Chảy máu — SSRI có thể liên quan đến chảy máu [ 1,38 ], nhưng bằng chứng không thuyết phục và chúng tôi đề nghị các bác sĩ lâm sàng nói chung không nên thay đổi thực hành của họ liên quan đến việc sử dụng SSRI [ 77 ]. Trong số các SSRI khác nhau, có rất ít dấu hiệu cho thấy bất kỳ SSRI cụ thể nào có liên quan chặt chẽ hơn đến chảy máu [ 78 ].
Mặc dù nhiều nghiên cứu quan sát đã phát hiện ra rằng SSRI có liên quan đến chảy máu bất thường [ 78-80 ], nguy cơ gia tăng thường nhỏ và các biến cố nghiêm trọng rất hiếm [ 81 ]. Ngoài ra, các nghiên cứu quan sát cung cấp bằng chứng chất lượng thấp. Mối liên quan giữa SSRI và chảy máu trong các nghiên cứu quan sát có thể bị nhầm lẫn bởi nhiều yếu tố, chẳng hạn như bệnh mạch máu nhỏ nội sọ, đái tháo đường, hút thuốc và lạm dụng rượu. Ngoài ra, những bệnh nhân trầm cảm được điều trị SSRI có thể được so sánh với những bệnh nhân khỏe mạnh; do đó, mối liên quan quan sát được giữa phơi nhiễm SSRI và chảy máu có thể bị nhầm lẫn do phơi nhiễm với trầm cảm (gây nhiễu bởi chỉ định).
Ngược lại, các nghiên cứu chất lượng cao (thử nghiệm ngẫu nhiên) cho thấy SSRI không gây chảy máu [ 82,83 ]. Tuy nhiên, những nghiên cứu này quá nhỏ để xác định một sự kiện có nguy cơ thấp.
Các biến chứng chảy máu của SSRI được xác định trong các nghiên cứu quan sát bao gồm các biến chứng nghiêm trọng như xuất huyết đường tiêu hóa trên, đột quỵ, xuất huyết sau sinh và chảy máu chu phẫu, cũng như các vấn đề ít nghiêm trọng hơn như dễ bầm tím, chấm xuất huyết và ban xuất huyết, chảy máu cam và tụ máu [ 84,85 ] . Một phân tích tổng hợp của 42 nghiên cứu quan sát (n >1,4 triệu bệnh nhân) cho thấy nguy cơ chảy máu nghiêm trọng ở người dùng SSRI cao hơn so với nhóm chứng (tỷ lệ chênh lệch 1,4, KTC 95% 1,3-1,6) [ 86 ]. Mối liên quan giữa phơi nhiễm SSRI và chảy máu bất thường qua nhiều nghiên cứu dường như phù hợp hơn với xuất huyết đường tiêu hóa trên so với xuất huyết chu phẫu hoặc đột quỵ [ 84-86 ]. Ngoài ra, nguy cơ chảy máu nhìn chung dường như bị giới hạn ở thời điểm sử dụng SSRI hiện tại hơn là thời gian sử dụng gần đây hoặc trước đây và nguy cơ có thể cao nhất tương đối sớm trong quá trình điều trị SSRI, chẳng hạn như 30 ngày đầu tiên.
Mối liên quan giữa SSRI và chảy máu trong các nghiên cứu quan sát có thể được khuếch đại bởi các loại thuốc khác có thể gây chảy máu, chẳng hạn như thuốc chống viêm không steroid (NSAID, ví dụ như aspirin , ibuprofen hoặc naproxen ), các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác (ví dụ, clopidogrel ), hoặc thuốc chống đông máu (ví dụ, warfarin ) [ 80,84,85,87 ]:
●Một nghiên cứu hồi cứu đã so sánh nguy cơ xuất huyết nội sọ ở những bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm cộng với NSAID với những bệnh nhân chỉ dùng thuốc chống trầm cảm (tổng n > 4.000.000) [ 88 ]. Thuốc chống trầm cảm bao gồm SSRI, SNRI và thuốc ba vòng; Việc tính điểm xu hướng được sử dụng để so sánh hai nhóm về các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn được quan sát (ví dụ: tuổi tác, bệnh đi kèm và phơi nhiễm với các loại thuốc khác). Nguy cơ chảy máu trong vòng 30 ngày kể từ ngày sử dụng thuốc cao hơn ở nhóm thuốc chống trầm cảm cộng với NSAID so với chỉ dùng thuốc chống trầm cảm (tỷ lệ rủi ro 1,6, KTC 95% 1,3-1,9).
●Một phân tích tổng hợp của năm nghiên cứu (số lượng bệnh nhân không được báo cáo) cho thấy xuất huyết nội sọ cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng SSRI cộng với thuốc chống đông đường uống so với chỉ dùng thuốc chống đông máu đường uống (nguy cơ tương đối 1,6, KTC 95% 1,3-1,8) [ 89 ].
Tuy nhiên, các nghiên cứu quan sát khác trên bệnh nhân được điều trị bằng SSRI cho thấy việc sử dụng đồng thời các thuốc chống kết tập tiểu cầu hoặc thuốc chống đông máu không làm tăng nguy cơ chảy máu [ 78 ].
Tính hợp lý về mặt sinh học của mối liên quan giữa SSRI và tình trạng chảy máu gia tăng được hỗ trợ bởi phát hiện rằng SSRI có thể ngăn chặn chất vận chuyển serotonin, ức chế sự hấp thu serotonin vào tiểu cầu và làm giảm nồng độ serotonin trong tiểu cầu, có thể làm giảm kết tập tiểu cầu [ 84,85 ]. SSRI cũng có thể làm tăng tiết axit dạ dày, khiến bệnh nhân dễ bị xuất huyết tiêu hóa hơn.
Ngoài ra, nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ chảy máu có thể cao hơn với các thuốc chống trầm cảm liên kết chặt chẽ hơn với chất vận chuyển serotonin và là chất ức chế tái hấp thu serotonin tương đối mạnh, so với các chất ức chế tái hấp thu serotonin yếu [ 85 ]. Ví dụ, một nghiên cứu hồi cứu cho thấy chảy máu xảy ra thường xuyên hơn với các chất ức chế tái hấp thu serotonin mạnh (ví dụ: fluoxetine , paroxetine và sertraline ), so với các chất ức chế tái hấp thu serotonin yếu (ví dụ: agomelatine, desipramine và nortriptyline ) [ 78 ].
Chảy máu có thể liên quan đến các thuốc chống trầm cảm khác ngoài SSRI, điều này ủng hộ ý kiến cho rằng trầm cảm hơn là SSRI có liên quan đến chảy máu:
●Một nghiên cứu quan sát tiến cứu ở những người được chụp ảnh não cơ bản và chụp ảnh tiếp theo sau trung bình 4 năm (n >2100) cho thấy nguy cơ xuất huyết não cận lâm sàng, không triệu chứng giữa các lần chụp là tương đương ở những người sử dụng thuốc chống trầm cảm SSRI hoặc không phải SSRI giữa các lần chụp. quét [ 90 ].
●Trong một nghiên cứu hồi cứu (n>4.000.000 bệnh nhân) cho thấy nguy cơ xuất huyết nội sọ cao hơn khi dùng thuốc chống trầm cảm cộng với NSAID so với chỉ dùng thuốc chống trầm cảm, nguy cơ gia tăng tương đương ở những bệnh nhân được điều trị bằng SSRI, SNRI hoặc thuốc ba vòng [ 88 ].
●Một nghiên cứu hồi cứu đã xác định những bệnh nhân được kê đơn thuốc SSRI mới (n >200.000) hoặc SNRI (n >50.000); sau khi sử dụng điểm xu hướng để so sánh hai nhóm về các đặc điểm cơ bản (ví dụ: tuổi, giới tính và bệnh đi kèm), các phân tích cho thấy nguy cơ đột quỵ không gây tử vong ở SNRI cao hơn SSRI (tỷ lệ rủi ro 1,2, KTC 95% 1,1-1,3) [ 91 ].
●Một tổng quan hệ thống đã đánh giá tình trạng chảy máu khi dùng mirtazapine và bupropion , những chất này có ái lực tương đối thấp với chất vận chuyển serotonin và là chất ức chế yếu tái hấp thu serotonin [ 92 ]. Là một phần của tổng quan, một phân tích tổng hợp gồm 5 nghiên cứu cho thấy nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân được điều trị bằng SSRI hoặc mirtazapine (tổng n >60.000) là tương đương nhau. Tương tự như vậy, một phân tích tổng hợp của ba nghiên cứu cho thấy nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân được điều trị bằng SSRI hoặc bupropion (tổng n >14.000) là tương đương nhau.
Xuất huyết tiêu hóa trên – Mặc dù SSRI có liên quan đến nguy cơ xuất huyết tiêu hóa trên cao nhưng nguy cơ tuyệt đối là nhỏ và ngang bằng với nguy cơ xuất huyết ở bệnh nhân dùng NSAID liều thấp [ 93 ]. Tuy nhiên, khả năng xuất huyết đường tiêu hóa trên cao hơn ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ như tuổi già (ví dụ >65 tuổi); hút thuốc hoặc uống rượu; sử dụng NSAID, các thuốc chống tiểu cầu khác (ví dụ clopidogrel ) hoặc thuốc chống đông máu (ví dụ warfarin ); giảm tiểu cầu; rối loạn chức năng tiểu cầu (ví dụ bệnh von Willebrand); xơ gan kèm theo rối loạn đông máu; và tiền sử xuất huyết đường tiêu hóa trên [ 84,93 ].
Các phân tích tổng hợp của các nghiên cứu quan sát cho thấy SSRI có liên quan đến xuất huyết đường tiêu hóa trên [ 84,86,94 ]; tuy nhiên hiệu quả tuyệt đối thấp [ 93,95 ]. Như một ví dụ:
●Một phân tích tổng hợp 15 nghiên cứu quan sát đã xác định những bệnh nhân bị xuất huyết đường tiêu hóa trên và nhóm đối chứng không (tổng n >390.000) [ 96 ]. Điều trị bằng SSRI có nhiều khả năng xảy ra ở những bệnh nhân bị chảy máu hơn so với nhóm chứng (tỷ lệ chênh 1,7, KTC 95% 1,4-1,9). Ngoài ra, nghiên cứu ước tính rằng trong số những bệnh nhân có nguy cơ thấp (ví dụ, không có tiền sử xuất huyết đường tiêu hóa trên), con số cần gây hại là 3177. Điều này có nghĩa là trung bình cứ 3177 bệnh nhân được điều trị bằng SSRI và cứ 3177 bệnh nhân không điều trị bằng SSRI. được điều trị bằng SSRI, thêm một đợt chảy máu xảy ra với SSRI. Trong số những bệnh nhân có nguy cơ cao (ví dụ như có tiền sử xuất huyết đường tiêu hóa trên), số bệnh nhân cần gây hại là 881. Nghiên cứu cũng cho thấy nguy cơ xuất huyết tăng cao hơn nữa khi sử dụng SSRI cộng với NSAID (tỷ lệ chênh lệch 4,3, KTC 95%). 2,8-6,4).
●Một phân tích tổng hợp khác so sánh nguy cơ xuất huyết tiêu hóa trên ở người dùng SSRI với nguy cơ ở người không dùng SSRI, tổng hợp dữ liệu từ 22 nghiên cứu quan sát (n >1.000.000 cá nhân, bao gồm hơn 56.000 trường hợp xuất huyết) [ 97 ]. Việc tiếp xúc với SSRI có liên quan đến việc tăng nguy cơ chảy máu (tỷ lệ chênh lệch 1,6, KTC 95% 1,4-1,8). Nguy cơ thậm chí còn lớn hơn ở phân nhóm bệnh nhân dùng SSRI cộng với NSAID (tỷ lệ chênh lệch 3,7, KTC 95% 3,0-4,7). Ngược lại, một phân tích phân nhóm riêng biệt cho thấy nguy cơ chảy máu có thể so sánh được ở những bệnh nhân dùng SSRI cộng với NSAID cộng với thuốc ức chế axit và đối với những bệnh nhân không tiếp xúc với SSRI.
Dựa trên những phát hiện này, một số bác sĩ lâm sàng sử dụng thuốc chống trầm cảm không phải SSRI ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao (ví dụ, tiền sử xuất huyết đường tiêu hóa trên) hoặc kê đơn thuốc ức chế bơm proton khi SSRI được sử dụng kết hợp với NSAID; tuy nhiên, đây không phải là thông lệ tiêu chuẩn.
Mặc dù SSRI thường bị ngừng tạm thời ở những bệnh nhân bị chảy máu do loét dạ dày tá tràng nhưng việc làm như vậy có thể không cần thiết. Một nghiên cứu đăng ký quốc gia đã xác định những bệnh nhân nhập viện vì xuất huyết do loét dạ dày tá tràng đang sử dụng SSRI (n >1800) hoặc không sử dụng (n >12.000) [ 98 ]. Sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn (ví dụ: uống rượu, sử dụng aspirin hoặc thuốc chống đông máu và phân loại tình trạng thể chất của Hiệp hội Bác sĩ gây mê Hoa Kỳ), các phân tích cho thấy chảy máu nội soi khó chữa, tái xuất huyết và tỷ lệ tử vong trong 30 ngày đều có thể so sánh được ở cả hai yếu tố. các nhóm.
Chảy máu chu phẫu – Mặc dù SSRI có thể liên quan đến chảy máu chu phẫu, nhưng bằng chứng rất yếu và mối liên quan về mặt lâm sàng vẫn chưa được biết [ 84 ]. Vì vậy, chúng tôi đề nghị các bác sĩ lâm sàng thường không nên ngừng SSRI trước khi phẫu thuật.
Nhiều nghiên cứu cho thấy SSRI có thể liên quan đến việc tăng nhẹ nguy cơ chảy máu chu phẫu. Ví dụ, một phân tích tổng hợp của 8 nghiên cứu quan sát đã kiểm tra tình trạng chảy máu chu phẫu ở những bệnh nhân trải qua các loại phẫu thuật khác nhau và đang dùng SSRI trước khi phẫu thuật hoặc không (tổng n >560.000) [ 99 ]. Tốc độ truyền máu ở bệnh nhân dùng SSRI cao hơn một chút so với nhóm chứng (tỷ lệ chênh 1,2, KTC 95% 1,1-1,3). Tuy nhiên, việc phẫu thuật lại khi có chảy máu là tương đương nhau ở hai nhóm.
Các nghiên cứu sau đó đã thất bại trong việc tìm ra mối liên quan giữa SSRI và chảy máu chu phẫu. Một nghiên cứu hồi cứu đã xác định những bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật tim, bao gồm cả những bệnh nhân đang dùng SSRI hoặc SNRI tại thời điểm phẫu thuật và những bệnh nhân đối chứng không (tổng n >1400) [ 100 ]. Hai nhóm được so sánh với nhau về các yếu tố có khả năng gây nhiễu, bao gồm tuổi tác, loại hình phẫu thuật, số lượng huyết sắc tố và tiểu cầu trước phẫu thuật. Chảy máu sau phẫu thuật được định nghĩa là lượng chảy máu qua ống ngực và phẫu thuật lại, mỗi trường hợp đều có thể so sánh được với bệnh nhân được điều trị bằng SSRI/SNRI và nhóm đối chứng. Tốc độ truyền máu cũng tương đương giữa hai nhóm.
BÌNH LUẬN