U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026 (Biliary Tract Neoplasms, First Edition) - (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Chủ biên: GS.TS.BS. Timothy M. Pawlik, GS.TS.BS.Shishir K. Maithel Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình, Ts.BS. Nguyễn Văn Đăng, TS.BS. Nguyễn Huy Toàn, TS.BS. Nguyễn Văn Thuỷ, Ts.BS. Nguyễn Hải Hoàng, BSCKII. Trần Huy Kính, Ths.Bs. Nguyễn Ngọc Tuấn Anh
U TÂN SINH ĐƯỜNG MẬT (Biliary Tract Neoplasms)
CHƯƠNG 8. ĐIỀU TRỊ TOÀN THÂN CHO UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT TIẾN TRIỂN TẠI CHỖ HOẶC DI CĂN
Robin Kate Kelley và Huat Chye Lim
Khoa Huyết học và Ung thư học, Đại học California, San Francisco, CA, Hoa Kỳ
8.1 Giới Thiệu
Ung thư đường mật tiến triển tại chỗ hoặc di căn (locally advanced or metastatic biliary tract cancer - BTC) thường gắn liền với tiên lượng rất xấu, với thời gian sống thêm trung bình (median survival) chỉ từ 2,5 đến 4,5 tháng ở các nhánh người bệnh được chăm sóc giảm nhẹ tốt nhất (best supportive care) trong các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên. Một phần do mức độ hiếm gặp của ung thư đường mật, các phác đồ điều trị toàn thân (systemic therapy regimens) cho giai đoạn bệnh tiến triển thường được dựa trên các phác đồ đã được nghiên cứu trước đó trong ung thư tuyến tụy. Phải đến năm 2010, nghiên cứu mang tính bước ngoặt ABC-02 mới chứng minh được lợi ích cải thiện thời gian sống thêm của một phác đồ điều trị toàn thân đối với ung thư đường mật giai đoạn tiến triển trong bối cảnh thử nghiệm lâm sàng pha 3. Kể từ năm 2019, các nghiên cứu pha 2 và pha 3 đã chứng minh hiệu quả hoạt động của nhiều liệu pháp kết hợp điều trị toàn thân cũng như các liệu pháp điều trị đích (targeted therapies) trong ung thư đường mật tiến triển, những tiến bộ này sẽ được xem xét chi tiết trong chương này và chương tiếp theo. Do tính chất hiếm gặp của ung thư đường mật, hầu hết các thử nghiệm điều trị toàn thân cho bệnh ở giai đoạn tiến triển đều gộp chung các vị trí giải phẫu phụ của đường mật, mặc dù đã biết rõ có sự khác biệt về hành vi sinh học và đặc điểm khối u (tumor behavior and biology). Ví dụ, ung thư biểu mô đường mật trong gan giai đoạn tiến triển (advanced intrahepatic cholangiocarcinoma) có liên quan đến thời gian sống thêm toàn bộ dài hơn so với các phân nhóm ung thư đường mật khác trong phân tích hậu kiểm (post hoc analysis) từ kết quả của các thử nghiệm ABC-01, -02 và -03. Ngoài ra, do các thử nghiệm ban đầu đã chỉ ra rằng 5-fluorouracil (5-FU), gemcitabine và các hợp chất bạch kim (platinum compounds) là những tác nhân có hoạt tính trong ung thư đường mật, các loại thuốc này tạo thành nền tảng hóa trị (chemotherapy backbone) cho hầu hết các phối hợp điều trị toàn thân được sử dụng ở các giai đoạn tiến triển của căn bệnh này.
8.2 Các Phác Đồ Bước Một
Trụ cột hiện tại của điều trị toàn thân cho ung thư đường mật tiến triển tại chỗ và di căn là liệu pháp kết hợp hóa trị - miễn dịch (combination chemoimmunotherapy) bao gồm gemcitabine, cisplatin và một thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitor - ICI), có thể là durvalumab hoặc pembrolizumab. Vào năm 2022, nghiên cứu TOPAZ-1 với 685 người bệnh tham gia đã thiết lập phác đồ gemcitabine, cisplatin và thuốc ức chế PD-L1 durvalumab trở thành tiêu chuẩn chăm sóc (standard of care) mới trong điều trị ung thư đường mật tiến triển, dựa trên sự cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival - OS) so với phác đồ tham chiếu trước đó là gemcitabine và cisplatin (12,8 so với 11,5 tháng, tỷ số rủi ro [hazard ratio - HR]: 0,80, khoảng tin cậy [confidence interval - CI] 95%: 0,66-0,97, P = 0,021). Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (progression-free survival - PFS) (7,2 so với 5,7 tháng, HR: 0,75, CI 95%: 0,63-0,89, P = 0,001) và tỷ lệ đáp ứng khách quan (objective response rate - ORR) (26,7% so với 18,7%, tỷ số chênh [odds ratio] 1,60, CI 95%: 1,11-2,31) cũng nghiêng về nhánh có sử dụng durvalumab. Sau đó, nghiên cứu KEYNOTE-966 với 1069 người bệnh tham gia đã chứng minh rằng lợi ích của việc kết hợp hóa trị với một thuốc ức chế PD-(L)1 có tính lặp lại, cho thấy sự cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ đối với phác đồ tương tự gồm gemcitabine, cisplatin và thuốc ức chế PD-1 pembrolizumab so với việc chỉ dùng gemcitabine và cisplatin (12,7 so với 10,9 tháng, HR: 0,83, CI 95%: 0,72-0,95, P = 0,0034). Tuy nhiên, trái ngược với TOPAZ-1, nhánh có chứa pembrolizumab trong nghiên cứu KEYNOTE-966 không đạt được ranh giới hiệu quả được xác định trước đối với lợi ích cải thiện PFS có ý nghĩa thống kê (6,5 so với 5,6 tháng, HR: 0,86, CI 95%: 0,75-1,00, P = 0,023 trong khi ranh giới giá trị P được xác định trước là 0,0125), và tỷ lệ đáp ứng khách quan ở cả nhánh chứng và nhánh điều trị là hoàn toàn giống nhau (29%, CI 95%: 25%-33% cho cả hai nhánh).
Mặc dù TOPAZ-1 và KEYNOTE-966 phần lớn là các nghiên cứu tương tự nhau, nhưng vẫn tồn tại một số điểm khác biệt đáng chú ý. Thứ nhất, KEYNOTE-966 là một nghiên cứu có quy mô lớn hơn (1069 so với 685 người bệnh) và thu nhận tỷ lệ người bệnh bên ngoài khu vực Châu Á cao hơn một chút (55% so với 45%). Lợi ích cải thiện thời gian sống thêm tương tự nhau trong cả hai nghiên cứu, cùng với các phân tích phân nhóm (subgroup analyses) từ mỗi nghiên cứu, cho thấy lợi ích mang lại là đồng đều giữa các khu vực, chủng tộc và dân tộc. Thứ hai, nghiên cứu KEYNOTE-966 cho phép tiếp tục sử dụng gemcitabine sau 8 chu kỳ tùy theo đánh giá của điều tra viên về lợi ích lâm sàng cho đến khi xuất hiện độc tính không thể dung nạp hoặc bệnh tiến triển, điều này phản ánh sự biến thiên trong mô hình thực hành lâm sàng toàn cầu liên quan đến thời gian điều trị bằng gemcitabine. Đặc điểm này có thể đã làm mờ đi lợi ích cải thiện PFS trong KEYNOTE-966 khi so sánh với TOPAZ-1. Thứ ba, hình dạng của các đường cong biểu diễn thời gian sống thêm (survival curves) trong các nghiên cứu này là khác nhau. Trong TOPAZ-1, các đường cong sinh tồn không tách rời nhau cho đến sau khoảng 6 tháng và mức độ tách biệt dường như tăng lên khi thời gian theo dõi kéo dài hơn, trong khi đó ở KEYNOTE-966, các đường cong này đã tách biệt ngay sau khoảng 2 tháng và mức độ tách biệt có vẻ tương đối ổn định theo thời gian. Sự khác biệt này cũng có thể một phần là do việc tiếp tục duy trì gemcitabine trong nghiên cứu KEYNOTE-966. Bất chấp những khác biệt này, cả hai nghiên cứu đều chứng minh được lợi ích cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ một cách có ý nghĩa. Do đó, gemcitabine và cisplatin kết hợp với durvalumab hoặc pembrolizumab đều là những phác đồ điều trị toàn thân được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt trong ung thư đường mật tiến triển ở bối cảnh điều trị bước một.
Đối với những người bệnh có chống chỉ định tương đối (relative contraindications) với thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch, chẳng hạn như mắc bệnh tự miễn không được kiểm soát tốt hoặc có tiền sử ghép tạng, thì hóa trị liệu bằng gemcitabine và cisplatin mà không có thuốc ức chế chốt kiểm soát vẫn là tiêu chuẩn chăm sóc. Vào năm 2010, nghiên cứu ABC-02 đã chứng minh lợi ích cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ của phác đồ này so với đơn trị liệu bằng gemcitabine (11,7 so với 8,1 tháng, HR: 0,64, CI 95%: 0,52-0,80, P < 0,001), cũng như cải thiện thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (8,0 so với 5,0 tháng, P < 0,001) và tỷ lệ kiểm soát bệnh (disease control rate) (81,4% so với 71,8%, P = 0,049). Lợi ích này một lần nữa được chứng minh trong nghiên cứu BT22, khi khảo sát phác đồ tương tự trên nhóm người bệnh Nhật Bản và ghi nhận xu hướng cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ, mặc dù sự khác biệt không đạt ý nghĩa thống kê (11,2 so với 7,7 tháng, HR: 0,69, CI 95%: 0,42-1,13, P = 0,139). Một phân tích gộp (meta-analysis) sau đó từ kết quả của ABC-02 và BT22 đã xác nhận cả lợi ích về thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển cho những người bệnh mắc ung thư biểu mô đường mật trong và ngoài gan, cũng như ung thư túi mật (gallbladder cancer).
Bảng 8.1 tóm tắt kết quả của các nghiên cứu ABC-02, TOPAZ-1 và KEYNOTE-966.
Bảng 8.1 Các phác đồ bước một.
| Tiêu chí | TOPAZ-1 | KEYNOTE-966 | ABC-02 |
|---|---|---|---|
| Nhánh điều trị | Gemcitabine 1000 mg/m2 + cisplatin 25 mg/m2 + durvalumab 1500 mg trong 8 chu kỳ, sau đó duy trì durvalumab | Gemcitabine 1000 mg/m2 + pembrolizumab 200 mg trong 8 chu kỳ, sau đó duy trì pembrolizumab lên đến 2 năm + tiếp tục gemcitabine sau 8 chu kỳ tùy đánh giá của bác sĩ | Gemcitabine 1000 mg/m2 + cisplatin 25 mg/m2 trong 8 chu kỳ |
| Nhánh chứng | Gemcitabine 1000 mg/m2 + cisplatin 25 mg/m2 + giả dược | Gemcitabine 1000 mg/m2 + cisplatin 25 mg/m2 + giả dược | Gemcitabine 1000 mg/m2 |
| Thiết kế nghiên cứu | Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên pha 3 | Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên pha 3 | Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên pha 3 |
| Số người bệnh tham gia | 685 | 1069 | 410 |
| Quần thể | 45,5% Châu Á, 54,5% phần còn lại của thế giới | 54,6% Châu Á, 45,4% phần còn lại của thế giới | Tất cả người bệnh tham gia tại Vương quốc Anh |
| Đặc điểm bệnh lý | 55,9% ung thư biểu mô đường mật trong gan, 19,1% ung thư biểu mô đường mật ngoài gan, 25,0% ung thư túi mật | 59,2% ung thư biểu mô đường mật trong gan, 19,0% ung thư biểu mô đường mật ngoài gan, 21,8% ung thư túi mật | 58,8% ung thư biểu mô đường mật, 36,3% ung thư túi mật, 4,9% ung thư bóng Ampulla |
| Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình (Median OS) (tháng) | 12,8 so với 11,5 (HR: 0,80, CI 95%: 0,66-0,97, P = 0,021) | 12,7 so với 10,9 (HR: 0,83, CI 95%: 0,72-0,95, P = 0,0034) | 11,7 so với 8,1 (HR: 0,64, CI 95%: 0,52-0,80, P < 0,001) |
| Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình (Median PFS) (tháng) | 7,2 so với 5,7 (HR: 0,75, CI 95%: 0,63-0,89, P = 0,001) | 6,5 so với 5,6 (HR: 0,86, CI 95%: 0,75-1,00, P = 0,023) | 8,0 so với 5,0 (HR: 0,63, CI 95%: 0,51-0,77, P < 0,001) |
| Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) | 26,7% so với 18,7% (OR 1,60, CI 95%: 1,11-2,31) | 29% so với 29% | 26,1% so với 15,5% |
| Tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) | 85,3% so với 82,6% | 75% so với 76% | 81,4% so với 71,8% |
| Hồ sơ an toàn (Safety profile) | Biến cố bất lợi (AEs) độ 3 đến 4: 75,7% so với 77,8% (các AE độ 3 đến 4 phổ biến nhất ở nhánh điều trị: Giảm số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, thiếu máu, buồn nôn, giảm số lượng tiểu cầu, mệt mỏi) | Biến cố bất lợi (AEs) độ 3 đến 4: 79,4% so với 74,9% (các AE độ 3 đến 4 phổ biến nhất ở nhánh điều trị: Thiếu máu, buồn nôn, táo bón, giảm bạch cầu đa nhân trung tính) | Biến cố bất lợi (AEs) độ 3 đến 4: 70,7% so với 68,8% (các AE mọi cấp độ phổ biến nhất ở nhánh điều trị: Giảm số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, mệt mỏi, nhiễm trùng [bất kỳ loại nào], giảm số lượng bạch cầu, chức năng gan bất thường) |
Trong các hàng Median OS, Median PFS, ORR và Hồ sơ an toàn, dữ liệu được hiển thị là sự so sánh giữa nhánh điều trị và nhánh chứng. Ở hàng Median OS và Median PFS, dữ liệu được in đậm biểu thị các tiêu chí đánh giá đạt được ý nghĩa thống kê.
8.3 Các Thử Nghiệm Bước Một Đáng Chú Ý Khác
8.3.1 Tăng Cường Phác Đồ Bộ Ba Bước Một
Trước năm 2022, khi gemcitabine và cisplatin vẫn là phác đồ bước một tiêu chuẩn chăm sóc cho ung thư đường mật tiến triển, nhiều nghiên cứu đã khảo sát hiệu quả của việc tăng cường điều trị bằng cách bổ sung thêm tác nhân hóa trị thứ ba vào nền tảng này.