Sách dịch. Các nguyên lý Y học Hô hấp 8e. Chương 20. Ung thư Phổi: Các khía cạnh về Nguyên nhân và Giải phẫu bệnh

Ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên toàn thế giới trong nhiều thập kỷ. Vào năm 2020, ước tính có khoảng 2.200.000 ca mắc mới ung thư phổi trên toàn cầu. Ung thư phổi cũng là nguyên nhân gây tử vong do ung thư phổ biến nhất trên toàn thế giới, với ước tính 1.800.000 ca tử vong (18% tổng số ca tử vong do ung thư) vào năm 2020. Trong năm 2022, Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính sẽ có 236.740 ca mắc mới ung thư phổi được chẩn đoán tại Hoa Kỳ, và khoảng 130.000 người sẽ tử vong do căn bệnh này. Trong nhiều năm, ung thư biểu mô phổi là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở nam giới, và vào năm 1985, ung thư phổi đã vượt qua ung thư vú để trở thành nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở phụ nữ. Ung thư phổi chiếm 21% tổng số ca tử vong do ung thư tại Hoa Kỳ và khoảng 5% tổng số ca tử vong do mọi nguyên nhân, gây tử vong nhiều hơn cả ung thư vú, tuyến tiền liệt và đại tràng cộng lại.

Số ca mắc và số ca tử vong liên quan đến ung thư phổi đã tăng đáng kể trong vài thập kỷ qua. Không có loại ung thư nào khác có mức tăng tương đương với ung thư phổi. Đối với nam giới, tỷ lệ tử vong dường như đã đạt đỉnh vào năm 1990; may mắn là, tỷ lệ này đã giảm dần kể từ đó. Ở phụ nữ, tỷ lệ tử vong đã tăng gấp năm lần trong 30 năm từ 1960 đến 1990, và đạt mức ổn định vào khoảng năm 2002.

Bất chấp quy mô của vấn đề và một số liệu pháp mới đầy sáng tạo, khả năng điều trị hầu hết các loại ung thư biểu mô phổi của chúng ta vẫn chưa cải thiện một cách ngoạn mục. Tại Hoa Kỳ, nơi hầu hết bệnh nhân đều có thể tiếp cận điều trị, tỷ lệ sống sót sau 5 năm đã tăng từ khoảng 7% lên 22% trong vài thập kỷ qua, khiến tiên lượng của căn bệnh này vẫn còn rất ảm đạm trong phần lớn các trường hợp. Gần đây đã có một số lạc quan thận trọng nhờ vào việc phát hiện sớm hơn thông qua tầm soát ở những bệnh nhân có nguy cơ cao cũng như việc phát triển và sử dụng các liệu pháp mới nhắm vào kiểu gen khối u và các liệu pháp miễn dịch.

Phần thảo luận về ung thư biểu mô phổi trong chương này được trình bày thành hai phần. Đầu tiên, chúng ta sẽ xem xét nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ung thư phổi; sau đó là mô tả các khía cạnh giải phẫu bệnh và phân loại các loại khối u khác nhau. Chương 21 tiếp tục với phần thảo luận về các khía cạnh lâm sàng của bệnh, bao gồm các cân nhắc về chẩn đoán và điều trị. Chương 21 kết thúc bằng một cuộc thảo luận ngắn về một loại bệnh tân sinh khác ảnh hưởng đến hệ hô hấp, u carcinoid phế quản, cùng với việc xem xét vấn đề phổ biến của bệnh nhân có một nốt phổi đơn độc. U trung biểu mô ác tính, một khối u ác tính có nguồn gốc từ màng phổi, được thảo luận trong Chương 15, Bệnh lý Màng phổi.

NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH

Đối với không loại ung thư phổ biến nào khác ở người, các yếu tố gây bệnh lại được xác định rõ ràng như đối với ung thư phổi. Hút thuốc lá rõ ràng là nguyên nhân của đại đa số các trường hợp (80%-85% theo hầu hết các ước tính), và các yếu tố nguy cơ bổ sung liên quan đến phơi nhiễm nghề nghiệp cũng đã được xác định. Chương này bắt đầu bằng việc thảo luận về hai yếu tố nguy cơ chính – hút thuốc lá và phơi nhiễm nghề nghiệp – và xem xét các yếu tố di truyền như một yếu tố tiềm tàng góp phần vào nguy cơ ung thư phổi. Tiếp theo là mô tả ngắn gọn về tầm quan trọng của các vết sẹo trước đó trong nhu mô phổi, vốn có liên quan đến sự phát triển của “ung thư biểu mô trên sẹo”, và một số yếu tố nguy cơ được đề xuất khác cũng được đề cập. Cuối cùng, vai trò của các gen sinh ung (oncogene) và gen ức chế khối u trong cơ chế bệnh sinh của ung thư phổi sẽ được thảo luận.

Hút thuốc lá

Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với sự phát triển của ung thư biểu mô phổi. Như có thể dự đoán, thời gian hút thuốc, số lượng điếu thuốc hút mỗi ngày, độ sâu của hơi hít vào, và lượng thuốc hút trong mỗi điếu, tất cả đều tương quan với nguy cơ phát triển ung thư phổi. Một cách sơ bộ nhưng dễ dàng để định lượng mức độ phơi nhiễm với thuốc lá trước đây là nhân số năm hút thuốc với số bao thuốc hút trung bình mỗi ngày, cho ra số “gói-năm”.

Mặc dù bằng chứng liên kết việc hút thuốc với ung thư phổi là không thể chối cãi, các thành phần gây bệnh trong khói thuốc lá vẫn chưa được xác định một cách chắc chắn. Khói thuốc lá bao gồm một pha khí và một pha hạt, và ít nhất 69 chất gây ung thư đã được tìm thấy trong cả hai pha này, từ nitrosamine đến benzo[a]pyrene và các hydrocacbon đa vòng khác. Đầu lọc dường như làm giảm nhưng chắc chắn không loại bỏ hoàn toàn tác dụng gây ung thư tiềm tàng của thuốc lá. Nguy cơ ung thư phổi thấp hơn đáng kể liên quan đến hút xì gà và tẩu, có lẽ do khói xì gà và tẩu thường không được hít sâu vào phổi như khói thuốc lá. Việc hút cần sa và cocaine cũng có liên quan đến những thay đổi mô học tiền ung thư được quan sát thấy ở những người hút thuốc lá, và cả hai đều được cho là yếu tố nguy cơ gây ung thư phổi. Việc sử dụng thuốc lá điện tử, thường được gọi là vaping, vẫn còn tương đối mới, và nguy cơ lâu dài mà nó gây ra cho sự phát triển của ung thư phổi vẫn chưa được biết rõ. Mặc dù nhiều thành phần gây ung thư trong khói thuốc lá không được tìm thấy trong thuốc lá điện tử, vẫn có một số chất gây ung thư tiềm tàng trong các thành phần của dung dịch vaping cũng như các sản phẩm hữu cơ do thiết bị thuốc lá điện tử tạo ra.

Sự phát triển của ung thư phổi do hút thuốc lá đòi hỏi nhiều năm phơi nhiễm. Tuy nhiên, các bất thường mô học trước khi phát triển thành ung thư thực sự đã được ghi nhận rõ ràng trong biểu mô phế quản của những người hút thuốc với mức độ phơi nhiễm thấp hơn. Những thay đổi này bao gồm mất lông chuyển phế quản, tăng sản các tế bào biểu mô phế quản, và các bất thường về nhân có thể là tiền thân về mặt bệnh học của một khối ung thư thực sự. Trái ngược với khí phế thũng liên quan đến hút thuốc là không thể hồi phục, nếu một người ngừng hút thuốc, nhiều thay đổi tiền ung thư bắt đầu thoái triển. Các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra rằng nguy cơ phát triển ung thư phổi bắt đầu giảm trong vòng 5 năm và tiếp tục giảm dần sau khi ngừng hút thuốc. Các nghiên cứu bệnh chứng cho thấy việc cai thuốc hơn 15 năm làm giảm nguy cơ ung thư phổi ở những người từng hút thuốc từ 80% đến 90%, nhưng không may là nguy cơ không bao giờ hoàn toàn trở lại mức của những người không bao giờ hút thuốc. Trong một số trường hợp, những thay đổi tế bào ban đầu dẫn đến hoặc tạo điều kiện cho sự chuyển dạng ác tính đã phát triển vào thời điểm bệnh nhân ngừng hút thuốc, và việc ung thư phát triển hoặc trở nên rõ ràng trên lâm sàng chỉ là vấn đề thời gian. Các bất thường mô bệnh học do hút thuốc gây ra trong biểu mô phế quản xảy ra trước khi ung thư biểu mô phát triển.

Dữ liệu cho thấy nguy cơ ung thư phổi tăng lên ở những người vợ/chồng không hút thuốc do phơi nhiễm với khói thuốc phụ (secondhand smoke). Mặc dù nguy cơ do “hút thuốc thụ động” là tương đối nhỏ so với nguy cơ của hút thuốc chủ động, việc phơi nhiễm không tự nguyện với khói thuốc lá có khả năng là nguyên nhân của một số trường hợp ung thư phổi xảy ra ở những người không hút thuốc. Nguy cơ ung thư phổi tuy nhỏ nhưng có thật từ việc hút thuốc thụ động đã là một lý do chính cho việc ban hành luật cấm hút thuốc ở những không gian chung như máy bay thương mại, nhà hàng và văn phòng.

Các yếu tố nghề nghiệp

Một số yếu tố nguy cơ môi trường tiềm tàng đối với ung thư phổi đã được xác định, hầu hết trong số đó xảy ra do phơi nhiễm nghề nghiệp. Có lẽ chất gây ung thư được nghiên cứu rộng rãi nhất trong số các chất liên quan đến môi trường hoặc nghề nghiệp là amiăng (asbestos), một loại silicat dạng sợi trước đây được sử dụng rộng rãi vì đặc tính chống cháy và cách nhiệt. Thợ đóng tàu, công nhân xây dựng, và những người làm việc với vật liệu cách nhiệt và má phanh là một trong số những người có thể đã tiếp xúc với amiăng. Ung thư biểu mô phổi là loại bệnh ác tính có khả năng xảy ra cao nhất do phơi nhiễm amiăng trong nghề nghiệp, mặc dù các khối u khác, đặc biệt là u trung biểu mô (xem Chương 15), cũng có liên quan chặt chẽ với việc tiếp xúc với amiăng trước đó. Phơi nhiễm amiăng ở mức độ thấp, không liên quan đến nghề nghiệp tại các trường học hoặc trong số những người dân sống gần các mỏ hoặc cơ sở chế biến amiăng có ý nghĩa ít hơn nhiều. Nguy cơ phát triển ung thư phổi đặc biệt cao ở những người hút thuốc có tiếp xúc với amiăng, trong trường hợp này, hai yếu tố nguy cơ này có tác động theo cấp số nhân chứ không phải cộng hưởng đơn thuần. Cụ thể, chỉ riêng amiăng dường như làm tăng nguy cơ ung thư phổi gấp 2 đến 5 lần, trong khi chỉ riêng hút thuốc có liên quan đến nguy cơ tăng khoảng 10 lần. Cùng với nhau, hai yếu tố nguy cơ này làm cho người hút thuốc và đã tiếp xúc với amiăng có khả năng mắc ung thư biểu mô phổi cao hơn từ 20 đến 50 lần so với người không hút thuốc, không phơi nhiễm. Giống như các dạng bệnh khác liên quan đến amiăng, phải mất nhiều năm trước khi các biến chứng phát triển. Trong trường hợp ung thư phổi, khối u thường trở nên rõ ràng sau hơn hai thập kỷ kể từ khi phơi nhiễm. Sự kết hợp các yếu tố nguy cơ phơi nhiễm amiăng và hút thuốc làm tăng đáng kể nguy cơ ung thư phổi.

Một số phơi nhiễm nghề nghiệp khác cũng có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư phổi. Các ví dụ bao gồm phơi nhiễm với arsenic (ở công nhân sản xuất thuốc trừ sâu, thủy tinh, bột màu và sơn), bức xạ ion hóa (đặc biệt ở thợ mỏ uranium), haloether (bis[chloromethyl] ether và chloromethyl methyl ether ở công nhân ngành hóa chất), và hydrocacbon thơm đa vòng (ở công nhân dầu mỏ, nhựa than đá và xưởng đúc). Tương tự như amiăng, thường có một giai đoạn tiềm ẩn ít nhất hai thập kỷ từ thời điểm phơi nhiễm cho đến khi khối u xuất hiện.

Các yếu tố di truyền

Tại sao ung thư phổi phát triển ở một số người hút thuốc nặng mà không phải ở những người khác là một câu hỏi rất quan trọng nhưng hiện tại vẫn chưa có câu trả lời chắc chắn. Giả định là các yếu tố di truyền phải đặt một số cá nhân vào nguy cơ ung thư phổi cao hơn sau khi tiếp xúc với các chất gây ung thư. Việc phát hiện nguy cơ ung thư phổi tăng lên ở những người thân cấp một của bệnh nhân ung thư phổi – ngay cả sau khi đã tính đến các yếu tố gây nhiễu – cũng ủng hộ giả thuyết này.

Các yếu tố di truyền ứng cử viên bao gồm các enzyme đặc hiệu của hệ thống cytochrome P450. Các enzyme này có thể có vai trò trong việc chuyển hóa các sản phẩm của khói thuốc lá thành các chất gây ung thư mạnh, và sự tăng hoạt động hoặc biểu hiện của các enzyme do di truyền quyết định có thể liên quan đến nguy cơ phát triển ung thư phổi cao hơn sau khi tiếp xúc với khói thuốc lá. Một ví dụ là enzyme aryl hydrocarbon hydroxylase, có thể chuyển đổi hydrocacbon thành các chất chuyển hóa gây ung thư. Enzyme này được kích hoạt bởi việc hút thuốc, và khả năng kích hoạt enzyme này do di truyền có thể tương quan với nguy cơ ung thư phổi.

Trong một số gia đình có tỷ lệ ung thư phổi cao ở người không hút thuốc, các đột biến dòng mầm trong thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) đã được xác định và được cho là một yếu tố nguy cơ gây ung thư phổi. Các yếu tố di truyền khác chưa được xác định có khả năng ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với các chất gây ung thư từ môi trường và có thể bao gồm hoạt động của các gen ức chế khối u. Nếu các yếu tố này cuối cùng được nhận diện, thì việc ngăn chặn những cá nhân nhạy cảm tiếp xúc với các chất gây ung thư đã biết từ môi trường hoặc nhắm mục tiêu các kỹ thuật sàng lọc tích cực hơn vào các quần thể có nguy cơ cao nhất có thể trở nên khả thi.

Sẹo nhu mô

Mô sẹo trong phổi có thể là một vị trí cho sự xuất hiện sau này của ung thư phổi, được gọi là ung thư biểu mô trên sẹo. Sẹo có thể là khu trú (ví dụ, do một ổ lao cũ hoặc một nhiễm trùng khác) hoặc lan tỏa (ví dụ, do xơ phổi, dù là vô căn hay liên quan đến một nguyên nhân cụ thể). Về mặt cơ chế, người ta cho rằng xơ hóa và bệnh ác tính chia sẻ một số con đường tăng sinh tế bào bị rối loạn điều hòa, mặc dù mối quan hệ chính xác vẫn chưa chắc chắn. Thường gặp nhất, ung thư biểu mô trên sẹo của phổi là một khối ung thư biểu mô tuyến nằm ở ngoại vi. Mặc dù dễ dàng coi các khối ung thư biểu mô xuất hiện bên trong hoặc liền kề với mô sẹo là ung thư biểu mô trên sẹo, các khối ung thư biểu mô tuyến của phổi cũng có thể phát triển các vùng xơ hóa bên trong khối u. Do đó, trong một số trường hợp, có thể không thể biết được sẹo có trước hay sau sự phát triển của ung thư biểu mô.

Các yếu tố khác

Phơi nhiễm với radon, một loại khí là sản phẩm phân rã của radium-226 (bản thân nó là sản phẩm phân rã của uranium-238), là một yếu tố nguy cơ rõ ràng cho sự phát triển của ung thư phổi. Các nghiên cứu dịch tễ học về các thợ mỏ uranium phơi nhiễm với nồng độ radon cao làm việc tại Hoa Kỳ và Châu Âu trước những năm 1980, khi nguy cơ này được xác định, đã cho thấy tỷ lệ mắc cả ung thư biểu mô tế bào nhỏ và tế bào vảy tăng lên (xem thảo luận về giải phẫu bệnh ở phần sau). Nguy cơ này dường như được giảm thiểu nhờ cải thiện điều kiện làm việc và hệ thống thông gió trong các hầm mỏ.

Phơi nhiễm với nồng độ thấp hơn nhiều của chất gây ung thư đã biết này có thể xảy ra trong nhà ở được xây dựng trên đất có hàm lượng radium cao dẫn đến việc giải phóng radon vào môi trường xung quanh. Việc phát hiện nồng độ radon cao không thể chấp nhận được trong một số môi trường gia đình đã làm dấy lên lo ngại về nguy cơ ung thư phổi và sự quan tâm đến việc kiểm tra rộng rãi các ngôi nhà. Nồng độ radon trong nhà không bao giờ đạt đến mức mà các thợ mỏ phải trải qua, do đó vẫn còn một số bất định về nguy cơ tổng thể do phơi nhiễm với radon trong nhà. Tuy nhiên, hầu hết các nhà chức trách đều đồng ý rằng có một nguy cơ ung thư phổi tăng lên tuy nhỏ nhưng có thật liên quan đến nồng độ radon cao trong nhà. Người ta cho rằng radon là yếu tố quan trọng thứ hai góp phần gây ra ung thư phổi và có khả năng gây ra 20.000 ca tử vong do ung thư phổi mỗi năm tại Hoa Kỳ.

Một số bằng chứng cho thấy các yếu tố chế độ ăn uống có thể ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư phổi. Một số nghiên cứu đã báo cáo mối liên quan giữa việc tiêu thụ và nồng độ B-carotene trong huyết thanh thấp, dạng tiền vitamin của vitamin A, với nguy cơ ung thư phổi tăng lên. Tuy nhiên, dữ liệu liên quan đến vấn đề này còn gây tranh cãi. Nguy cơ tăng lên liên quan đến chế độ ăn ít B-carotene, nếu có, là tương đối nhỏ so với nguy cơ do hút thuốc lá gây ra. Ba thử nghiệm ngẫu nhiên lớn đã không chứng minh được tác dụng bảo vệ của việc bổ sung B-carotene, a-tocopherol, hoặc retinoid đối với nguy cơ ung thư phổi. Vấn đề này càng phức tạp hơn bởi dữ liệu cho thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc ung thư phổi trong một số thử nghiệm ở những người được bổ sung các chất này.

Nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) làm tăng nguy cơ ung thư phổi; mối liên quan này đã trở nên quan trọng hơn khi điều trị kháng retrovirus hiệu quả đã làm giảm tỷ lệ tử vong do các nguyên nhân nhiễm trùng trong quần thể này. Bệnh nhân đã được xạ trị vào vùng ngực (ví dụ, để điều trị ung thư vú hoặc u lympho Hodgkin) có nguy cơ ung thư phổi cao hơn. Cuối cùng, ở các nước đang phát triển, phơi nhiễm mãn tính với khói củi được cho là nguyên nhân của một phần đáng kể các ca ung thư phổi, đặc biệt là ở phụ nữ.

Các khái niệm về cơ chế bệnh sinh của ung thư phổi

Đã có rất nhiều sự quan tâm trong việc xác định (các) tế bào nguồn gốc (tức là, sự hình thành mô) của các loại ung thư phổi khác nhau và làm sáng tỏ những thay đổi di truyền liên quan đến sự chuyển dạng ác tính của các tế bào này. Trong nhiều năm, người ta cho rằng các loại mô bệnh học khác nhau của ung thư phổi (được mô tả trong phần giải phẫu bệnh, ở phần sau) mỗi loại đều liên quan đến một tế bào nguồn gốc khác nhau. Người ta nghĩ rằng các tế bào bình thường đã biệt hóa tốt trước đó đã trải qua một quá trình mất biệt hóa và tăng trưởng không giới hạn khi tiếp xúc với một tác nhân gây ung thư. Tuy nhiên, một phần dựa trên phát hiện phổ biến về sự không đồng nhất của tế bào (tức là, có nhiều hơn một loại tế bào trong một khối u duy nhất), hiện nay người ta tin rằng nhiều nếu không muốn nói là tất cả các loại ung thư phổi đều phát sinh từ một tế bào tiền thân hoặc tế bào gốc tương đối không biệt hóa. Trong quá trình chuyển dạng ác tính của tế bào này, nó biệt hóa theo một hoặc nhiều con đường cụ thể quyết định hình dạng mô học cuối cùng của nó – tức là, loại hoặc các loại tế bào của nó.

Sự thay đổi trong các gen mã hóa cho các protein kiểm soát hoặc điều hòa sự phát triển của tế bào đã được tìm thấy ở một tỷ lệ cao bệnh nhân ung thư phổi. Những thay đổi phân tử này có thể đóng một vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của ung thư phổi. Hai loại gen sinh ung đã được xác định: tiền-oncogene (proto-oncogenes) (mã hóa cho các yếu tố thúc đẩy tăng trưởng) và gen ức chế khối u (mã hóa cho các yếu tố có tác dụng điều hòa âm đối với sự tăng sinh tế bào). Một đột biến ở một trong các alen cặp đôi của một tiền-oncogene có thể dẫn đến việc sản xuất một protein có tác dụng thúc đẩy tăng trưởng, do đó một hành vi hoặc hiệu ứng “trội” sẽ được quan sát thấy. Ngược lại, cả hai alen của một gen ức chế khối u phải bị thay đổi trước khi sự vắng mặt của sản phẩm gen đó được biểu hiện trên lâm sàng dưới dạng tăng trưởng tế bào hoặc chuyển dạng ác tính. Yêu cầu này tạo ra một kiểu hình biểu hiện “lặn”.

Sự thay đổi trong các tiền-oncogene và gen ức chế khối u đã được tìm thấy ở nhiều bệnh nhân ung thư phổi. Các ví dụ về những thay đổi cụ thể trong tiền-oncogene đã được xác định trong ung thư phổi bao gồm các đột biến trong họ gen sinh ung trội như thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), kinase giống thụ thể activin (ALK), và KRAS. Một loạt các đột biến trong các gen ức chế khối u lặn cũng đã được xác định, bao gồm các gen retinoblastoma (rb) và p53. Ngoài ra, việc mất vật liệu di truyền từ nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 3 (3p) đã được nhận diện trong ung thư phổi, và người ta cho rằng sự mất này có thể liên quan đến việc mất một hoặc nhiều gen ức chế khối u.

Những nỗ lực để làm sáng tỏ sinh học bệnh học của các gen sinh ung trong ung thư phổi và các loại ung thư khác là một lĩnh vực nghiên cứu bùng nổ và sâu sắc, vượt ra ngoài phạm vi của sách giáo khoa này. Độc giả được giới thiệu đến các bài báo tổng quan xuất sắc trong phần Tài liệu tham khảo gợi ý ở cuối chương này. Điều quan trọng là, sự hiện diện của một số thay đổi này ảnh hưởng đến lựa chọn điều trị, như được thảo luận trong Chương 21.

GIẢI PHẪU BỆNH

Thuật ngữ ung thư biểu mô bắt nguồn từ phế quản (bronchogenic carcinoma) thường được sử dụng thay thế cho thuật ngữ ung thư phổi, ngụ ý rằng các bệnh ung thư phổi phát sinh từ phế quản hoặc các cấu trúc phế quản. Nhiều bệnh ung thư có nguồn gốc từ đường thở, nhưng các khối u khác lại phát sinh ở ngoại vi của phổi và không nhất thiết phải có nguồn gốc từ đường thở. Phần này tập trung vào hệ thống phân loại ung thư phổi được chấp nhận hiện nay, được cập nhật vào năm 2015 và sau đó là vào năm 2021, và tóm tắt những gì đã biết về các kiểu hành vi của các loại khối u khác nhau. Đáng chú ý, trong khi các hệ thống phân loại ung thư phổi cũ hơn chỉ dựa hoàn toàn vào việc kiểm tra dưới kính hiển vi các mẫu nhuộm, thì hóa mô miễn dịch và phân tích di truyền hiện nay đóng một vai trò trung tâm trong việc mô tả đặc điểm của các khối u ác tính ở phổi.

Hầu hết các bệnh ung thư phổi đều thuộc một trong bốn loại mô học sau: (1) ung thư biểu mô tế bào vảy, (2) ung thư biểu mô tuyến, (3) ung thư biểu mô tế bào lớn, và (4) ung thư biểu mô tế bào nhỏ (hiện được coi là một phân nhóm của các khối u thần kinh nội tiết). Trong mỗi loại mô học lại có một số phân nhóm nhỏ hơn, nhưng đối với mục đích của chúng ta, chúng ít quan trọng hơn. Đáng chú ý, gần 15% các bệnh ung thư phổi được coi là “các khối u không phải tế bào nhỏ khác”, một loại bao gồm các khối u ác tính quá bất sản để có thể phân nhóm nhỏ hơn, cũng như các biến thể hiếm hơn không được thảo luận ở đây.

Một sự phân biệt chính cần thực hiện là giữa ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN – SCLC) và tất cả các loại tế bào khác, được nhóm lại với nhau thành ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN – NSCLC). Tầm quan trọng của sự phân biệt này liên quan đến xu hướng di căn sớm trên lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư biểu mô tế bào nhỏ, điều này ảnh hưởng đến các phương pháp tiếp cận phân giai đoạn và điều trị của loại khối u này so với các loại tế bào khác. Trong nhóm ung thư không tế bào nhỏ, một sự phân biệt quan trọng thứ hai là giữa ung thư biểu mô tế bào vảy và các loại ung thư không tế bào nhỏ khác, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến, vì có sự khác biệt về đáp ứng với một số loại thuốc, chẳng hạn như thuốc ức chế tyrosine kinase EGFR và thuốc ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (thảo luận trong Chương 21).

Mỗi trong bốn loại ung thư phổi chính đều có liên quan đến hút thuốc lá, nhưng mối liên quan thống kê giữa hút thuốc và từng loại tế bào riêng lẻ là mạnh nhất đối với ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào nhỏ, vốn gần như chỉ thấy ở những người hút thuốc. Mặc dù hút thuốc cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tế bào lớn, nhưng các loại tế bào này cũng xuất hiện đều đặn ở những người không hút thuốc.

Ung thư biểu mô tế bào vảy

Trước đây là loại mô bệnh học phổ biến nhất, các khối u tế bào vảy hiện chỉ chiếm khoảng 20% đến 25% tổng số các ca ung thư phổi nguyên phát. Những khối u ác tính này bắt nguồn từ lớp biểu mô của thành phế quản, nơi một loạt các bất thường mô học tiến triển là kết quả của tổn thương do khói thuốc lá gây ra một cách mãn tính hoặc lặp đi lặp lại. Ban đầu, có sự dị sản của các tế bào biểu mô trụ bình thường của phế quản, được thay thế bằng các tế bào biểu mô vảy. Theo thời gian, các tế bào vảy này ngày càng trở nên không điển hình về hình dạng cho đến khi một khối ung thư không xâm lấn, khu trú rõ (tức là, ung thư tại chỗ) phát triển. Cuối cùng, khối ung thư lan rộng ra ngoài niêm mạc phế quản và trở nên xâm lấn thực sự. Sau khi khối u đạt đến giai đoạn này, nó thường được phát hiện trên lâm sàng do gây ra các triệu chứng hoặc thay đổi trên X-quang. Trong một số trường hợp, việc phát hiện ung thư được thực hiện ở giai đoạn tại chỗ sớm hơn, thường là nhờ nhận ra các tế bào ác tính trong mẫu đờm lấy để xét nghiệm tế bào học hoặc bằng cách sinh thiết niêm mạc phế quản có vẻ ngoài bất thường trong quá trình nội soi phế quản vì các lý do khác.

Các đặc điểm mô học đặc trưng của ung thư biểu mô tế bào vảy rất phổ biến và giúp nhà giải phẫu bệnh đưa ra chẩn đoán này. Những khối u này được đặc trưng bởi sự hiện diện có thể nhìn thấy của chất sừng (keratin), “cầu sừng” (squamous pearls), và desmosome hoặc cầu nối gian bào (Hình 20.1).

Hình 20.1 Hình ảnh vi thể của ung thư biểu mô tế bào vảy. Các mũi tên chỉ một “cầu sừng,” một đặc điểm của ung thư biểu mô tế bào vảy.

Ung thư biểu mô tế bào vảy có xu hướng nằm ở các đường thở tương đối lớn hoặc gần trung tâm, phổ biến nhất ở cấp độ dưới phân thùy, phân thùy hoặc thùy. Khi khối u phát triển vào lòng phế quản, đường thở có thể bị tắc nghẽn. Phổi ở phía xa chỗ tắc nghẽn thường bị xẹp (xẹp phổi), và có thể phát triển viêm phổi sau tắc nghẽn. Đôi khi một khoang hang phát triển bên trong khối u; phát hiện tạo hang này phổ biến hơn nhiều ở ung thư biểu mô tế bào vảy so với các loại ung thư biểu mô phế quản khác.

Sự lan rộng của ung thư biểu mô tế bào vảy ra ngoài đường thở thường bao gồm (1) xâm lấn trực tiếp đến nhu mô phổi hoặc các cấu trúc lân cận khác hoặc (2) xâm lấn các mạch bạch huyết, với sự lan rộng đến các hạch bạch huyết tại chỗ ở rốn phổi hoặc trung thất. Những khối u này có xu hướng ở lại trong lồng ngực và gây ra các vấn đề do các biến chứng trong lồng ngực hơn là do di căn xa. Mặc dù giai đoạn lúc xuất hiện là yếu tố quyết định chính đến sự sống còn, một số nghiên cứu cho thấy tiên lượng tổng thể về tỷ lệ sống sót sau 5 năm tốt hơn đối với bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy so với những người mắc các loại tế bào khác.

Ung thư biểu mô tuyến

Ung thư biểu mô tuyến đã vượt qua ung thư biểu mô tế bào vảy để trở thành loại tế bào thường gặp nhất, chiếm khoảng 50% các khối u phổi nguyên phát. Vì hầu hết các khối ung thư biểu mô tuyến xảy ra ở ngoại vi phổi, nên rất khó để liên hệ nguồn gốc của chúng với thành phế quản. Hiện tại, người ta cho rằng các khối u này phát sinh ở cấp độ tiểu phế quản hoặc thành phế nang. Ung thư biểu mô tuyến đôi khi xuất hiện tại một vị trí sẹo nhu mô, có thể là khu trú hoặc là một phần của quá trình xơ hóa lan tỏa.

Ung thư biểu mô tuyến là loại ung thư phổi phổ biến nhất phát triển ở những người không hút thuốc. Gần 18% các ca ung thư biểu mô tuyến phổi được chẩn đoán ở người không hút thuốc, so với dưới 2% ở ung thư biểu mô tế bào vảy và dưới 1% ở ung thư biểu mô tế bào nhỏ. Mặc dù các yếu tố nguy cơ chưa được hiểu rõ, phơi nhiễm khói thuốc thụ động có thể là một yếu tố góp phần trong một số trường hợp. Mối liên hệ giữa virus u nhú ở người (HPV) và ung thư biểu mô tuyến của phổi đã được đưa ra giả thuyết nhưng chưa được xác lập một cách chắc chắn.

Đặc điểm xác định ung thư biểu mô tuyến là xu hướng hình thành các tuyến, và trong nhiều trường hợp là sản xuất chất nhầy (Hình 20.2). Khi các tế bào ác tính dường như phát triển và lan dọc theo các thành phế nang có từ trước, gần như thể chúng đang sử dụng thành phế nang làm giàn giáo để phát triển, các khối u được mô tả là có dạng phát triển lợp (lepidic) (Hình 20.3). Thuật ngữ ung thư biểu mô dạng lợp hiện được sử dụng cho một khối ung thư xâm lấn có kiểu phát triển này, nhưng một kiểu phát triển tương tự cũng được thấy ở các khối u không xâm lấn giai đoạn sớm hơn được phân loại là ung thư biểu mô tuyến tại chỗ hoặc ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu. Trước khi có phân loại của WHO năm 2015 về các khối u phổi, các loại khối u khác nhau này thể hiện sự phát triển dạng lợp được gọi là ung thư biểu mô tiểu phế quản-phế nang, nhưng thuật ngữ này đã bị loại bỏ khỏi hệ thống phân loại hiện hành.

Hình 20.2 Vi ảnh ở độ phóng đại thấp của ung thư biểu mô tuyến phổi. Các tế bào ác tính tạo thành các cấu trúc giống như tuyến.

Hình 20.3 Vi ảnh ở độ phóng đại cao cho thấy sự phát triển dạng lợp của khối u dọc theo các thành phế nang có từ trước. Dạng này có thể được thấy trong một số trường hợp ung thư biểu mô tuyến cũng như trong ung thư biểu mô tuyến tại chỗ và ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu.

Kiểu xuất hiện thông thường của ung thư biểu mô tuyến là một nốt hoặc khối u ở ngoại vi phổi. Đôi khi, các khối u phát sinh trong một phế quản tương đối lớn và do đó có thể trở nên rõ ràng trên lâm sàng do các biến chứng của tắc nghẽn phế quản cục bộ, như thấy ở ung thư biểu mô tế bào vảy. Phân nhóm dạng lợp có thể biểu hiện theo nhiều cách: dưới dạng một nốt hoặc khối u, dưới dạng một thâm nhiễm khu trú giống như viêm phổi, hoặc dưới dạng bệnh nhu mô lan tỏa.

Mặc dù ung thư biểu mô tuyến có thể lan rộng tại chỗ đến các vùng phổi lân cận hoặc đến màng phổi, nó cũng có xu hướng di căn hạch rốn phổi và trung thất và di căn xa. Giống như ung thư biểu mô tế bào nhỏ, nó lan đến gan, xương, hệ thần kinh trung ương và tuyến thượng thận. Tuy nhiên, so với ung thư biểu mô tế bào nhỏ, ung thư biểu mô tuyến có nhiều khả năng được khu trú tại thời điểm xuất hiện, đặc biệt khi nó biểu hiện dưới dạng một nốt phổi ngoại vi đơn độc.

Ung thư biểu mô tế bào lớn

Ung thư biểu mô tế bào lớn chiếm khoảng 2% tổng số các ca ung thư phổi. Về cơ bản là một chẩn đoán loại trừ, đây là loại ung thư biểu mô khó mô tả nhất dưới kính hiển vi vì các khối u thường được xác định bởi các đặc điểm mà chúng thiếu, tức là các đặc điểm cụ thể, cả bằng kính hiển vi quang học và hóa mô, mà nếu có sẽ phân loại chúng vào một trong ba loại tế bào khác. Dưới kính hiển vi, chúng xuất hiện dưới dạng các tập hợp các tế bào đa giác lớn với các hạt nhân nổi bật và một lượng bào tương vừa phải.

Hành vi của những khối u này tương tự như của ung thư biểu mô tuyến. Chúng thường xuất hiện ở ngoại vi của phổi dưới dạng các khối u, mặc dù chúng có xu hướng lớn hơn một chút so với ung thư biểu mô tuyến. Diễn biến tự nhiên của chúng cũng tương tự như của ung thư biểu mô tuyến về cả xu hướng lan rộng và tiên lượng tổng thể.

Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

Ung thư biểu mô tế bào nhỏ, chiếm 10% đến 15% tổng số các ca ung thư phổi, được phân loại là một khối u thần kinh nội tiết, cùng với một số khối u ít phổ biến khác. Giống như ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mô tế bào nhỏ có liên quan chặt chẽ với hút thuốc lá và thường có nguồn gốc từ thành phế quản, phổ biến nhất ở cấp độ của các đường thở gần trung tâm. Ung thư biểu mô tế bào nhỏ, giống như các loại ung thư phổi khác, có nguồn gốc từ một tế bào gốc đa năng. Loại tế bào cuối cùng sau đó phụ thuộc vào kiểu và mức độ biệt hóa từ tế bào tiền thân này. Các nghiên cứu phân tử và nhiễm sắc thể đã cho thấy rằng hơn 90% các khối ung thư biểu mô tế bào nhỏ cho thấy sự mất đoạn trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 3 (3p).

Trong ung thư biểu mô tế bào nhỏ, các tế bào ác tính xuất hiện dưới dạng các tế bào nhỏ, nhuộm màu sẫm với bào tương thưa thớt (Hình 20.4). Sự phát triển tại chỗ của khối u thường theo kiểu dưới niêm mạc, nhưng khối u nhanh chóng xâm lấn các mạch bạch huyết và các mạch máu dưới niêm mạc. Các hạch rốn phổi và trung thất bị xâm lấn và phì đại sớm trong quá trình bệnh và thường là khía cạnh nổi bật nhất của biểu hiện trên X-quang.

Hình 20.4 Vi ảnh ở độ phóng đại cao của ung thư biểu mô tế bào nhỏ. Các tế bào ác tính có nhân không đều, nhuộm màu sẫm và bào tương thưa thớt.

Do đặc tính lan tràn nhanh chóng, hầu hết các khối ung thư biểu mô tế bào nhỏ đã di căn đến các vị trí xa tại thời điểm chẩn đoán. Bệnh di căn xa, có thể không rõ ràng trên lâm sàng tại thời điểm xuất hiện, thường ảnh hưởng đến não, gan, xương (và tủy xương), và tuyến thượng thận. Chính xu hướng di căn sớm này đã khiến ung thư biểu mô tế bào nhỏ có tiên lượng xấu nhất trong bốn loại ung thư biểu mô phế quản chính. Bảng 20.1 tóm tắt các đặc điểm phân biệt của từng loại tế bào và nhắc lại nhiều điểm đã được thảo luận trong chương này.

Bảng 20.1 Ung thư phổi: Các đặc điểm so sánh

Etiology and Pathogenesis

1. Alberg, A. J., Brock, M. V., Ford, J. G., Samet, J. M., & Spivack, S. D. (2013). Epidemiology of lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 143(Suppl. 5), e1S–29S.
2. Bade, B. C., & Dela Cruz, C. S. (2020). Lung cancer 2020. Epidemiology, etiology, and prevention. Clinics in Chest Medicine, 41, 1–24.
3. Barta, J. A., Powell, C. A., & Wisnivesky, J. P. (2019). Global epidemiology of lung cancer. Annals of Global Health, 85, 8.
4. Bracken-Clarke, D., Kapoor, D., Baird, A. M., Buchanan, P. J., Gately, K., Cuffe, S., et al. (2021). Vaping and lung cancer – a review of current data and recommendations. Lung Cancer, 153, 11–20.
5. Brennan, P., Hainaut, P., & Boffetta, P. (2011). Genetics of lung cancer susceptibility. Lancet Oncology, 12, 399–408.
6. de Alencar, V. T. L., Formiga, M. N., & de Lima, V. C. C. (2020). Inherited lung cancer: A review. Ecancermedicalscience, 14, 1008.
7. Hiley, C. T., Le Quesne, J., Santis, G., Sharpe, R., de Castro, D. G., Middleton, G., et al. (2016). Challenges in molecular testing in non-small-cell lung cancer patients with advanced disease. Lancet, 388, 1002–1011.
8. Kratz, J. R., Yagui-Beltrán, A., & Jablons, D. M. (2010). Cancer stem cells in lung tumorigenesis. Annals of Thoracic Surgery, 89, S2090–S2095.
9. Lambert, A. A., Merlo, C. A., & Kirk, G. D. (2013). Human immunodeficiency virus-associated lung malignancies. Clinics in Chest Medicine, 34, 255–272.
10. Langevin, S. M., Kratzke, R. A., & Kelsey, K. T. (2015). Epigenetics of lung cancer. Translational Research, 165, 74–90.
11. Malhotra, J., Malvezzi, M., Negri, E., La Vecchia, C., & Boffetta, P. (2016). Risk factors for lung cancer worldwide. European Respiratory Journal, 48, 889–902.
12. Noh, J., Sohn, J., Cho, J., Kang, D. R., Joo, S., Kim, C., et al. (2016). Residential radon and environmental burden of disease among non-smokers. Annals of Occupational and Environmental Medicine, 28, 12.
13. Purdue, M. P., Hutchings, S. J., Rushton, L., & Silverman, D. T. (2015). The proportion of cancer attributable to occupational exposures. Annals of Epidemiology, 25, 188–192.
14. Rivera, G. A., & Wakelee, H. (2016). Lung cancer in never smokers. Advances in Experimental Medicine and Biology, 893, 43–57.
15. Salehi-Rad, R., Li, R., Paul, M. K., Dubinett, S. M., & Liu, B. (2020). The biology of lung cancer. Development of more effective methods for prevention, diagnosis, and treatment. Clinics in Chest Medicine, 41, 25–38.
16. Schwartz, A. G., & Cote, M. L. (2016). Epidemiology of lung cancer. Advances in Experimental Medicine and Biology, 893, 21–41.
17. Sigel, K., Pitts, R., & Crothers, K. (2016). Lung malignancies in HIV infection. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, 37, 267–276.
18. Stella, G. M., Luisetti, M., Pozzi, E., & Comoglio, P. M. (2013). Oncogenes in non-small-cell lung cancer: Emerging connections and novel therapeutic dynamics. Lancet Respiratory Medicine, 1, 251–261.
19. Swanton, C., & Govindan, R. (2016). Clinical implications of genomic discoveries in lung cancer. New England Journal of Medicine, 374, 1864–1873.
20. Vachani, A., Sequist, L. V., & Spira, A. (2017). The shifting landscapte for lung cancer: Past, present, and future. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 195, 1150–1160.
21. Yoon, J. Y., Lee, J. D., Joo, S. W., & Kang, D. R. (2016). Indoor radon exposure and lung cancer: A review of ecological studies. Annals of Occupational and Environmental Medicine, 28, 15.

Pathology

22. Dacic, S. (2011). Molecular diagnostics of lung carcinomas. Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 135, 622–629.
23. Mani, H., & Zander, D. S. (2012). Immunohistochemistry: Applications to the evaluation of lung and pleural neoplasms: Part 1. Chest, 142, 1316–1323.
24. Mani, H., & Zander, D. S. (2012). Immunohistochemistry: Applications to the evaluation of lung and pleural neoplasms: Part 2. Chest, 142, 1324–1333.
25. Nicholson, A. G., Tsao, M. S., Beasley, M. B., Borczuk, A. C., Brambilla, E., Cooper, W. A., et al. (2022). The 2021 WHO classification of lung tumors: Impact of advances since 2015. Journal of Thoracic Oncology, 17, 362–387.
26. Schwartz, A. M., & Rezaei, M. K. (2013). Diagnostic surgical pathology in lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 143(Suppl. 5), e251S–e262S.
27. Sholl, L. M. (2016). The molecular pathology of lung cancer. Surgical Pathology Clinics, 9, 353–378.
28. Travis, W. D. (2020). Lung cancer pathology. Current concepts. Clinics in Chest Medicine, 41, 67–85.
29. Villalobos, P., & Wistuba, I. I. (2017). Lung cancer biomarkers. Hematology/Oncology Clinics of North America, 31, 13–29.
30. Zheng, M. (2016). Classification and pathology of lung cancer. Surgical Oncology Clinics of North America, 25, 447–468.

BẢNG CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ Y HỌC ANH – VIỆT

Chương 20. Ung thư Phổi: Các khía cạnh về Nguyên nhân và Giải phẫu bệnh