Hội chứng Gilbert

• Hội chứng Gilbert là một tình trạng phổ biến, lành tính, di truyền, đặc trưng bởi tình trạng tăng bilirubin máu nhẹ, không liên hợp (Bilirubin gián tiếp).
• Đây là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất, ảnh hưởng đến 3-7% dân số nói chung.
• Hội chứng Gilbert là một rối loạn lặn nhiễm sắc thể thường gây ra do đột biến gen UGT1A1, mã hóa enzyme bilirubin UDP-glucuronosyltransferase.

Dịch tễ học và di truyền học

• Hội chứng Gilbert là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất, ảnh hưởng đến 3-7% dân số nói chung.
• Nó được di truyền theo kiểu lặn nhiễm sắc thể thường, nghĩa là một cá nhân cần kế thừa hai bản sao của gen UGT1A1 bị đột biến (một từ bố và một từ mẹ) để phát triển tình trạng này.
• Đột biến phổ biến nhất là đa hình ở vùng khởi động của gen UGT1A1, được gọi là alen UGT1A1*28.
• Những đột biến hiếm gặp khác ở gen UGT1A1 cũng có liên quan đến hội chứng Gilbert.

Cơ sở di truyền và phân tử

• Cơ sở di truyền của hội chứng Gilbert đã được xác định rõ ràng, với phần lớn các trường hợp (khoảng 60-90%) liên quan đến đa hình thái vùng khởi động trong gen UGT1A1.
• Đột biến phổ biến nhất là alen UGT1A1*28, được đặc trưng bởi sự hiện diện của lặp lại TA (A(TA)7TAA thay vì A(TA)6TAA bình thường) trong hộp TATA của gen khởi động UGT1A1.
• Tính đa hình lặp lại TA này làm giảm hoạt động phiên mã của gen UGT1A1, dẫn đến giảm biểu hiện và giảm hoạt động của enzyme bilirubin UDP-glucuronosyltransferase.
• Các đột biến hiếm gặp khác, chẳng hạn như đột biến sai nghĩa, đột biến vô nghĩa và đột biến tại vị trí nối trong vùng mã hóa của gen UGT1A1, cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân mắc hội chứng Gilbert.
• Những cá nhân đồng hợp tử về alen UGT1A1 28 (hoặc dị hợp tử về alen UGT1A1 28 và một đột biến hiếm gặp khác) có xu hướng phát triển hội chứng Gilbert.

Hậu quả sinh hóa và chức năng

• Hoạt động của enzyme bilirubin UDP-glucuronosyltransferase giảm trong hội chứng Gilbert dẫn đến suy giảm khả năng liên hợp của bilirubin không liên hợp trong gan.
• Bilirubin không liên hợp có tính ưa mỡ và ít tan trong nước nên khó bài tiết qua mật hơn.
• Điều này dẫn đến sự tích tụ bilirubin không liên hợp trong máu, dẫn đến tình trạng tăng bilirubin máu nhẹ, mãn tính đặc trưng gặp trong hội chứng Gilbert.
• Mức độ tăng bilirubin thường dưới 3-4 mg/dL (50-70 μmol/L), vì hoạt động của enzyme còn lại đủ để duy trì nồng độ bilirubin trong phạm vi bình thường trong hầu hết các điều kiện.

Các yếu tố môi trường và sinh lý

• Các yếu tố khác nhau có thể làm tăng thêm nồng độ bilirubin ở những người mắc hội chứng Gilbert, bao gồm:
  • Nhịn ăn hoặc bỏ bữa: Nhịn ăn có thể dẫn đến tăng sản xuất bilirubin và giảm độ thanh thải.
  • Tập thể dục gắng sức: Tan máu do tập thể dục có thể làm tăng sản xuất bilirubin.
  • Căng thẳng: Căng thẳng có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa và thanh thải bilirubin.
  • Kinh nguyệt: Sự thay đổi nội tiết tố trong chu kỳ kinh nguyệt có thể ảnh hưởng đến nồng độ bilirubin.
  • Một số loại thuốc: Một số loại thuốc, chẳng hạn như atazanavir và irinotecan, có thể ức chế sự liên hợp bilirubin.
• Những yếu tố này có thể kích hoạt hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng tăng bilirubin máu nhẹ ở bệnh nhân mắc hội chứng Gilbert.

Tương quan kiểu gen-kiểu hình

• Mức độ nghiêm trọng của tăng bilirubin máu trong hội chứng Gilbert có liên quan trực tiếp đến kiểu gen:
  • Các đồng hợp tử của alen UGT1A1*28 (A(TA)7TAA/A(TA)7TAA) có nồng độ bilirubin cao nhất, thường là từ 1-4 mg/dL (17-68 μmol/L).
  • Các dị hợp tử (A(TA)7TAA/đột biến UGT1A1 khác) có nồng độ bilirubin trung bình.
  • Những người dị hợp tử (A(TA)6TAA/A(TA)7TAA) có thể có nồng độ bilirubin tăng nhẹ, nhưng thường nằm trong phạm vi bình thường.
• Sự xâm nhập của kiểu hình hội chứng Gilbert cũng bị ảnh hưởng bởi các yếu tố di truyền và môi trường khác, có thể điều chỉnh nồng độ bilirubin.

Cơ chế sinh lý bệnh

• Hoạt động của enzyme UDP-glucuronosyltransferase bilirubin giảm trong hội chứng Gilbert là nguyên nhân chính gây ra tình trạng tăng bilirubin máu không liên hợp.
• Tuy nhiên, bằng chứng mới nổi cho thấy các yếu tố khác cũng có thể góp phần vào cơ chế bệnh sinh:
  • Suy giảm sự hấp thu bilirubin không liên hợp ở gan: Giảm biểu hiện hoặc hoạt động của polypeptide vận chuyển anion hữu cơ (OATP) có thể hạn chế sự hấp thu bilirubin vào tế bào gan.
  • Tăng sản xuất bilirubin: Các yếu tố làm tăng lượng tế bào hồng cầu (ví dụ như tan máu) có thể dẫn đến sản xuất bilirubin cao hơn.
  • Giảm độ thanh thải bilirubin: Việc đào thải bilirubin qua đường ruột và thận bị suy giảm có thể góp phần vào sự tích tụ của nó.

Biểu hiện lâm sàng và biến chứng

• Biểu hiện lâm sàng chính của hội chứng Gilbert là vàng da nhẹ, từng đợt, thường thấy lần đầu tiên ở củng mạc (lòng trắng của mắt).
• Mặt khác, bệnh nhân không có triệu chứng và không gặp bất kỳ biến chứng hoặc triệu chứng nào liên quan đến gan.
• Hiếm khi, một số bệnh nhân có thể báo cáo các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, khó chịu ở bụng hoặc buồn nôn, nhưng những triệu chứng này không trực tiếp do tăng bilirubin máu.
• Hội chứng Gilbert là một tình trạng lành tính và bệnh nhân không có nguy cơ mắc bệnh gan, sỏi mật hoặc các biến chứng khác liên quan đến nồng độ bilirubin tăng cao.

Chẩn đoán

• Chẩn đoán hội chứng Gilbert chủ yếu dựa trên kết quả xét nghiệm:
  • Tăng bilirubin không liên hợp (gián tiếp), thường dưới 3-4 mg/dL (50-70 μmol/L)
  • Men gan bình thường (ALT, AST, ALP)
  • Không có tan máu hoặc các nguyên nhân khác gây tăng bilirubin máu
• Xét nghiệm di truyền để tìm đột biến gen UGT1A1 có thể xác nhận chẩn đoán nhưng không cần thiết thường xuyên.
• Các xét nghiệm chẩn đoán khác, chẳng hạn như sinh thiết gan hoặc chẩn đoán hình ảnh, thường không cần thiết để chẩn đoán hội chứng Gilbert.

Chẩn đoán phân biệt