[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. Chương 10. Bệnh Gan do thuốc và độc chất

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

CHƯƠNG 10. BỆNH GAN DO THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT
Drug-Induced and Toxic Liver Disease 
James H. Lewis MD
Handbook of Liver Disease, Chapter 10, 130-157

MỤC LỤC CHƯƠNG

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

1. 10 nguyên nhân thường gặp nhất gây tổn thương gan do thuốc (DILI) cấp tính trong nghiên cứu tiến cứu của Mạng lưới Tổn thương gan do Thuốc (DILIN) là amoxicillin-clavulanic acid (amox-clav), isoniazid (INH), nitrofurantoin, sulfamethoxazole-trimethoprim (SMX-TMP), minocycline, cefazolin, azithromycin, ciprofloxacin, levofloxacin và diclofenac. 10 loại thuốc này chiếm hơn một phần ba trong số 190 tác nhân được báo cáo cho DILIN.
2. Mặc dù là một biến cố hiếm gặp, DILI cấp tính vẫn là nguyên nhân tổng thể thường gặp nhất của suy gan cấp (ALF); tác nhân hàng đầu gây ra tình trạng này là acetaminophen, tiếp theo là isoniazid và các thuốc kháng lao (anti-TB) khác, kháng sinh không thuộc nhóm sulfa, và các sulfonamide.
3. Thảo dược và thực phẩm chức năng (HDS) gây độc cho gan đã trở thành nguyên nhân gây nhiễm độc gan ngày càng thường xuyên ở Hoa Kỳ và các quốc gia phát triển khác. Tỷ lệ tổn thương gan do HDS được ghi nhận trong DILIN đã tăng gần gấp ba lần kể từ năm 2005 lên 16%, đưa HDS trở thành nhóm tác nhân liên quan phổ biến thứ ba. Các sản phẩm bổ sung chứa steroid đồng hóa được sử dụng để tăng cơ là một nguyên nhân quan trọng gây vàng da kéo dài ở nam giới trẻ tuổi.
4. Diễn biến lâm sàng và kết quả của DILI dao động từ tăng nhẹ, tự giới hạn nồng độ alanine aminotransferase (ALT) trong huyết thanh đến suy gan cấp do thuốc. Định luật Hy về vàng da do thuốc dự đoán tỷ lệ tử vong hoặc cần ghép gan (LT) từ 10% trở lên và đã được xác nhận trong một số cơ sở dữ liệu quốc gia lớn, bao gồm nghiên cứu DILIN đang diễn ra của Hoa Kỳ.
5. Vì DILI có thể bắt chước tất cả các nguyên nhân đã biết của bệnh gan cấp tính và mạn tính (CLD), việc xác định mối quan hệ nhân quả có thể khó khăn. Kiến thức về dạng tổn thương sinh hóa và “dấu ấn” lâm sàng của một loại thuốc bị nghi ngờ là rất cần thiết, vì các phát hiện mô bệnh học thường không đặc hiệu và hiếm khi, nếu có, được coi là dấu hiệu chẩn đoán đặc trưng (pathognomonic).
6. Các hướng dẫn chẩn đoán và quản lý DILI đã được công bố, mặc dù các thuốc giải độc và phương pháp điều trị đặc hiệu vẫn còn hạn chế. N-acetylcysteine (NAC) là phương pháp điều trị chính cho quá liều acetaminophen; tuy nhiên, giá trị của NAC đối với suy gan cấp do thuốc không phải acetaminophen có thể chỉ giới hạn ở người lớn bị hôn mê giai đoạn sớm.
7. Trang web LiverTox.nih.gov của Thư viện Y khoa Quốc gia là một sách giáo khoa ảo, trực tuyến, tương tác, chứa thông tin mới nhất về hàng trăm tác nhân gây tổn thương gan.

TỔNG QUAN

1. Hơn 670 loại thuốc hiện được liệt kê trong cơ sở dữ liệu LiverTox (với hơn 1000 hợp chất gây ra nếu bao gồm cả HDS và hóa chất công nghiệp).
2. Chín trong số 10 nguyên nhân hàng đầu gây DILI cấp tính không do acetaminophen trong mạng lưới DILIN của Hoa Kỳ là các thuốc kháng khuẩn; ba tác nhân hàng đầu là amox-clav, INH và nitrofurantoin. Tổng hợp lại, 10 loại thuốc này chiếm hơn một phần ba tổng số ca DILI. 25 tác nhân thường gặp nhất (bao gồm cả HDS) gây DILI chiếm khoảng 50% trong số 190 nguyên nhân riêng lẻ.
3. Mặc dù tổn thương gan do hóa chất công nghiệp ngày nay ít còn là vấn đề so với trước đây, một phần nhờ vào các quy trình an toàn lao động được cải thiện, tổn thương gan do một số tác nhân gia dụng vẫn tiếp tục được báo cáo. Ví dụ, ngộ độc sắt do vô tình nuốt phải vẫn là một vấn đề ở trẻ nhỏ. Phơi nhiễm với các kim loại nặng khác (ví dụ: phốt pho, đồng) phần lớn là một vấn đề ở các nước đang phát triển.
4. Trong số các độc tố gan có nguồn gốc thực vật, ngộ độc nấm là một trong những loại phổ biến nhất và cần được điều trị kịp thời để tránh suy gan cấp (ALF).
5. HDS gây tổn thương gan ngày càng được ghi nhận nhiều hơn và hiện là nhóm thuốc đứng hàng thứ ba gây DILI ở Hoa Kỳ.
6. Tỷ lệ mắc DILI tổng thể thấp không tương xứng với mức độ nghiêm trọng tiềm tàng và ý nghĩa lâm sàng của nó. Nguy cơ tử vong hoặc cần ghép gan (LT) do suy gan cấp do thuốc là khoảng 10%, và độc tính gan trong các thử nghiệm lâm sàng là một trong những lý do thường gặp nhất khiến các loại thuốc mới bị rút khỏi quá trình phát triển.
7. Hầu hết các tác nhân gây tổn thương gan đều theo cơ chế không thể đoán trước, không phụ thuộc vào liều lượng (còn gọi là đặc ứng chuyển hóa). Các yếu tố vật chủ làm tăng nguy cơ DILI bao gồm giới tính nữ, tuổi cao, béo phì, nhiễm viêm gan B hoặc C mạn tính hoặc nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và nghiện rượu mạn tính. Các nghiên cứu gần đây hơn cho thấy các đặc tính dược lý của thuốc (tức là liều hàng ngày cao hơn, mức độ chuyển hóa qua gan cao, mức độ thân dầu cao), hệ thống miễn dịch bẩm sinh của bệnh nhân và sự hiện diện của một số dấu ấn di truyền (kháng nguyên bạch cầu người [HLA] và đa hình cytochrome P-450 [CYP]) có khả năng là các yếu tố quan trọng hơn.
8. Biểu hiện lâm sàng của DILI dao động từ tăng ALT huyết thanh không triệu chứng đến suy gan cấp (ALF). Một số loại thuốc có liên quan đến các hội chứng lâm sàng đặc trưng có thể hướng chẩn đoán phân biệt về phía DILI và loại trừ các nguyên nhân khác gây tổn thương gan cấp và bệnh gan mạn tính (CLD).
9. Chẩn đoán DILI có thể cực kỳ khó khăn vì tổn thương do thuốc bắt chước tất cả các dạng bệnh gan cấp tính, mạn tính, lành tính, ác tính, mạch máu và u hạt khác, và không có dấu ấn sinh học đặc hiệu hoặc đặc điểm mô bệnh học đặc trưng. Do đó, chẩn đoán vẫn là một chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân khác. Kiến thức về “dấu ấn” sinh hóa và lâm sàng-bệnh học của các trường hợp đã biết là rất cần thiết khi gặp một loại thuốc bị nghi ngờ gây tổn thương gan. Mức độ đánh giá tỷ lệ thuận với khả năng loại bỏ các nguyên nhân khác phổ biến hơn và ít phổ biến hơn.
10. Một số phương pháp đánh giá quan hệ nhân quả có sẵn để giúp chẩn đoán DILI. Thang điểm Phương pháp Đánh giá Quan hệ Nhân quả Roussel-Uclaf (RUCAM) được thiết kế đặc biệt để chẩn đoán DILI nhưng đòi hỏi chuyên môn lâm sàng để tính toán và diễn giải. Cho đến khi một dấu ấn sinh học đặc hiệu có thể chẩn đoán chính xác DILI được tìm thấy, ý kiến của một bác sĩ lâm sàng có kỹ năng quản lý DILI vẫn sẽ là phương pháp chẩn đoán quan trọng nhất.
11. Việc xác định DILI cấp tính nghi ngờ đòi hỏi phải ngừng ngay lập tức tác nhân bị cho là thủ phạm. Thông thường, các bất thường sinh hóa và lâm sàng sẽ bắt đầu thuyên giảm ngay sau khi ngừng thuốc. Trong những trường hợp có các đặc điểm quá mẫn hoặc tự miễn không cải thiện, điều trị bằng glucocorticoid có thể cần thiết. NAC thường được dành riêng cho quá liều acetaminophen cấp tính khi bệnh nhân đến trong vòng 16 giờ sau khi uống. NAC có thể được sử dụng cho suy gan cấp do thuốc không phải acetaminophen nhưng dường như chỉ có lợi ở người lớn bị hôn mê gan giai đoạn sớm (xem Chương 2).

DỊCH TỄ HỌC

1. Mặc dù DILI nặng là một biến cố tương đối hiếm gặp, thuốc là nguyên nhân phổ biến nhất gây suy gan cấp (ALF) ở Hoa Kỳ và các nước phương Tây khác, với acetaminophen liên quan đến 40% đến 50% trong số ước tính 2000 ca xảy ra hàng năm tại Hoa Kỳ.
   • Các loại thuốc khác (bao gồm cả HDS) chịu trách nhiệm cho 11% đến 12%, một tỷ lệ tương đương với ALF do viêm gan siêu vi cấp tính và lớn hơn so với tất cả các nguyên nhân được xác định riêng lẻ khác.
   • Suy gan cấp do thuốc chiếm khoảng 15% các ca ghép gan được thực hiện cho ALF. Acetaminophen chiếm hầu hết các trường hợp do thuốc này, trong khi tất cả các nguyên nhân đặc ứng khác của suy gan cấp do thuốc chỉ chiếm một phần nhỏ.
2. Ước tính về DILI không liên quan đến acetaminophen dao động từ 10 đến 20 ca trên 100.000 người mỗi năm ở các quốc gia phương Tây. Trong số các bệnh nhân nhập viện, DILI là một nguyên nhân tương đối hiếm gặp gây vàng da.
3. Trong số các bệnh nhân nhập viện ở Ireland có giá trị ALT huyết thanh > 1000 U/L, tổn thương gan do thiếu máu cục bộ được phát hiện là nguyên nhân phổ biến nhất (61%), và DILI là nguyên nhân phổ biến thứ hai (16%), tiếp theo là viêm gan siêu vi cấp tính (12%), nguyên nhân không xác định (5%), và sỏi ống mật chủ cấp tính (4,4%). Ngộ độc acetaminophen chiếm gần một nửa số ca DILI, các trường hợp khác do thuốc kháng lao và các loại kháng sinh khác.
4. Các nguyên nhân phổ biến nhất gây DILI trong mạng lưới DILIN được liệt kê trong Bảng 10.1. 10 nguyên nhân thường gặp nhất chiếm khoảng 35% trong số 190 tác nhân riêng lẻ trong cơ sở dữ liệu. 25 tác nhân hàng đầu chiếm gần một nửa tổng số ca.
5. Các nguyên nhân phổ biến nhất gây ALF và ALF do thuốc từ Nhóm Nghiên cứu Suy gan cấp Hoa Kỳ được liệt kê trong Bảng 10.2 (xem thêm Chương 2).
   • Định nghĩa về suy gan cấp do thuốc bao gồm tất cả những điều sau:
     • Bệnh não gan: Bất kỳ mức độ thay đổi tinh thần nào (ví dụ: nhầm lẫn ngày/đêm, mất phương hướng, buồn ngủ).
     • Bệnh đông máu (tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế [INR] > 1,5).
     • Không có xơ gan từ trước.
     • Tổn thương kéo dài <26 tuần.
   • Suy gan cấp do thuốc không phải acetaminophen có tiên lượng xấu, với tỷ lệ tử vong lên tới 75% nếu không được ghép gan (LT).
6. Độc tính gan do HDS ngày càng được công nhận và báo cáo nhiều hơn. Mạng lưới DILIN báo cáo HDS là nguyên nhân trong 16% các trường hợp, chỉ đứng sau các thuốc kháng khuẩn là lý do phổ biến nhất cho tất cả các nguyên nhân DILI. Tương tự, HDS là một nguyên nhân quan trọng gây suy gan cấp do thuốc. Việc sử dụng rộng rãi hơn HDS cũng liên quan đến sự gia tăng các cảnh báo an toàn do Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) ban hành, cũng như các cơ quan quản lý nước ngoài, đối với một số sản phẩm – gần đây nhất là các hợp chất giảm cân và tăng cơ Hydroxycut và OxyELITE Pro. Trong số các bệnh nhân bị tổn thương gan do HDS được báo cáo trong DILIN từ năm 2003 đến 2013, HDS dùng cho thể hình chiếm 35% tổng số. Nhiều trong số này là steroid đồng hóa, chất tăng cường nitric oxide và thuốc hỗ trợ giảm cân. Ngoài ra, hầu hết bệnh nhân đều dùng nhiều hơn một hợp chất, khiến việc xác định quan hệ nhân quả trở nên khó khăn trong một số trường hợp. Hơn 200 sản phẩm đã được liên đới (Bảng 10.3).

BẢNG 10.1 – Các thuốc gây DILI thường gặp nhất tại Mạng lưới DILI Hoa Kỳ, 2004-2015

DILI = Drug-induced liver injury (Tổn thương gan do thuốc)

BẢNG 10.2 – Nguyên nhân cụ thể của suy gan cấp và DILI đặc phát

ALF = Acute liver failure (Suy gan cấp); NSAID = Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (Thuốc chống viêm không steroid)

BẢNG 10.3 – Thảo dược và thực phẩm bổ sung có khả năng gây độc gan

ALF = Acute liver failure (Suy gan cấp); SOS = Sinusoidal obstruction syndrome (Hội chứng tắc nghẽn xoang gan)

ĐẶC ĐIỂM SINH HÓA, LÂM SÀNG VÀ BỆNH HỌC

1. DILI có thể biểu hiện dưới dạng tăng không triệu chứng nồng độ ALT và aspartate aminotransferase (AST) trong huyết thanh. Ngưỡng thông thường cho một sự tăng có ý nghĩa lâm sàng là >3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN).
   • Tùy thuộc vào phòng xét nghiệm cụ thể, ULN cho ALT và AST huyết thanh có thể thay đổi đáng kể.
   • Giá trị bình thường thực sự của ALT huyết thanh ở những người khỏe mạnh không có bệnh gan là <30 U/L đối với nam và <19 U/L đối với nữ (xem Chương 1).
2. Nếu sự tăng ALT không xấu đi, và bệnh nhân không có bất kỳ triệu chứng nào liên quan đến viêm gan mặc dù vẫn tiếp tục dùng thuốc, thuật ngữ “dung nạp thuốc” được áp dụng, ngụ ý sự thích ứng của gan với tổn thương cận lâm sàng.
   • Danh sách các loại thuốc và tỷ lệ bệnh nhân có hiện tượng dung nạp được trình bày trong Bảng 10.4.
   • Điều quan trọng cần lưu ý là trong một số trường hợp, nồng độ ALT có thể tiếp tục tăng và tổn thương gan rõ rệt có thể xảy ra. Do đó, cần theo dõi sinh hóa và lâm sàng cẩn thận.
3. Việc nhận biết các dạng tổn thương sinh hóa (tế bào gan, ứ mật, hỗn hợp) và cách các giá trị tuyệt đối (số lần tăng so với bình thường) cũng như các tỷ lệ cụ thể của ALT, AST, phosphatase kiềm (AP) và bilirubin tương quan với các dạng DILI khác nhau vẫn là yếu tố cần thiết để chẩn đoán DILI. Bệnh gan do rượu (ALD), đặc biệt, có một hồ sơ sinh hóa độc đáo thường có thể giúp phân biệt nó với DILI.

BẢNG 10.4 – Các thuốc có liên quan đến “dung nạp” gan

NSAID = Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (Thuốc chống viêm không steroid)

• Giá trị R để xác định dạng tổn thương sinh hóa:
  • Hệ thống phân loại này sử dụng tỷ lệ tăng trên ULN của ALT so với AP để phân loại tổn thương gan thành tổn thương tế bào gan, ứ mật hoặc dạng hỗn hợp.
  • Lần đầu tiên được đề xuất như một phần của Tiêu chí Hội nghị Đồng thuận Quốc tế năm 1990.
  • Nồng độ bilirubin huyết thanh không phải là một thành phần của định nghĩa dạng tổn thương; nếu có vàng da, dạng tổn thương được gọi là vàng da do tổn thương tế bào gan hoặc vàng da ứ mật.
  • Giá trị R = (ALT/ULN) / (AP/ULN):
    • Tổn thương tế bào gan ($R\ge 5$ và ALT > 2x ULN)
    • Tổn thương ứ mật ($R\le 2$ và AP > 2x ULN)
    • Tổn thương hỗn hợp ($5>R>2$ và cả ALT, AP đều > 2x ULN)
• Giá trị R có thể giúp xác định liệu một loại thuốc cụ thể có phải là nguyên nhân gây tổn thương gan hay không (Bảng 10.5).
  • Ví dụ: ALT 500 U/L (ULN=40 U/L); AP 230 U/L (ULN 115 U/L)
  • Giá trị R = ([500/40] = 12.5) / ([230/115] = 2) = 6.25, biểu thị dạng tổn thương tế bào gan.

4. Các giá trị tuyệt đối (số lần tăng so với ULN) của ALT và AST và tỷ lệ ALT/AST có thể hữu ích trong việc phân biệt DILI đặc ứng với các nguyên nhân khác gây tổn thương gan. Giá trị ALT đỉnh trung bình đối với DILI đặc ứng cấp tính thường thấp hơn nhiều so với giá trị thấy ở viêm gan siêu vi cấp, viêm gan do thiếu máu cục bộ, và ngộ độc cấp do nấm độc, acetaminophen, hoặc hóa chất. Một số nguyên nhân không phải DILI có liên quan đến AST > ALT (Bảng 10.6).
5. Sự tăng gamma-glutamyltranspeptidase (GGTP) trong huyết thanh có thể phản ánh tình trạng viêm hoặc cảm ứng enzyme từ nhiều nguyên nhân (GGTP không được coi là một chỉ số sinh hóa thực sự liên quan đến tổn thương gan).
   • GGTP tăng song song với AP trong tổn thương ứ mật.
   • Tăng GGTP từ nhẹ đến trung bình được thấy trong DILI đặc ứng, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), và các bệnh gan mạn tính khác.
   • GGTP tăng không tương xứng với AST và ALT trong bệnh gan do rượu (ALD) (do cảm ứng enzyme).
   • Các nguyên nhân gây tăng GGTP đơn độc được thấy với các thuốc chống co giật (ví dụ: phenytoin, barbiturat), uống rượu, gan nhiễm mỡ, và suy tim.
6. Các hội chứng lâm sàng liên quan đến DILI đặc ứng:
   • Nhiều trường hợp DILI nhẹ không có triệu chứng với sự tăng ALT và AST tự giới hạn.
   • Các đặc điểm lâm sàng của DILI nặng thường không đặc hiệu và bao gồm buồn nôn ở 60%, đau bụng ở 40%, vàng da ở 70%, và ngứa ở 50% các trường hợp.
   • Các hội chứng lâm sàng liên quan đến DILI được trình bày trong Bảng 10.7.

BẢNG 10.5 – Nguyên nhân tổn thương gan do thuốc theo kiểu tổn thương chủ yếu và giá trị R

AIH = Autoimmune hepatitis (Viêm gan tự miễn); INH = Isoniazid; PYZ = Pyrazinamide; SMX-TMP = Sulfamethoxazole-trimethoprim; VPA = Valproic acid; VBDS = Vanishing bile duct syndrome (Hội chứng mất ống mật)

BẢNG 10.6 – Giá trị đỉnh ALT/AST và tỷ lệ trong các dạng tổn thương gan cấp khác nhau

ALT = Alanine aminotransferase; AST = Aspartate aminotransferase; AH = Alcoholic hepatitis (Viêm gan do rượu)

BẢNG 10.7 – Hội chứng lâm sàng liên quan đến tổn thương gan cấp do thuốc (DILI)

AIH = Autoimmune hepatitis (Viêm gan tự miễn); INH = Isoniazid; SOS = Sinusoidal obstruction syndrome (Hội chứng tắc nghẽn xoang gan); SMX-TMP = Sulfamethoxazole-trimethoprim

BẢNG 10.8 – Đặc điểm lâm sàng bệnh học của các thuốc thường gây tổn thương gan do thuốc

ALF = Acute liver failure (Suy gan cấp); ALT = Alanine aminotransferase; ANA = Antinuclear antibodies (Kháng thể kháng nhân); SMA = Smooth muscle antibodies (Kháng thể cơ trơn); SMX-TMP = Sulfamethoxazole-trimethoprim; VBDS = Vanishing bile duct syndrome (Hội chứng mất ống mật)

7. Biểu hiện lâm sàng-bệnh học của các nguyên nhân gây DILI đặc ứng phổ biến nhất được trình bày trong Bảng 10.8.
8. Biểu hiện lâm sàng của các độc tố gan hóa học phổ biến được trình bày trong Bảng 10.9.

BẢNG 10.9 – Đặc điểm lâm sàng bệnh học của chất độc gan hóa học môi trường

DMSA = Dimercaptosuccinic acid (Axit dimercaptosuccinic)

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA VẬT CHỦ ĐỐI VỚI VIỆC PHÁT TRIỂN TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC

1. Nguy cơ DILI ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính (CLD) và xơ gan
   • 10% trong loạt ca DILI của Hoa Kỳ có CLD (chủ yếu là viêm gan C mạn tính, NAFLD, hoặc các bất thường xét nghiệm sinh hóa gan cơ bản không giải thích được).
   • Không thấy sự khác biệt về các nhóm hoặc tác nhân liên quan đến DILI; một ngoại lệ là azithromycin (có khả năng gây DILI ở bệnh nhân có CLD cao gần gấp bốn lần so với bệnh nhân không có CLD).
   • Mức độ nghiêm trọng lớn hơn ở bệnh nhân có CLD, và tỷ lệ tử vong tăng đáng kể (16% so với 5,2%) so với bệnh nhân không có CLD.
   • Bệnh nhân có CLD và DILI có tần suất đái tháo đường cao hơn (38% so với 23%) như một yếu tố nguy cơ có thể có của DILI so với những người không có CLD.
   • Các loại thuốc nên tránh ở bệnh nhân xơ gan được trình bày trong Hộp 10.1.
2. Ảnh hưởng của tuổi già đối với DILI
   • 16,6% bệnh nhân trong DILIN của Hoa Kỳ >65 tuổi.
   • Bệnh nhân lớn tuổi có nhiều DILI ứ mật hơn (36% so với 21%) so với bệnh nhân trẻ tuổi; tuy nhiên, họ không có nhu cầu ghép gan cao hơn, cũng như không có khả năng tử vong cao hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi.
   • Nguy cơ tổn thương do INH rõ rệt đặc biệt phụ thuộc vào tuổi (tần suất <0,5% ở những người <20 tuổi; 0,5% ở độ tuổi 20 đến 35; 1% đến 2% ở độ tuổi 35 đến 50; 3% ở những người >50 tuổi tại Hoa Kỳ).
3. Các yếu tố nguy cơ khác
   • Giới tính: Phụ nữ dễ bị DILI cấp và mạn tính hơn, cũng như suy gan cấp do thuốc, có thể do tỷ lệ phơi nhiễm với các loại thuốc gây DILI cao hơn (ví dụ: sulindac, diclofenac, nitrofurantoin, azathioprine, leflunomide), nhưng vì những lý do không rõ ràng với các tác nhân khác (ví dụ: halothane, INH). Nam giới có nguy cơ DILI do amox-clav cao hơn phụ nữ.
   • Đa hình HLA: Một số loại thuốc đã được chứng minh có cơ sở di truyền có thể gây DILI (Bảng 10.10).

BẢNG 10.10 – Các alen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) dự đoán tổn thương gan do thuốc

ᵃGiảm nguy cơ

Chú thích: HLA = Human leukocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu người). Bảng này cho thấy các biến thể gen HLA cụ thể có thể tăng hoặc giảm nguy cơ phát triển tổn thương gan do các thuốc khác nhau, với tỷ số chênh lệch cho biết mức độ tăng/giảm nguy cơ.

Hộp 10.1: Các thuốc chống chỉ định hoặc hạn chế sử dụng ở bệnh nhân xơ gan do tăng nguy cơ tổn thương do thuốc

CÁC MANH MỐI CHẨN ĐOÁN TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC

1. Thời gian tiềm tàng
   • Khởi phát ngắn (vài ngày đến vài tuần) với DILI miễn dịch-dị ứng (một phần ba số thuốc) và kéo dài hơn (1 đến 9 tháng) với đặc ứng chuyển hóa.
   • Hầu hết các trường hợp DILI có thời gian tiềm tàng cực ngắn (<7 ngày) liên quan đến một loại kháng sinh hoặc xảy ra sau khi tái sử dụng (cố ý hoặc không cố ý) một tác nhân được biết là gây DILI thông qua cơ chế quá mẫn (miễn dịch-dị ứng).
   • Một số loại thuốc có khởi phát muộn (lên đến 6 tuần) sau khi thuốc đã được ngưng (ví dụ: amox-clav, cefazolin).
   • Rất hiếm khi DILI cấp tính xảy ra sau khi một loại thuốc được dùng >12 tháng mà không có dấu hiệu rối loạn chức năng gan trong thời gian đó.
   • Thời gian tiềm tàng kéo dài (>1 năm) được thấy với các loại thuốc gây ra một dạng viêm gan giống tự miễn mạn tính (ví dụ: nitrofurantoin, minocycline, methyldopa, statin), thường liên quan đến kháng thể kháng nhân hoặc kháng actin dương tính.
2. Đánh giá quan hệ nhân quả của DILI (Hộp 10.2)
3. Phương pháp RUCAM được đề xuất vào đầu những năm 1990 như một phương tiện khách quan để chẩn đoán DILI cấp tính. Mặc dù không hoàn hảo, RUCAM cung cấp một phương pháp đã được xác nhận để hỗ trợ chẩn đoán nhưng không tính đến thông tin mô học và thường đòi hỏi sự hỗ trợ của một bác sĩ lâm sàng có kỹ năng trong lĩnh vực DILI để diễn giải một số yếu tố của nó. Thang điểm cho tổn thương tế bào gan được trình bày trong Bảng 10.11.
4. Các phát hiện sinh thiết gan trong trường hợp nghi ngờ DILI có thể hỗ trợ chẩn đoán nhưng có thể hữu ích hơn trong việc loại trừ các nguyên nhân cạnh tranh. Các đặc điểm mô học của hầu hết các trường hợp DILI là không đặc hiệu và hiếm khi có giá trị chẩn đoán đặc trưng (Bảng 10.12). Hình ảnh vi thể trong Hình 10.1 minh họa một số dạng mô bệnh học cụ thể của DILI.
5. 3 giai đoạn bệnh rộng sau khi uống cấp tính các độc tố gan nội tại khác nhau gây suy gan cấp (ALF) được trình bày trong Bảng 10.13. Giai đoạn thứ hai tương đối không triệu chứng có thể bị nhầm lẫn với sự hồi phục lâm sàng, nhưng việc theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này là rất quan trọng vì tổn thương gan (và các cơ quan khác) thường bắt đầu trong khoảng thời gian đó.

Hộp 10.2: Hướng dẫn của Hiệp hội Tiêu hóa Hoa Kỳ về Chẩn đoán Tổn thương gan do thuốc (DILI)

BẢNG 10.11 – Các thành phần của phương pháp đánh giá nguyên nhân RUCAM

Điểm DILI RUCAM:

• Rất có thể >8
• Có thể 6-8
• Khả năng 3-5
• Không chắc 1-2
• Loại trừ ≤0

ALT = Alanine aminotransferase; DILI = Drug-induced liver injury; RUCAM = Roussel-Uclaf Causality Assessment Method; ULN = Upper limit of normal (Giới hạn trên bình thường)

BẢNG 10.12 – Các biểu hiện mô học gợi ý khả năng tổn thương gan do thuốc

CPZ = Chlorpromazine; PBC = Primary biliary cholangitis (Viêm ống mật nguyên phát); PSC = Primary sclerosing cholangitis (Viêm xơ ống mật nguyên phát); SMX-TMP = Sulfamethoxazole-trimethoprim; TCA = Tricyclic antidepressants (Thuốc chống trầm cảm tricyclic); TPN = Total parenteral nutrition (Nuôi dưỡng tĩnh mạch toàn phần); VBDS = Vanishing bile duct syndrome (Hội chứng mất ống mật)

Chú thích: Bảng này liệt kê các biểu hiện mô học cụ thể có thể gợi ý tổn thương gan do thuốc, mặc dù hầu hết không phải là đặc hiệu chẩn đoán và cần kết hợp với tiền sử dùng thuốc và các yếu tố lâm sàng khác để chẩn đoán.

Hình 10.1: Bệnh học của tổn thương gan do thuốc gây ra bởi các tác nhân khác nhau. A, Xơ hóa bắc cầu (mũi tên) và tái tạo do pemoline. B, Nút mật (mũi tên) do ceftriaxone. C, Nhiễm mỡ đại nang (mũi tên) do methotrexate. D, Nhiễm mỡ vi nang (mũi tên) do tetracycline. E, Hoại tử đông tụ lan rộng do acetaminophen; tế bào gan co lại, tròn, và ưa eosin và đã mất nhân (mũi tên). F, U hạt vòng fibrin (“lỗ bánh rán”) (mũi tên) do allopurinol. G, Hội chứng tắc nghẽn xoang gan do azathioprine và xạ trị tiền điều kiện; thành tĩnh mạch trung tâm dày lên và lòng mạch bị tắc hoàn toàn (mũi tên). H, Vỡ u tuyến do thuốc tránh thai đường uống. I, Viêm gan tự miễn do minocycline; viêm cổng gan với viêm gianh giới và tương bào (mũi tên). J, Thể Mallory-Denk (mũi tên) do amiodarone. (Từ Lewis JH, Kleiner DE. Hepatic injury due to drugs, herbal compounds, chemicals, and toxins. Trong Burt A, Portmann B, Ferrell L, eds., MacSween’s Pathology of the Liver, ed 6, Edinburgh/New York, 2012, Churchill Livingstone/Elsevier, 645-760.)

BẢNG 10.13 – Các giai đoạn của tổn thương gan cấp sau ngộ độc cấp

ALT = Alanine aminotransferase; AST = Aspartate aminotransferase; ULN = Upper limit of normal (Giới hạn trên bình thường)

ᵃTỷ lệ tử vong do acetaminophen phụ thuộc vào việc N-acetylcysteine được dùng sớm như thế nào

Chú thích: Bảng này mô tả ba giai đoạn phổ biến của ngộ độc gan cấp từ các chất độc khác nhau. Giai đoạn II tương đối không có triệu chứng có thể gây nhầm lẫn với hồi phục lâm sàng, nhưng cần theo dõi chặt chẽ vì tổn thương gan (và các cơ quan khác) thường bắt đầu trong khoảng thời gian này.

PHÒNG NGỪA

1. Phòng ngừa DILI do acetaminophen
   • Hạn chế tiếp cận acetaminophen thông qua việc giảm kích thước vỉ thuốc (tổng liều từ 12 g trở xuống) đã thành công trong việc giảm tử vong do quá liều ở Vương quốc Anh và các nước Liên minh châu Âu.
   • Nên tránh liều acetaminophen >2 đến 3 g ở những người thường xuyên sử dụng và lạm dụng rượu để ngăn ngừa tương tác độc hại.
   • Liều 1 đến 2 g được coi là an toàn ở bệnh nhân mắc CLD, bao gồm cả xơ gan (trong đó các thuốc chống viêm không steroid [NSAIDs] có thể gây hại do ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu, chức năng thận và nguy cơ chảy máu).
2. Các tác nhân có khả năng gây độc cho gan cần tránh ở bệnh nhân mắc CLD tiềm ẩn được liệt kê trong Hộp 10.1.
3. Xét nghiệm dược lý di truyền
   • Một số loại thuốc (ví dụ: amoxicillin, amox-clav, flucloxacillin, INH) có liên quan đến các yếu tố nguy cơ di truyền (đa hình HLA và CYP) khiến vật chủ dễ bị tăng nguy cơ DILI (xem Bảng 10.10).
   • Các mối liên quan dược lý di truyền này có thể cho phép xét nghiệm cá nhân trước khi kê đơn để ngăn ngừa độc tính gan; tuy nhiên, cho đến nay, chi phí sàng lọc và tần suất tổn thương tương đối thấp ở những người bị ảnh hưởng đã hạn chế tính hữu dụng của các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen như vậy trong việc dự đoán DILI. Một ngoại lệ là abacavir, đối với thuốc này, xét nghiệm HLA-B*5701 là bắt buộc để ngăn ngừa phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở 3% đến 4% những người dương tính với các allele nguy cơ.
4. Theo dõi nồng độ ALT huyết thanh và các xét nghiệm sinh hóa gan khác
   • Theo dõi xét nghiệm sinh hóa gan thường được các nhà sản xuất thuốc khuyến nghị theo lời khuyên của FDA (Hộp 10.3). Đối với hầu hết các tác nhân liên quan, thời gian tiềm tàng của độc tính là 2 tháng hoặc lâu hơn, và tổn thương không liên quan đến các dấu hiệu của quá mẫn (sốt, phát ban, tăng bạch cầu ái toan).
   • Ngược lại, các loại thuốc gây DILI thông qua cơ chế miễn dịch-dị ứng và có thời gian tiềm tàng ngắn (ví dụ: các hợp chất chứa sulfa) có xu hướng biểu hiện độc tính trên lâm sàng, và việc theo dõi men gan có ít lợi ích lâm sàng bổ sung.
5. Các lưu ý
   • Trong nhiều trường hợp, việc theo dõi không được thực hiện theo chỉ dẫn và được coi là một gánh nặng đối với cả bệnh nhân và người kê đơn.
   • Đối với nhiều tác nhân, rất khó để chứng minh rằng việc theo dõi sinh hóa là một phương pháp hiệu quả để ngăn ngừa DILI nghiêm trọng.
   • Khi được thực hiện, việc theo dõi nên tiếp tục trong suốt thời gian tiềm tàng dự kiến của độc tính của loại thuốc đang dùng để bao quát khoảng thời gian mà bệnh nhân dễ bị DILI nhất.
   • Theo dõi ALT huyết thanh thường được thực hiện không quá một tháng một lần; các khoảng thời gian dài hơn có xu hướng bỏ sót các tín hiệu sớm của tổn thương gan.
   • FDA tuyên bố rằng đối với việc sử dụng statin, bệnh nhân có mức xét nghiệm sinh hóa gan ban đầu bình thường không cần theo dõi ALT huyết thanh.
   • Sử dụng bosentan đòi hỏi xét nghiệm ALT huyết thanh thường xuyên như một phần của chương trình chiến lược đánh giá và quản lý rủi ro.
   • Theo dõi các triệu chứng lâm sàng của DILI cấp tính (như thường được khuyến nghị đối với INH) có thể dẫn đến tổn thương nghiêm trọng hơn nếu thuốc không được ngừng kịp thời khi các quy tắc dừng thuốc rõ ràng được đáp ứng (ví dụ: phát triển buồn nôn, đau bụng, mệt mỏi, khó ở, hoặc vàng da).

Hộp 10.3: Các thuốc được khuyến nghị theo dõi men gan

ĐIỀU TRỊ (Hộp 10.4)

NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN

1. 60.000 ca, dẫn đến khoảng 500 ca tử vong, được báo cáo hàng năm tại Hoa Kỳ.
2. Chiếm 40% đến 50% tổng số ca suy gan cấp (ALF) (người lớn và trẻ em).
3. 50% các trường hợp được cho là do quá liều vô ý hoặc không chủ ý.
4. Nhiều trường hợp tổn thương gan ít nghiêm trọng hơn do acetaminophen có thể không được nhận ra; có tới 44% người khỏe mạnh uống 4 g acetaminophen hàng ngày trong 14 ngày có thể bị tăng ALT không triệu chứng có thể vượt quá 10 lần ULN nhưng sẽ nhanh chóng thuyên giảm khi ngừng thuốc.
5. Biểu đồ Rumack-Matthew đã sửa đổi để xác định nồng độ thuốc độc được sử dụng ở những bệnh nhân uống một liều duy nhất và đến trong vòng 24 giờ đầu.
6. Mức độ nghiêm trọng và nguy cơ tử vong nên được xác định dựa trên tiêu chuẩn của King’s College, điểm MELD >30, hoặc bệnh não gan giai đoạn III hoặc IV để đánh giá tiên lượng của bệnh nhân và nhu cầu chuyển đến trung tâm ghép gan (LT) (xem Chương 2 và 11).
7. Các dấu ấn sinh học mới hơn (ví dụ: microRNA, keratin-18, CSF-1) đang được đánh giá để hỗ trợ dự đoán những bệnh nhân có nguy cơ phát triển độc tính gan nghiêm trọng và cần điều trị đặc hiệu.

Điều trị

1. Gây nôn hoặc rửa dạ dày qua ống thông mũi-dạ dày sau đó cho dùng than hoạt tính nên được xem xét đối với bệnh nhân đến trong vòng 1 đến 2 giờ sau khi dùng quá liều cấp tính một lần.
2. Điều trị bằng NAC được bắt đầu nếu nồng độ acetaminophen trong huyết thanh bằng hoặc trên 150 mg/L tại thời điểm 4 giờ sau khi uống trên biểu đồ Rumack-Matthew (hoặc trên mức ngưỡng sau đó). NAC được dùng trong vòng 8 giờ làm giảm tỷ lệ tử vong xuống <10% (và xuống 40% nếu được dùng sau 16 giờ). Không có sự khác biệt đáng kể giữa việc dùng NAC đường uống và đường tĩnh mạch về mức ALT đỉnh trong huyết thanh >1000 U/L (12,6% so với 13,2%).
   • NAC đường uống được dùng với liều 140 mg/kg, sau đó là 70 mg/kg mỗi 4 giờ x 17 liều, hoặc cho đến khi INR <1,5.
   • NAC đường tĩnh mạch được dùng với liều 100 mg/kg trong 250 mL dextrose 5% (D5W) trong 1 giờ, sau đó là 50 mg/kg trong 500 mL D5W trong 4 giờ, tiếp theo là 100 mg/kg trong 1000 mL D5W trong 16 giờ (có thể kéo dài tổng cộng 2 ngày), hoặc cho đến khi INR <1,5.
   • Các tác dụng phụ phổ biến của NAC là:
     • Sốc phản vệ
     • Buồn nôn và nôn
     • Đỏ bừng mặt
     • Phát ban da
   • Các tác dụng phụ ít phổ biến hơn của NAC là: viêm miệng, triệu chứng hô hấp (ho, khò khè, thở rít, co thắt phế quản), nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, mày đay, phù, toan chuyển hóa, hạ kali máu, ngất, co giật, an thần, giảm tiểu cầu.
   • Thời gian điều trị NAC tối thiểu là 20 đến 24 giờ.
   • NAC đường tĩnh mạch được ưu tiên hơn NAC đường uống ở phụ nữ mang thai để tối đa hóa nồng độ thuốc trong thai nhi và ở bệnh nhân có hội chứng ruột ngắn.
3. Cần chuyển khẩn cấp đến trung tâm ghép gan cho tất cả các trường hợp có dấu hiệu suy gan cấp sắp xảy ra hoặc nghi ngờ.
4. Tỷ lệ sống sót không cần ghép là 70% so với <25% đối với ALF do DILI đặc ứng và <50% đối với ALF không do DILI.
5. Tỷ lệ sống sót sau 1 năm ghép gan là 70% đến 75%.

NGỘ ĐỘC NẤM

1. Hơn 90% các trường hợp ngộ độc nấm gây tử vong là do Amanita phalloides (“nấm mũ tử thần”) hoặc Amanita verna (“thiên thần hủy diệt”).
2. Một liều gây tử vong có thể chỉ là ăn một cây nấm 50 g.
3. Alpha amatoxin bền với nhiệt, có thể tồn tại trong nhiều năm khi sấy khô, và không bị bất hoạt bởi nấu ăn. Nó được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa và được vận chuyển trong chu trình gan-ruột để đến các tế bào gan, nơi nó ức chế sản xuất mRNA và tổng hợp protein và dẫn đến hoại tử.
4. Một độc tố thứ hai, phalloidin, chịu trách nhiệm cho các rối loạn tiêu hóa trước khi tổn thương gan và hệ thần kinh trung ương.
5. Thời gian tiềm tàng của độc tính thường dài hơn (6 đến 20 giờ) so với tổn thương do CCl4 và phốt pho.
6. Đau bụng dữ dội, nôn mửa và tiêu chảy phát triển, với vàng da tế bào gan và suy thận xảy ra trong 24 đến 48 giờ tiếp theo, sau đó là co giật và hôn mê trong vòng 72 giờ.
7. Mức AST trung bình là >5000 U/L và ALT trung bình >7000 U/L; mức bilirubin huyết thanh đỉnh trung bình là >10 mg/dL vào ngày 4 đến 5.
8. Quản lý bảo tồn ban đầu bao gồm rửa dạ dày qua ống thông mũi-dạ dày ngay lập tức (nếu bệnh nhân được khám trong vòng 1 đến 2 giờ đầu sau khi ăn); nếu không, nên dùng than hoạt tính nhiều liều (bất kể thời gian sau khi ăn) để ngắt chu trình gan-ruột của amatoxin.
9. Một số liệu pháp đã được đưa ra để giảm sự hấp thu vào gan hoặc độc tính của alpha amatoxin, bao gồm:
   • Silymarin (cây kế sữa), dùng với liều 1 g uống bốn lần mỗi ngày, hoặc dưới dạng alkaloid tinh khiết của nó, silibinin, tiêm tĩnh mạch với liều 5 mg/kg trong 1 giờ, sau đó là 20 mg/kg/ngày dưới dạng truyền liên tục.
   • Penicillin benzyl tiêm tĩnh mạch.
   • Cimetidine để ức chế sự hình thành chất chuyển hóa độc hại bởi các enzyme CYP.
   • NAC.
10. Ghép gan đã làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong từ 30% đến 50% được quan sát thấy trong thời kỳ trước ghép gan.
11. Suy thận, co giật, và các độc tính muscarinic và các cơ quan khác có thể biểu thị việc ăn phải các độc tố nấm khác mà các biện pháp hỗ trợ và điều trị đặc hiệu bổ sung có thể được chỉ định.

VAI TRÒ CỦA NAC TRONG SUY GAN CẤP KHÔNG DO ACETAMINOPHEN

• Dữ liệu từ Nhóm Nghiên cứu Suy gan cấp Hoa Kỳ cho thấy chỉ có bệnh nhân người lớn bị bệnh não gan giai đoạn sớm (giai đoạn I và II) cho thấy kết quả cải thiện với NAC khi so sánh với bệnh nhân bị bệnh não gan giai đoạn III và IV.
• Trẻ em chưa được chứng minh một cách thuyết phục là có lợi từ NAC đối với ALF không do acetaminophen.

VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID

• Glucocorticoid có thể có lợi trong các trường hợp viêm gan tự miễn do thuốc (AIH) chậm hồi phục do nitrofurantoin, minocycline, methyldopa, thuốc ức chế tyrosine kinase, và các loại khác.
• Các trường hợp AIH do thuốc có thể được phân biệt với các trường hợp AIH vô căn bằng cách chứng minh sự thuyên giảm của tổn thương sau khi ngừng thuốc gây bệnh hoặc sau một liệu trình ức chế miễn dịch ngắn; AIH vô căn được cho là sẽ tồn tại mặc dù đã ngừng thuốc và thường tái phát sau khi kết thúc liệu pháp ức chế miễn dịch ngắn hạn.
• Các triệu chứng và sự tăng ALT huyết thanh trong viêm gan nặng do ipilimumab có thể cải thiện sau một chế độ glucocorticoid liều cao, xung (1 g prednisolone tiêm tĩnh mạch hàng ngày trong 3 đến 5 ngày), sau đó giảm liều glucocorticoid chậm bắt đầu bằng methylprednisolone 1 đến 2 mg/kg/ngày trong ít nhất 1 tháng.

ĐỘC TÍNH CỦA LEFLUNOMIDE

• “Rửa trôi” acid mật bằng cholestyramine đối với độc tính của leflunomide tận dụng thời gian bán thải cuối cùng dài và chu trình gan-ruột của leflunomide.
• Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của leflunomide (teriflunomide) có thể được phát hiện trong huyết tương lên đến 2 năm sau khi ngừng thuốc.
• Nếu cần loại bỏ khẩn cấp leflunomide do độc tính gan nghiêm trọng, cholestyramine (8 g uống ba lần một ngày) nên được dùng trong 24 giờ (có hoặc không có than hoạt tính [50 g mỗi 6 giờ trong 24 giờ] bằng đường uống hoặc qua ống thông mũi-dạ dày); phương pháp này làm giảm nồng độ leflunomide 40% trong 24 giờ đầu tiên; điều trị bằng cholestyramine nên tiếp tục cho đến khi nồng độ thuốc không thể phát hiện được (<0,02 mg/L hoặc 0,02 μg/mL).
• Đối với việc loại bỏ không khẩn cấp, cholestyramine 8 g uống ba lần một ngày nên được dùng trong 11 ngày (11 ngày không cần phải liên tiếp trừ khi có nhu cầu giảm nhanh nồng độ trong huyết tương).

NHIỄM ĐỘC GAN DO THUỐC KHÁNG LAO

• Một phương pháp giải mẫn cảm và tái sử dụng đã được đề xuất. Sau khi ngừng INH, rifampin và pyrazinamide do DILI cấp tính, một phác đồ thuốc kháng lao đã được sửa đổi gồm ethambutol, streptomycin, và một fluoroquinolone được sử dụng.
• Bệnh nhân được theo dõi hàng tuần cho đến khi các thông số lâm sàng và sinh hóa của DILI cấp tính đã thuyên giảm và nồng độ AST và ALT trong huyết thanh <2 lần ULN với nồng độ bilirubin toàn phần <1 lần ULN.
• Việc tái sử dụng theo từng giai đoạn được bắt đầu bằng rifampin trong 3 đến 7 ngày trước khi thuốc tiếp theo (INH) được thêm vào. Pyrazinamide sau đó có thể được dùng (trừ khi bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nặng, trong trường hợp đó nên tránh pyrazinamide).
• Các loại thuốc nên được tái sử dụng với liều thấp hơn liều dùng cho liệu pháp ban đầu và tăng dần đến liều điều trị.
• Trong quá trình tái sử dụng, men gan nên được theo dõi chặt chẽ (vài ngày một lần) trước khi tăng liều hoặc bắt đầu dùng thuốc tiếp theo.
• Sau khi hoàn tất việc tái sử dụng, việc theo dõi thường xuyên các mức xét nghiệm sinh hóa gan được thực hiện hàng tuần trong tháng đầu tiên, hai tuần một lần trong tháng thứ hai và thứ ba, và sau đó theo chỉ định lâm sàng.
• Mặc dù hầu hết bệnh nhân dự kiến sẽ dung nạp việc tái sử dụng các tác nhân này, tái phát DILI được dự đoán ở khoảng 10% các trường hợp.

THIẾT BỊ HỖ TRỢ GAN (xem Chương 2)

• Các thiết bị hỗ trợ gan có sẵn bên ngoài Hoa Kỳ và đang được điều tra tại Hoa Kỳ.
• Hệ thống tái tuần hoàn hấp phụ phân tử (MARS) sử dụng thẩm tách albumin hoặc các thiết bị trao đổi huyết tương cung cấp một cầu nối đến ghép gan (LT).

CHUYỂN ĐẾN TRUNG TÂM GHÉP GAN

• Được khuyến nghị cho bất kỳ bệnh nhân nào có bằng chứng về suy gan cấp (ALF) hoặc được coi là sắp xảy ra.

Hộp 10.4: Các nguyên tắc cơ bản để chẩn đoán và quản lý tổn thương gan do thuốc

ALF, Suy gan cấp; ALT, alanine aminotransferase; AP, phosphatase kiềm; AST, aspartate aminotransferase; DILI, tổn thương gan do thuốc; DRESS, phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân; ERCP, nội soi mật tụy ngược dòng; EUS, siêu âm nội soi; INR, tỷ số chuẩn hóa quốc tế; LDH, lactate dehydrogenase; MRCP, chụp cộng hưởng từ mật tụy; NAC, N-acetylcysteine; SJS, hội chứng Stevens-Johnson; TEN, hoại tử biểu bì nhiễm độc; ULN, giới hạn trên của mức bình thường.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bjornsson ES. Epidemiology and risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury. Semin Liver Dis. 2014;34:115-122.
2. Chalasani NP, Bonkovsky HL, Fontana RJ, et al. Drug-induced liver injury in the USA: a report of 899 instances assessed prospectively. Gastroenterology. 2015;148:1340-1352.
3. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. ACG clinical guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 2014;109:950-986.
4. Chen M, Suzuki A, Borlak J, et al. Drug-induced liver injury: interactions between drug properties and host factors. J Hepatol. 2015;63:503-514.
5. Galvin Z, McDonough A, Ryan J, et al. Blood alanine aminotransferase levels >1000 IU/L: causes and outcomes. Clin Med. 2015;15:244-247.
6. Kleiner DE, Chalasani NP, Lee WM, et al. Hepatic histological findings in suspected drug-induced liver injury: systematic evaluation of and clinical associations. Hepatology. 2014;59:661-670.
7. Lee WM. Drug-induced acute liver failure. Clin Liver Dis. 2013;17:575-586.
8. Lewis JH. The art and science of diagnosing and managing drug-induced liver injury in 2015 and beyond. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:2173-2189.
9. Lewis JH. Causality assessment: which is best-expert opinion or RUCAM?. AASLD Clinical Liver Disease. 2014;4:S4-S8. Accessed at http://onlinelibrary.wiley.com/DOI:10.1002/cld.365.
10. Lewis JH, Stine JG. Review article: prescribing medications in patients with cirrhosis a practical guide. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:1132-1156.
11. LiverTox. www.livertox.nih.gov.
12. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al. Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-induced Liver Injury Network. Hepatology. 2014;60:1399-1408.
13. Reuben A, Koch DG, Lee WM, et al. Drug-induced acute liver failure: results of the U.S. multicenter, prospective study. Hepatology. 2010;52:2065-2076.
14. Rumack BH. Acetaminophen hepatotoxicity: the first 35 years. J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40:3-20.
15. Seeff LB, Bonkovsky HL, Navarro VJ, et al. Herbal products and the liver: a review of adverse effects and mechanisms. Gastroenterology. 2015;148:517-532.
16. Stine JG, Lewis JH. Current and future directions in the treatment and prevention of drug-induced liver injury: a systematic review. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;10:517-536.
17. Urban TJ, Daly AK, Aithal GP. Genetic basis of drug-induced liver injury: present and future. Semin Liver Dis. 2014;34:123-133.

BẢNG CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ Y HỌC ANH-VIỆT