Sổ tay Nội tiết học Nội trú, Ấn bản thứ 2 (2025). Chương 18. Hội chứng Cushing

 Sổ tay Nội tiết học Nội trú, Ấn bản thứ 2 (2025) – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Handbook of Inpatient Endocrinology, 2nd edition
Tác giả: Rajesh K. Garg, James V. Hennessey, Jeffrey R. Garber. Nhà xuất bản: Springer, 2025

Chương 18: Hội chứng Cushing (Cushing’s Syndrome)

Brandon P. Galm và Nicholas A. Tritos

Cân nhắc xét nghiệm Hội chứng Cushing khi bệnh nhân có một loạt các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý, các triệu chứng hoặc đặc điểm bất thường so với tuổi (ví dụ, tăng huyết áp hoặc loãng xương ở bệnh nhân trẻ), có khối u tuyến yên, hoặc khối u tuyến thượng thận.

Cân nhắc xét nghiệm hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome – CS) trong bối cảnh có một loạt các dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý (Bảng 18.1), mặc dù nhiều triệu chứng trong số đó không đặc hiệu, và trong bối cảnh có các triệu chứng hoặc đặc điểm bất thường so với tuổi của bệnh nhân, chẳng hạn như tăng huyết áp hoặc loãng xương không giải thích được ở một bệnh nhân trẻ tuổi. Các đặc điểm có tính phân biệt cao nhất (đặc hiệu nhưng không nhạy) là các vết rạn da màu đỏ/tím rộng >1 cm, yếu cơ gốc chi, Mặt đỏ bừng, các vết bầm tím tự phát, và béo phì trung tâm không cân đối. Một số bệnh nhân, đặc biệt là những người bị CS lạc chỗ có biểu hiện sinh hóa nặng, có thể biểu hiện trong tình trạng dị hóa, với sụt cân, teo cơ, phù, và hạ kali máu nặng. Ngoài ra, hãy cân nhắc xét nghiệm CS nếu bệnh nhân có một tổn thương tình cờ ở tuyến yên gợi ý u tuyến. Hầu hết các hướng dẫn đều khuyến nghị rằng những bệnh nhân có khối u thượng thận tình cờ nên được xét nghiệm CS, thường bằng nghiệm pháp ức chế dexamethasone 1 mg liều thấp (1 mg dexamethasone suppression test – DST).

Bảng 18.1. Các đặc điểm của Hội chứng Cushing

Sử dụng Glucocorticoid ngoại sinh là nguyên nhân phổ biến nhất của Hội chứng Cushing trong dân số chung và luôn phải được xem xét đầu tiên trong quá trình đánh giá bệnh nhân nghi ngờ tăng cortisol máu.

Việc sử dụng glucocorticoid ngoại sinh (exogenous glucocorticoids) là nguyên nhân phổ biến nhất của CS. Điều này bao gồm bất kỳ đường dùng nào, chẳng hạn như uống, bôi tại chỗ, hít, tiêm nội khớp, và đặt trực tràng. Hãy chắc chắn hỏi về các mũi tiêm khớp (bao gồm cả cột sống) trong vài tháng qua. Hãy chắc chắn hỏi về các chất ức chế mạnh cytochrome P450 (CYP450), đặc biệt là ritonavir hoặc cobicistat (liệu pháp kháng retrovirus), vì chúng làm tăng nguy cơ CS khi sử dụng steroid ngoại sinh. Cũng cần hỏi về các chất bổ sung thảo dược hoặc tự nhiên. Megestrol acetate (Megace®), một chất kích thích ăn ngon, có hoạt tính glucocorticoid và có thể gây ra CS. Bệnh nhân dùng steroid ngoại sinh có thể có vẻ ngoài giống Cushing với bằng chứng sinh hóa về suy thượng thận do ức chế trục tuyến yên-thượng thận, bao gồm nồng độ cortisol huyết thanh buổi sáng thấp hoặc không thể phát hiện được (nếu glucocorticoid ngoại sinh có ít phản ứng chéo với cortisol trong xét nghiệm) và ACTH huyết tương thấp. Glucocorticoid ngoại sinh có thể được phát hiện trong các mẫu nước tiểu được phân tích bằng sắc ký lỏng khối phổ song song, mặc dù xét nghiệm này hiếm khi cần thiết trong thực hành lâm sàng.

Hội chứng Cushing Nội sinh có thể do các tổn thương của Tuyến yên (“Bệnh Cushing”), Tuyến thượng thận, hoặc các cơ quan khác (Khối u tiết ACTH lạc chỗ).

Các nguyên nhân của CS nội sinh được trình bày trong Bảng 18.2.

Bảng 18.2. Các nguyên nhân của Hội chứng Cushing nội sinh

Việc xét nghiệm chẩn đoán nên được hoãn lại đến ngoại trú trừ khi bệnh nhân có các biểu hiện cấp tính hoặc các bệnh đồng mắc nghiêm trọng có khả năng liên quan đến tăng cortisol máu.

Nên hoãn việc xét nghiệm CS đến môi trường ngoại trú, nếu có thể (ví dụ, khối u thượng thận hoặc tuyến yên tình cờ), vì nhiều xét nghiệm có thể khó diễn giải ở bệnh nhân nhập viện và có thể chưa được xác thực đầy đủ trong quần thể này. Tăng cortisol máu không do khối u (hội chứng giả Cushing) có thể thấy ở bệnh nhân béo phì nặng và trong tình trạng căng thẳng và bệnh tật cấp tính, bao gồm trầm cảm, đái tháo đường kiểm soát kém, nghiện rượu và suy dinh dưỡng, và 50–80% sẽ có kết quả xét nghiệm CS bất thường. Tuy nhiên, điều quan trọng cần nhớ là những bệnh nhân có biểu hiện cấp tính hoặc các bệnh đồng mắc nghiêm trọng (như nhiễm trùng huyết, loạn thần, hoặc hạ kali máu nặng không giải thích được kèm theo suy kiệt) bị nghi ngờ có tăng cortisol máu cần được đánh giá và quản lý khẩn cấp trong môi trường nội trú.

Xác nhận tình trạng tăng cortisol máu bệnh lý, tự chủ là bước đầu tiên.

Yêu cầu xét nghiệm cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ (UFC) (ít nhất 2 mẫu), cortisol nước bọt đêm muộn (LNSC) (ít nhất 2 mẫu), và/hoặc nghiệm pháp ức chế dexamethasone 1 mg liều thấp (DST). Cần đo creatinin và thể tích nước tiểu cùng với xét nghiệm UFC để đảm bảo việc thu thập mẫu đầy đủ (creatinin và thể tích nên nằm trong giới hạn tham chiếu) và loại trừ thể tích nước tiểu cao là nguyên nhân gây tăng UFC giả. Nghiệm pháp DST 1 mg thường được thực hiện bằng cách cho uống 1 mg dexamethasone vào lúc 11 giờ tối hoặc nửa đêm và sau đó đo cortisol huyết thanh vào 8 giờ sáng hôm sau. Cân nhắc đo nồng độ dexamethasone huyết tương trong quá trình DST để đảm bảo bệnh nhân đã tiếp xúc đủ với thuốc trong quá trình xét nghiệm. Nghiệm pháp DST 2 ngày thường được hoãn lại đến ngoại trú. Cần có ít nhất 2 xét nghiệm khác nhau dương tính trước khi xác nhận tình trạng tăng cortisol máu bệnh lý. Có thể thấy sự dao động đáng kể của sự tiết cortisol, đặc biệt trong bối cảnh CS có chu kỳ. LNSC hiếm khi được thực hiện trong bệnh viện do thời gian trả kết quả chậm. Các đặc điểm của xét nghiệm được trình bày trong Bảng 18.3.

Bảng 18.3. Các xét nghiệm ban đầu được sử dụng để đánh giá tăng cortisol máu bệnh lý (Hội chứng Cushing)

Đo ACTH huyết tương để định hướng các thăm dò tiếp theo.

Một khi CS đã được xác nhận, hãy đo ACTH huyết tương để xác định xem CS là phụ thuộc ACTH hay không phụ thuộc ACTH. ACTH được lấy mẫu tối ưu vào buổi sáng. Đảm bảo rằng ACTH được thu thập đúng cách, vì nó bị phân hủy nhanh chóng và cần được đặt trên đá ngay sau khi lấy mẫu. Cân nhắc phân tích ACTH bằng một xét nghiệm khác nếu mẫu ban đầu được chạy trên xét nghiệm Siemens Immulite, vì đã có báo cáo về kết quả ACTH tăng giả (do các kháng thể gây nhiễu) với xét nghiệm này. Mặc dù hiếm khi được báo cáo, cũng cần xem xét ảnh hưởng của việc bổ sung biotin liều cao đối với nồng độ ACTH (thường giảm giả) và cortisol (thường tăng giả) khi được đo bằng các xét nghiệm miễn dịch; để tránh nhiễu xét nghiệm, nên ngưng biotin ít nhất 3 ngày trước khi lấy máu. CS là phụ thuộc ACTH nếu ACTH bình thường một cách không phù hợp hoặc cao (>20 pg/mL), trong khi nó là không phụ thuộc ACTH nếu ACTH bị ức chế (<5 pg/mL) ở một bệnh nhân có tăng cortisol máu đang hoạt động. Các mức trung gian (5–20 pg/mL) có thể đại diện cho một trong hai khả năng, nhưng thường là phụ thuộc ACTH.

Yêu cầu MRI tuyến yên trong Hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH.

Yêu cầu MRI tuyến yên để tìm kiếm u tuyến yên, mặc dù phương pháp này có thể bỏ sót 40–50% các u tuyến nhỏ gây ra CS. Cần nhớ rằng u tuyến yên tình cờ xảy ra ở khoảng 10% dân số chung. Trừ khi có một u tuyến >6–10 mm, hãy tiến hành lấy mẫu máu xoang đá dưới (inferior petrosal sinus sampling – IPSS) để phân biệt giữa CS do tuyến yên và CS lạc chỗ. Nghiệm pháp DST liều cao đôi khi cũng được sử dụng, nhưng có độ đặc hiệu thấp (~67%) và kết quả thường cần được xác nhận bằng IPSS. Đối với CS lạc chỗ, hãy yêu cầu CT ngực, bụng và chậu. Nếu điều này không xác định được nguồn gốc, có thể cần đến chẩn đoán hình ảnh hạt nhân chức năng (xạ hình octreotide, FDG PET, F-DOPA PET, hoặc gallium DOTATATE PET). Chẩn đoán hình ảnh cho CS lạc chỗ có thể có nên được ưu tiên hơn chẩn đoán hình ảnh tuyến yên ở những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng gợi ý mạnh mẽ một khối u lạc chỗ.

Yêu cầu chẩn đoán hình ảnh tuyến thượng thận trong Hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH.

Yêu cầu chẩn đoán hình ảnh tuyến thượng thận (CT hoặc MRI) để tìm kiếm khối u thượng thận. Cần nhận biết rằng u thượng thận tình cờ xảy ra ở khoảng 5–10% dân số, nhưng có nhiều khả năng là nguồn gốc của CS khi có tăng cortisol máu và ACTH bị ức chế. Bệnh nhân bị CS không phụ thuộc ACTH và có tổn thương thượng thận hai bên có thể cần lấy mẫu máu tĩnh mạch thượng thận để xác định tổn thương nào là thủ phạm. Cũng cần yêu cầu xét nghiệm androgen thượng thận để đánh giá sự đồng tiết, điều này phổ biến trong ung thư biểu mô tuyến thượng thận; ngược lại, DHEA-S huyết thanh thường dưới mức bình thường trong CS thượng thận do u tuyến thượng thận.

Đánh giá và quản lý các hậu quả và bệnh đồng mắc liên quan đến tăng cortisol máu.

Đánh giá sự hiện diện của tăng đường huyết, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và loãng xương, và quản lý chúng như thường lệ. Đánh giá các rối loạn tâm thần và xem xét hội chẩn chuyên khoa tâm thần nếu thích hợp. Cung cấp các loại vắc-xin phù hợp, đặc biệt là phế cầu khuẩn, cúm, COVID-19 và herpes zoster. Hạ kali máu do kích thích quá mức thụ thể mineralocorticoid bởi cortisol dư thừa (đặc biệt trong CS lạc chỗ) nên được theo dõi và điều trị bằng các chất bổ sung kali và spironolactone hoặc eplerenone. Cân nhắc dự phòng huyết khối tĩnh mạch bằng heparin trọng lượng phân tử thấp, đặc biệt là chu phẫu và ở những người có nguy cơ cao. Cân nhắc dự phòng các bệnh nhiễm trùng cơ hội, đặc biệt là Pneumocystis, trong CS nặng (UFC >5 lần giới hạn trên). Việc đánh giá các khía cạnh khác của chức năng tuyến yên, bao gồm sự tiết hormone sinh dục và hormone tăng trưởng, được hoãn lại đến ngoại trú.

Giới thiệu phẫu thuật cắt bỏ khối u là liệu pháp hàng đầu cho Hội chứng Cushing.

Khi đã định vị thành công, phẫu thuật (phẫu thuật tuyến yên qua đường xương bướm, cắt bỏ một bên tuyến thượng thận, hoặc cắt bỏ khối u lạc chỗ) được thực hiện bởi một bác sĩ phẫu thuật có kinh nghiệm là liệu pháp hàng đầu cho những người là ứng cử viên phù hợp. Việc kiểm soát tăng cortisol máu và các bệnh đồng mắc liên quan, đặc biệt khi nặng, nên được xem xét trước khi phẫu thuật. Nếu không thể xác định được nguồn gốc của CS (đặc biệt trong CS lạc chỗ) hoặc khối u cơ bản không thể cắt bỏ, cắt bỏ hai bên tuyến thượng thận (bilateral adrenalectomy) có thể là một lựa chọn, đặc biệt trong CS nặng đe dọa tính mạng hoặc ở những người có chống chỉ định hoặc kháng với điều trị nội khoa.

Cân nhắc điều trị nội khoa trước phẫu thuật, nếu phẫu thuật bị chống chỉ định hoặc không rõ vị trí khối u, nếu bệnh nhân không ổn định về mặt y tế, hoặc đối với Hội chứng Cushing dai dẳng hoặc tái phát sau phẫu thuật.

Các lựa chọn điều trị nội khoa được trình bày trong Bảng 18.4. Để kiểm soát nhanh, bệnh nhân thường được bắt đầu bằng (levo)ketoconazole, osilodrostat, và/hoặc metyrapone (cũng có thể xem xét mifepristone, nếu có). Để kiểm soát rất nhanh trong CS đe dọa tính mạng trong môi trường chăm sóc tích cực, etomidate có thể hữu ích nhưng cần theo dõi chặt chẽ về tình trạng an thần. Cabergoline hoặc pasireotide có thể hữu ích hơn trong CS tuyến yên ít nghiêm trọng hơn nhưng mất nhiều thời gian hơn để kiểm soát tăng cortisol máu so với các tác nhân tác động lên tuyến thượng thận. Liệu pháp kết hợp cũng có thể hữu ích (hiệu quả ở 70–90%), đặc biệt trong CS nặng hoặc kháng trị. Việc theo dõi khi nhập viện thường được thực hiện bằng cortisol huyết thanh (mặc dù cũng có thể sử dụng UFC), với mục tiêu huyết thanh khoảng 10–15 μg/dL (276-414 nmol/L) (mục tiêu chính xác thay đổi tùy thuộc vào xét nghiệm). Không theo dõi nồng độ cortisol ở bệnh nhân dùng mifepristone. Khi sử dụng osilodrostat hoặc metyrapone, nồng độ cortisol huyết thanh được đo bằng xét nghiệm miễn dịch có thể tăng giả do phản ứng chéo với 11-deoxycortisol (xét nghiệm cortisol dựa trên khối phổ là tối ưu trong bối cảnh này). Tất cả các tác nhân đều có thể gây suy thượng thận như một sự mở rộng của tác dụng dược lý của chúng. Chỉ có pasireotide, osilodrostat, levoketoconazole, và mifepristone được FDA chấp thuận để điều trị CS.

Bảng 18.4. Điều trị nội khoa cho Hội chứng Cushing

Cân nhắc xạ trị tuyến yên trong Bệnh Cushing dai dẳng hoặc tái phát hoặc nếu phẫu thuật bị chống chỉ định.

Cân nhắc xạ trị (radiotherapy – RT) tuyến yên cho bệnh Cushing kháng trị, dai dẳng hoặc tái phát, cho những bệnh nhân có chống chỉ định phẫu thuật, hoặc cho các khối u lớn có khối u còn sót lại sau phẫu thuật giảm khối. Vì RT có thể mất vài tháng đến vài năm để có hiệu quả, các liệu pháp nội khoa khác có thể cần được sử dụng trong thời gian chờ đợi.

Cân nhắc cắt bỏ hai bên tuyến thượng thận ở những bệnh nhân có Hội chứng Cushing kháng trị.

Cân nhắc cắt bỏ hai bên tuyến thượng thận ở những bệnh nhân có CS kháng trị mặc dù đã điều trị nội khoa, phẫu thuật, và/hoặc RT. Cắt bỏ hai bên tuyến thượng thận cũng có thể hữu ích trong CS nặng, đe dọa tính mạng và ở những bệnh nhân không thể tìm thấy khối u nguyên phát (bao gồm cả CS lạc chỗ) hoặc không thể cắt bỏ được. Bệnh nhân cần thay thế glucocorticoid và mineralocorticoid suốt đời sau khi cắt bỏ hai bên tuyến thượng thận. Theo dõi hội chứng Nelson (tiến triển khối u tế bào hướng vỏ thượng thận) bằng nồng độ ACTH thường xuyên và kiểm tra MRI tuyến yên ở những bệnh nhân bị bệnh Cushing trải qua cắt bỏ hai bên tuyến thượng thận.

Giảm thiểu phơi nhiễm Glucocorticoid ở bệnh nhân có Hội chứng Cushing do thuốc gây ra.

Ở những bệnh nhân bị CS do thuốc gây ra, hãy giảm thiểu liều glucocorticoid khi cần thiết để điều trị bệnh nền. Nếu có thể, hãy tránh ritonavir hoặc cobicistat ở những bệnh nhân dùng glucocorticoid dài hạn. Đối với những bệnh nhân dùng steroid dài hạn không còn cần liều dược lý, hãy kê đơn liều thay thế (tương đương prednisone 3–5 mg mỗi ngày), với liều stress phù hợp tại thời điểm phẫu thuật hoặc bệnh cấp tính, cho đến khi trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA) phục hồi. Mặc dù thực hành có thể khác nhau, các bác sĩ lâm sàng thường sẽ theo dõi cortisol huyết tương buổi sáng (trước liều steroid) hoặc thực hiện nghiệm pháp kích thích cosyntropin để ghi nhận sự phục hồi của trục HPA.

Chẩn đoán và quản lý Hội chứng Cushing trong thai kỳ là thách thức nhưng phẫu thuật cắt bỏ khối u vẫn là can thiệp hàng đầu và có thể cứu sống.

Việc chẩn đoán là rất quan trọng vì CS trong thai kỳ có liên quan đến tỷ lệ bệnh tật và tử vong đáng kể cho thai nhi và người mẹ. Không sử dụng DST. Sử dụng UFC với ngưỡng cắt cao hơn 2–3 lần giới hạn trên, vì tốc độ tiết cortisol tăng trong các thai kỳ khỏe mạnh so với mức trước khi mang thai. LNSC có thể hữu ích nhưng cần thêm dữ liệu về các khoảng tham chiếu. Các nguyên nhân do tuyến thượng thận chiếm tỷ lệ cao hơn trong thai kỳ (~50% CS), nhưng ACTH có thể không bị ức chế hoàn toàn. Yêu cầu siêu âm bụng là phương pháp chẩn đoán hình ảnh ban đầu; MRI không cản quang của tuyến thượng thận hoặc tuyến yên có thể được thực hiện sau khi hội chẩn với khoa chẩn đoán hình ảnh. Phẫu thuật cắt bỏ khối u, tốt nhất là trong ba tháng giữa của thai kỳ, nên được thực hiện nếu xác định được nguồn gốc. Không có liệu pháp dược lý nào được phê duyệt để sử dụng trong thai kỳ; metyrapone đã được sử dụng nhiều nhất, nhưng cabergoline cũng có thể hữu ích. Mifepristone bị chống chỉ định tuyệt đối vì nó là một chất gây sảy thai. Ketoconazole có thể cản trở sự nam hóa của thai nhi nam và cũng nên được tránh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, Ben-Shlomo A, Bertherat J, Biermasz NR, et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing’s disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(12):847–75.
2. Galm BP, Qiao N, Klibanski A, Biller BMK, Tritos NA. Accuracy of laboratory tests for the diagnosis of Cushing syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):dgaa105.
3. Pivonello R, De Leo M, Cozzolino A, Colao A. The treatment of Cushing’s disease. Endocr Rev. 2015;36(4):385–486.
4. Tritos N, Biller BMK. Medical therapy for Cushing’s syndrome in the twenty first century. Endocrinol Metab Clin N Am. 2018;47(2):427–40.

Bảng chú giải thuật ngữ Y học Anh-Việt. CHƯƠNG 18