U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026 (Biliary Tract Neoplasms, First Edition) - (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Chủ biên: GS.TS.BS. Timothy M. Pawlik, GS.TS.BS.Shishir K. Maithel Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình, Ts.BS. Nguyễn Văn Đăng, TS.BS. Nguyễn Huy Toàn, TS.BS. Nguyễn Văn Thuỷ, Ts.BS. Nguyễn Hải Hoàng, BSCKII. Trần Huy Kính, Ths.Bs. Nguyễn Ngọc Tuấn Anh
U TÂN SINH ĐƯỜNG MẬT (Biliary Tract Neoplasms)
CHƯƠNG 12. CÁC LIỆU PHÁP HƯỚNG GAN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT
Sarah B. White và James Moroney
Khoa Điện quang Can thiệp, Trường Đại học Y khoa Wisconsin, Milwaukee, WI, Hoa Kỳ
12.1. Giới Thiệu
Tiên lượng đối với người bệnh mắc ung thư biểu mô đường mật trong gan (intrahepatic cholangiocarcinoma - ICC) thường rất kém, một phần do bệnh thường được phát hiện ở giai đoạn muộn và tỷ lệ tái phát tại chỗ rất cao sau phẫu thuật cắt bỏ. Lựa chọn điều trị bước một đối với ung thư biểu mô đường mật trong gan là phẫu thuật cắt bỏ triệt căn khi có chỉ định và khả năng thực hiện. Ở những người bệnh có khối u tái phát hoặc ung thư nguyên phát không thể cắt bỏ, hóa trị liệu toàn thân (systemic chemotherapy) được xem là phương pháp điều trị bước một. Tuy nhiên, các lựa chọn điều trị toàn thân cho căn bệnh này còn hạn chế và gây ra những độc tính đáng kể, do đó tiên lượng nhìn chung vẫn rất dè dặt. Các liệu pháp điều trị hướng gan qua da (percutaneous liver-directed therapies), bao gồm các phương pháp phá hủy khối u (ablation) và các liệu pháp can thiệp nội động mạch (intra-arterial therapies), có khả năng điều trị ung thư biểu mô đường mật trong gan không thể phẫu thuật với ít biến cố bất lợi và độc tính hơn, đồng thời mang lại tiềm năng kéo dài thời gian sống thêm. Vì vậy, các nghiên cứu hiện nay đang tập trung vào việc ứng dụng các liệu pháp hướng gan đơn thuần hoặc kết hợp với điều trị toàn thân nhằm cải thiện kết cục sống còn ở nhóm người bệnh này. Nội dung thảo luận dưới đây sẽ tập trung vào những nghiên cứu mới nhất liên quan đến việc ứng dụng các liệu pháp hướng gan trong điều trị ung thư biểu mô đường mật trong gan.
12.2. Phá Hủy Khối U (Ablation)
Liệu pháp phá hủy khối u gan tại chỗ - khu vực qua da bao gồm các chiến lược sử dụng nhiệt và không sử dụng nhiệt. Đốt sóng cao tần (radiofrequency ablation - RFA), đốt vi sóng (microwave ablation - MWA) và đốt áp lạnh (cryoablation) là các phương thức phá hủy bằng nhiệt, trong khi điện di không thuận nghịch (irreversible electroporation - IRE) và tán mô bằng siêu âm (histotripsy) thuộc nhóm không sinh nhiệt. Tán mô bằng siêu âm là một công cụ không xâm lấn, trong khi các phương pháp còn lại đều yêu cầu đưa các kim dò qua da đâm trực tiếp vào tổn thương gan đích. Tất cả các phương pháp này đều nhằm mục đích khu trú sự phá hủy tế bào khối u với một ranh giới an toàn phù hợp, đồng thời hạn chế tối đa tổn thương cho nhu mô gan lành lân cận không chứa tế bào ung thư. Mặc dù khác biệt về cơ chế tác động, các phương thức này tựu trung lại đều dẫn đến sự tiêu diệt tế bào khối u. Điều trị phá hủy khối u gan thường được chỉ định phổ biến nhất đối với ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma - HCC), vì đây là loại u tân sinh nguyên phát tại gan thường gặp nhất. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả của phương pháp này trên những người bệnh mắc ung thư biểu mô đường mật trong gan không thể phẫu thuật cắt bỏ. Một phân tích gộp về các liệu pháp hướng gan đánh giá 93 nghiên cứu trên 3990 người bệnh mắc căn bệnh này đã nhận thấy rằng, phá hủy khối u là phương thức điều trị duy nhất cho thấy kết quả nhất quán đủ để đưa ra khuyến cáo thực hành ở những người bệnh có khối u không thể cắt bỏ. Các tác giả nhận thấy rằng khi phương pháp phá hủy khối u được lồng ghép vào phác đồ điều trị, người bệnh có thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival - OS) được kéo dài, trong khi các liệu pháp hướng gan khác, chẳng hạn như nút hóa chất động mạch (transarterial chemoembolization - TACE) hoặc xạ trị trong qua đường động mạch (transarterial radioembolization - TARE), lại cho kết quả không đồng nhất và chưa chứng minh được sự vượt trội rõ ràng so với hóa trị liệu toàn thân. Đối với liệu pháp phá hủy khối u, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn lên tới 93,9% và thời gian sống thêm toàn bộ trung bình gia quyền gộp là 30,2 tháng (Khoảng tin cậy 95%: 21,8 - 38,6). Đáng tiếc là phân tích gộp này không phân tầng kết quả giữa các phương thức phá hủy khối u khác nhau, do đó vẫn chưa rõ kỹ thuật cụ thể nào mang lại lợi ích sinh tồn tốt nhất cho người bệnh. Hiện tại, chưa có thử nghiệm lâm sàng tiến cứu nào so sánh kỹ thuật phá hủy khối u với phẫu thuật cắt bỏ ở nhóm người bệnh này.
12.2.1. Đốt Sóng Cao Tần
Đốt sóng cao tần sử dụng dòng điện xoay chiều tần số cao để gây ra sự rung động của các điện tử nội bào, từ đó làm nóng các tế bào, dẫn đến sự phân tán các phân tử nước trong tế bào và gây ra cái chết của tế bào (hoại tử đông). Sự phá hủy khối u đạt được ở mức nhiệt độ dao động từ 60 độ C đến 100 độ C. Đốt sóng cao tần bị giới hạn bởi hiện tượng mất nước của mô và hiệu ứng tản nhiệt (heat-sink effect), cả hai yếu tố này đều cản trở sự lan truyền của vùng nhiệt lượng, qua đó thu hẹp phạm vi hiệu quả của phương pháp. Một số nghiên cứu cho thấy đốt sóng cao tần chỉ thực sự hiệu quả trong việc điều trị các tổn thương có kích thước nhỏ hơn 3 cm. Mặc dù đây là chiến lược phá hủy khối u được nghiên cứu rộng rãi nhất trong bệnh lý ung thư biểu mô đường mật trong gan không thể cắt bỏ, hầu hết các tài liệu đều là nghiên cứu hồi cứu, có cỡ mẫu nhỏ và thiếu sự chuẩn hóa trong thiết kế nghiên cứu cũng như đặc điểm nhân khẩu học của người bệnh. Hiện tại, chưa có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng nào khảo sát vai trò của đốt sóng cao tần trong bệnh lý này.
Một báo cáo ca lâm sàng từ năm 2002 là một trong những nghiên cứu đầu tiên đánh giá việc sử dụng đốt sóng cao tần ở một người bệnh mắc ung thư biểu mô đường mật trong gan tái phát sau phẫu thuật cắt bỏ nguyên phát. Các nhà nghiên cứu không phát hiện bằng chứng về khối u tồn dư ở thời điểm 10 tháng sau khi đốt, gợi ý rằng đốt sóng cao tần có thể là một phương pháp can thiệp có giá trị cho những người bệnh bị tái phát. Các nghiên cứu ban đầu khác tập trung vào tính an toàn và khả năng sống sót lâu dài của người bệnh tái phát, bao gồm một nghiên cứu hồi cứu năm 2011 trên 20 người bệnh cho thấy thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (progression-free survival - PFS) sau can thiệp là 39,8 tháng và trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 27,4 tháng. Tương tự, một nghiên cứu năm 2012 trên 17 người bệnh có khối u không thể phẫu thuật đã ghi nhận trung vị thời gian sống thêm không tái phát (recurrence-free survival - RFS) là 17 tháng và trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 33 tháng. Các tác giả báo cáo rằng các yếu tố tiên lượng gắn liền với việc cải thiện thời gian sống thêm không tái phát bao gồm: không có di căn hạch bạch huyết, tổn thương đơn độc và mô bệnh học của khối u biệt hóa tốt; trong khi mức độ biệt hóa tốt của khối u là yếu tố tiên lượng duy nhất dự báo sự cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ. Một tổng quan hệ thống và phân tích gộp từ năm 2015, bao gồm bảy nghiên cứu với tổng số 84 người bệnh được điều trị bằng đốt sóng cao tần, cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ gộp ở các mốc 1 năm, 3 năm và 5 năm lần lượt là 82% (Khoảng tin cậy 95%: 72% - 90%), 47% (Khoảng tin cậy 95%: 28% - 65%) và 24% (Khoảng tin cậy 95%: 11% - 40%), cung cấp thêm bằng chứng ủng hộ việc đốt sóng cao tần có thể kéo dài thời gian sống ở những người bệnh được lựa chọn chỉ định khắt khe.
Một nghiên cứu hồi cứu năm 2018 trên 20 người bệnh đã so sánh phương pháp phá hủy bằng nhiệt giữa ung thư biểu mô đường mật trong gan nguyên phát không thể cắt bỏ và dạng tái phát sau phẫu thuật trước đó. Nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng sự tiến triển của khối u tại chỗ có nhiều khả năng xảy ra hơn ở thể nguyên phát không thể phẫu thuật, ngụ ý rằng khối u tái phát có thể nhạy cảm hơn với tác động của nhiệt năng. Tuy nhiên, một bài tổng quan tường thuật đã ghi nhận trung vị thời gian sống thêm toàn bộ sau đốt sóng cao tần dao động từ 20 đến 39 tháng ở dạng nguyên phát không thể phẫu thuật, so với 21 đến 27 tháng ở dạng tái phát, minh chứng cho sự biến thiên đáng kể mà không có ranh giới rõ ràng về mức độ đáp ứng điều trị giữa hai nhóm bệnh lý này.
Hiệu quả của đốt sóng cao tần dựa trên kích thước khối u đã được phân tích qua một số nghiên cứu hồi cứu. Một nghiên cứu trên 27 người bệnh có khối u không thể phẫu thuật được điều trị bằng nhiệt, cho thấy những người bệnh mang một tổn thương đơn độc nhỏ hơn 2 cm đạt trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 94,5 tháng, so với chỉ 24,3 tháng đối với tổn thương đơn độc lớn hơn 2 cm (P = 0,04). Một nghiên cứu khác khẳng định người bệnh có tổn thương nhỏ hơn 2 cm có kết cục lâm sàng tốt hơn đáng kể sau đốt sóng cao tần, với trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 26,6 tháng và tỷ lệ sống thêm 5 năm là 18,3% (P = 0,004). Tương tự, một nghiên cứu thuần tập hồi cứu trên 29 người bệnh minh chứng rằng kích thước tổn thương nhỏ hơn 2 cm liên quan mật thiết đến việc làm chậm đáng kể sự tiến triển khối u tại chỗ (12,9 so với 6,6 tháng, P < 0,0001) và cải thiện trung vị thời gian sống thêm toàn bộ. Những dữ kiện này củng cố quan điểm rằng kích thước khối u < 2 cm có thể là một ngưỡng tiêu chuẩn hữu ích để ra quyết định ứng dụng phương pháp đốt sóng cao tần.
Một số nghiên cứu đã đặt lên bàn cân so sánh đốt sóng cao tần với phẫu thuật cắt bỏ ở các khối u tái phát. Một nhóm tác giả đánh giá 109 người bệnh được điều trị bằng phá hủy nhiệt hoặc phẫu thuật lặp lại đối với bệnh tái phát, kết quả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian sống thêm không bệnh (disease-free survival - DFS) (P = 0,692) hoặc thời gian sống thêm toàn bộ (P = 0,996) đối với các tổn thương < 3 cm. Phẫu thuật cắt bỏ lặp lại đối với các tổn thương > 3 cm mang lại kết quả vượt trội hơn hẳn so với phá hủy bằng nhiệt, tuy nhiên phẫu thuật lại liên quan đến tỷ lệ biến chứng lớn cao hơn đáng kể ở nhóm người bệnh có tổn thương < 3 cm. Trái ngược lại, một nghiên cứu khác so sánh kết cục của 184 người bệnh có tổn thương nguyên phát < 5 cm được tiến hành đốt sóng cao tần hoặc phẫu thuật, đã chứng minh thời gian sống thêm toàn bộ tốt hơn đáng kể nghiêng về nhóm phẫu thuật, bao gồm tỷ lệ sống thêm 5 năm là 61,5% so với 23,9% (P < 0,001). Cần có thêm các nghiên cứu tiến cứu quy mô lớn để so sánh chuẩn xác phương pháp này với phẫu thuật cắt bỏ.
12.2.2. Đốt Vi Sóng
Đốt vi sóng tạo ra một trường điện từ dao động bên trong mô đích, làm nóng mô thông qua chuyển động quay liên tục của các lưỡng cực hydro, gây ra hoại tử đông nội bào và dẫn đến chết tế bào. Khác với đốt sóng cao tần, đốt vi sóng không phụ thuộc vào tính dẫn điện và trở kháng của mô; do đó, nó có thể tạo ra vùng phá hủy rộng hơn ở nhiệt độ cao hơn trong thời gian ngắn hơn, đồng thời ít bị ảnh hưởng bởi hiệu ứng tản nhiệt (Hình 12.1). Hệ quả là, đốt vi sóng đã dần thay thế đốt sóng cao tần để trở thành phương thức phá hủy bằng nhiệt chiếm ưu thế đối với các khối u gan. Như đã thảo luận trước đó, chưa có thử nghiệm tiến cứu nào được tiến hành để đánh giá vai trò của phương pháp này trong bệnh lý ung thư biểu mô đường mật trong gan; tuy nhiên, một loạt các nghiên cứu hồi cứu đã cung cấp bằng chứng hỗ trợ vững chắc cho việc sử dụng đốt vi sóng.