Porphyrias da không liên quan đến các triệu chứng thần kinh hoặc tâm thần; tuy nhiên, tổn thương gan được thấy.
   • PCT tự phát có liên quan đến bệnh gan do rượu, nhiễm HCV, các tình trạng quá tải sắt bao gồm bệnh hemochromatosis di truyền và hội chứng Alagille. PCT có liên quan đến tỷ lệ cao HCC.
4. Porphyrias hỗn hợp (kết hợp cấp tính và da nhạy cảm ánh sáng): Tổn thương da xảy ra ở 50% bệnh nhân porphyria variegata và ở 30% bệnh nhân coproporphyria di truyền.

BẢNG 20.2: Các loại Porphyria

Các porphyria cấp tính (thần kinh-nội tạng) được tô màu đỏ. ALA, Acid Aminolevulinic; CoA, coenzyme. Nguồn: Bloomer JR. The porphyrias. In: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Schiff’s Diseases of the Liver, 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:1231-1260.

BỆNH SINH VÀ CHẨN ĐOÁN

1. Sự tích tụ chất chuyển hóa dẫn đến các biểu hiện lâm sàng đa dạng. Porphyria cấp tính là kết quả của sự tích tụ của một hoặc cả hai tiền chất porphyrin, ALA và porphobilinogen (PBG). Trong các porphyrias da, các porphyrin tích tụ.
2. Chẩn đoán có thể khó khăn nhưng được đơn giản hóa nhờ sự hiểu biết cải thiện về con đường sinh tổng hợp heme, bao gồm cả các chất chuyển hóa.
3. Porphyrias cấp tính được chẩn đoán bằng cách đo ALA hoặc PBG trong nước tiểu 24 giờ. Nồng độ cao gấp 3 đến 10 lần giới hạn trên của bình thường (7 mg) được thấy.
4. Nồng độ porphobilinogen deaminase trong hồng cầu giảm trong porphyria cấp tính gián đoạn.
5. Nồng độ uroporphyrin trong nước tiểu tăng trong porphyria hồng cầu bẩm sinh, PCT, và porphyria gan-hồng cầu.
6. Nồng độ protoporphyrin trong phân không tan trong nước tăng được sử dụng để chẩn đoán porphyria variegata và protoporphyria hồng cầu.

ĐIỀU TRỊ VÀ TẦM SOÁT

1. Điều trị nhằm mục đích giảm nồng độ protoporphyrin trong gan.
2. Cơn kịch phát cấp tính
   • Xác định các yếu tố khởi phát và tránh hoặc loại bỏ chúng (Bảng 20.3).
   • Quản lý dịch và điện giải và quản lý đau; tránh oxycodone.
   • Cung cấp đủ calo có thể dẫn đến giải quyết cơn kịch phát do glucose ức chế hoạt động của ALA synthase.
   • Truyền tĩnh mạch hematin cho các cơn kịch phát nặng. Hematin là một dạng heme ổn định, ức chế ALA synthase và sự tích tụ ALA và PBG sau đó.
   • Acid chenodeoxycholic làm tăng bài tiết protoporphyrin vào mật.
   • Ghép gan đã được sử dụng trong các trường hợp nặng, nhưng tủy xương vẫn tiếp tục sản xuất protoporphyrin, dẫn đến tổn thương mảnh ghép. Do đó, ghép tủy xương có hoặc không có ghép gan đã được đề xuất cho những bệnh nhân bị bệnh nặng.

BẢNG 20.3: Các yếu tố khởi phát Porphyria cấp tính

3. Porphyria da nhạy cảm ánh sáng
   • Nên tránh tiếp xúc với tia cực tím (sử dụng kem chống nắng và quần áo bảo hộ).
   • Bệnh nhân mắc PCT đáp ứng với trích máu tĩnh mạch để giảm gánh nặng sắt; chloroquine được sử dụng để tạo phức hợp với uroporphyrin.
   • Điều trị protoporphyria hồng cầu bao gồm dùng carotenoid cho các tổn thương da.

CÁC RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA BẨM SINH KHÁC

CÁC HỘI CHỨNG TĂNG AMONIAC MÁU

1. Nhiều nguyên nhân: Thiếu hụt enzyme chu trình urê (ví dụ, thiếu hụt ornithine transcarbamylase), khiếm khuyết vận chuyển các chất trung gian của chu trình urê, các bệnh acid hữu cơ, rối loạn oxy hóa acid béo, rối loạn chuỗi hô hấp và rối loạn chuyển hóa pyruvate.
2. Biểu hiện thay đổi theo tuổi của bệnh nhân. Trẻ sơ sinh bị tăng amoniac máu có biểu hiện bú kém, lơ mơ, và thậm chí co giật hoặc hôn mê. Trẻ lớn hơn có biểu hiện âm thầm hơn với chậm phát triển và nôn mửa hoặc khó chịu kéo dài. Các đợt có thể được khởi phát bởi các quá trình gây dị hóa protein nội sinh (ví dụ, ăn quá nhiều protein, nhiễm trùng).
3. Chẩn đoán nên được xem xét ở bất kỳ trẻ nào có tiền sử gia đình đột tử ở trẻ sơ sinh, hội chứng Reye, nôn chu kỳ, thất điều, hoặc chậm phát triển không giải thích được.
4. Chẩn đoán được thực hiện bằng nồng độ amoniac trong máu, đo khí máu, và nồng độ glucose, lactate, pyruvate, ketone, và acid amin trong huyết tương. Việc xác định bài tiết acid hữu cơ và acid orotic trong nước tiểu là cần thiết để chẩn đoán và loại trừ các lỗi bẩm sinh khác của quá trình chuyển hóa.
5. Điều trị
   • Tạo điều kiện loại bỏ amoniac: Lọc máu, chuyển hướng nitơ từ urê sang các sản phẩm thải khác bằng natri benzoate.
   • Giảm sản xuất amoniac: Cung cấp đủ glucose qua đường tĩnh mạch và kháng sinh.
   • Ghép gan: Có thể cứu sống và điều chỉnh các bất thường chuyển hóa trong các trường hợp thiếu hụt chu trình urê.
   • Liệu pháp gen cho các khiếm khuyết chu trình urê là một liệu pháp khả thi trong tương lai.

CÁC RỐI LOẠN GÂY TỔN THƯƠNG CÁC CƠ QUAN KHÁC (xem thêm Chương 25)

1. Hội chứng Crigler-Najjar loại I
   • Sự thiếu hụt di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường của uridine diphosphate-glucuronyl transferase gan dẫn đến không có sự liên hợp bilirubin glucuronide trong gan và được đặc trưng bởi tăng bilirubin không liên hợp trong máu.
   • Chẩn đoán được gợi ý bởi sự thất bại của phenobarbital trong việc gây cảm ứng hoạt động enzyme để giảm nồng độ bilirubin, giá trị bilirubin huyết thanh vượt quá 15 đến 20 mg/dL, không có các chất liên hợp bilirubin trong mật và xét nghiệm kiểu gen.
   • Trẻ em sống sót qua giai đoạn sơ sinh có nguy cơ cao bị tổn thương não không hồi phục (vàng da nhân).
   • Nồng độ bilirubin huyết thanh tăng khi bị bệnh.
   • Điều trị cấp cứu bao gồm thay máu và chiếu đèn (10 đến 12 giờ mỗi ngày) để giảm nồng độ bilirubin huyết thanh.
   • Tin-protoporphyrin làm giảm nồng độ bilirubin huyết thanh và có thể rút ngắn thời gian chiếu đèn hàng ngày, nhưng nó làm tăng nhạy cảm với ánh sáng.
   • Ghép gan vẫn là phương pháp điều trị dứt điểm duy nhất.
2. Tăng oxalat niệu nguyên phát (loại I oxalosis)
   • Lỗi bẩm sinh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường này của quá trình chuyển hóa glyoxylate là do thiếu hoặc không có peroxisomal alanine/glyoxylate aminotransferase đặc hiệu cho gan.
   • Bệnh nhân có biểu hiện sỏi niệu tái phát hoặc nhiễm calcin thận dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối và, nếu không được điều trị, sẽ tử vong. Rối loạn này không gây ra bệnh gan.
   • Điều trị bao gồm uống nhiều nước, ăn ít canxi và oxalat, và bổ sung pyridoxine, alkali citrate, hoặc phosphate.
   • Bệnh thận tái phát sớm là phổ biến sau khi ghép thận đơn độc vì khiếm khuyết chuyển hóa cơ bản trong gan vẫn không thay đổi.
   • Ghép gan và thận kết hợp hiện được ủng hộ. Điều cần thiết là duy trì lượng nước tiểu cao ngay sau khi ghép gan cho đến khi gánh nặng oxalat ở thận giảm đi nhiều.
3. Tăng cholesterol máu nguyên phát
   • Một đột biến đồng hợp tử trong gen của thụ thể lipoprotein mật độ thấp dẫn đến tăng nồng độ cholesterol huyết thanh. Tỷ lệ mắc là 1 trên 1.000.000.
   • Rối loạn này là một yếu tố nguy cơ gây thiếu máu cục bộ cơ tim và tử vong trong 3 thập kỷ đầu đời.
   • Phương pháp điều trị hiệu quả duy nhất là ghép gan; thuốc không hiệu quả. Mục tiêu là bình thường hóa khiếm khuyết chuyển hóa trước khi phát triển xơ vữa động mạch. Ghép tế bào gan và liệu pháp gen đang được đánh giá là phương pháp điều trị dứt điểm.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Alwaili K, Alrasadi K, Awan Z, et al. Approach to the diagnosis and management of lipoprotein disorders. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009;16:132-140.
2. Chu AS, Perlmutter DH, Wang Y. Capitalizing on the autophagic response for treatment of liver disease caused by alpha-1-antitrypsin deficiency and other genetic diseases. Biomed Res Int. 2014:459823.
3. Colombo C. Liver disease in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2007;13:529-536.
4. Dhawan A, Mitry RR, Hughes RD. Hepatocyte transplantation for liver-based metabolic disorders. J Inherit Metab Dis. 2006;29:431-435.
5. Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am J Gastroenterol. 2008;103:2136-2141.
6. Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr. 2008;153:S4-S14.
7. Harmanci O, Bayraktar Y. Gaucher disease: new developments in treatment and etiology. World J Gastroenterol. 2008;14:3968-3973.
8. Hoppe B, Beck BB, Milliner DS. The primary hyperoxalurias. Kidney Int. 2009;75:1264-1271.
9. Junge N, Mingozzi F, Ott M, et al. Adeno-associated virus vector-based gene therapy for monogenetic metabolic diseases of the liver. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;60:433-440.
10. Koeberl DD, Kishnani PS, Chen YT. Glycogen storage disease types I and II: treatment updates. J Inherit Metab Dis. 2007;30:159-164.
11. Lim-Melia ER, Kronn DF. Current enzyme replacement therapy for the treatment of lysosomal storage diseases. Pediatr Ann. 2009;38:448-455.
12. Martins AM, Valadares ER, Porta G, et al. Recommendations on diagnosis, treatment, and monitoring for Gaucher disease. J Pediatr. 2009;155:S10-S18.
13. Moyer K, Balistreri W. Hepatobiliary disease in patients with cystic fibrosis. Curr Opin Gastroenterol. 2009;25:272-278.
14. Scott CR. The genetic tyrosinemias. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006;142C:121-126.
15. Taddei T, Mistry P, Schilsky ML. Inherited metabolic disease of the liver. Curr Opin Gastroenterol. 2008;24:278-286.

BẢNG CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ Y HỌC ANH-VIỆT