HomeBài giảng Nội khoa

Bệnh Cushing và Hội chứng Cushing

Liệu pháp Glucocorticoid chu phẫu ở bệnh nhân suy thượng thận
Nguyên nhân của hội chứng Cushing
Hội chứng Buồng trứng Đa nang (PCOS)
Viêm tụy cấp do tăng triglycerid máu
Chẩn đoán Hội chứng Cushing

Bs Lê Đình Sáng (Dịch)

Nguồn: 5MinuteConsult.com

MÔ TẢ

  • Hội chứng Cushing được định nghĩa là phơi nhiễm glucocorticoid quá mức từ ngoại sinh (thuốc steroid) hoặc ít phổ biến hơn từ các nguồn nội sinh (tuyến yên, tuyến thượng thận, phổi, v.v.).

  • Bệnh Cushing là sự dư thừa glucocorticoid do tiết quá nhiều hormone vỏ thượng thận (ACTH) từ một khối u tuyến yên.

  • (Các) hệ thống bị ảnh hưởng: nội tiết/chuyển hoá, cơ xương, da/ngoại tiết, tim mạch; tâm thần kinh

Cân nhắc cho trẻ em
  • Hiếm gặp ở trẻ sơ sinh và thời thơ ấu

  • Bệnh Cushing chiếm khoảng 75% trong tất cả các trường hợp mắc hội chứng Cushing ở trẻ em >7 tuổi.

    • Hiếm khi, bệnh Cushing (adenoma tuyến yên sản xuất ACTH) có thể là biểu hiện ban đầu của đa u tân sinh nội tiết (MEN) loại 1 ở bệnh nhân nhi khoa.

  • Ở trẻ em <7 tuổi, nguyên nhân tuyến thượng thận của hội chứng Cushing (adenoma, ung thư biểu mô hoặc tăng sản hai bên) là phổ biến hơn.

  • Triệu chứng biểu hiện thường gặp nhất là thiếu tăng trưởng và tăng cân.

Cân nhắc ở phụ nữ mang thai
  • Mang thai có thể làm trầm trọng thêm bệnh.

  • Nồng độ cortisol tăng trong thai kỳ bình thường.

 

DỊCH TỄ HỌC

Tỷ lệ hiện mắc

Các nguyên nhân nội sinh gây ra hội chứng Cushing rất hiếm gặp ở Hoa Kỳ — khoảng 8 trường hợp trên một triệu dân.

Tỷ lệ mắc

Tỷ lệ hiện mắc 2–5% được báo cáo ở bệnh nhân tiểu đường khó kiểm soát bị béo phì và tăng huyết áp (THA)

 

CĂN NGUYÊN VÀ SINH LÝ BỆNH HỌC

  • Ngoại sinh

    • Sử dụng glucocorticoid kéo dài (thường gặp nhất trong các rối loạn mãn tính như hen suyễn, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, v.v.)

  • Bài tiết glucocorticoid nội sinh

    • Cường Cortisol phụ thuộc ACTH nội sinh: 80–85%

      • Khối u tuyến yên tiết ACTH (bệnh Cushing): ~ 75%

      • Sản xuất ACTH lạc chỗ (ví dụ: ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở phổi, khối u thần kinh nội tiết của phổi hoặc hiếm khi tuyến giáp, tuyến ức và tuyến tụy)

    • Cường Cortisol độc lập ACTH nội sinh: ~ 15–20%

      • Adenoma tuyến thượng thận

      • Ung thư biểu mô tuyến thượng thận

  • Nhi khoa/thanh thiếu niên

    • Tăng sản tuyến thượng thận thứ phát do hội chứng McCune-Albright: tuổi trung bình 1,2 tuổi

    • Khối u vỏ thượng thận: tuổi trung bình 4,5 năm

    • Hội chứng ACTH lạc chỗ: tuổi trung bình 10,1 tuổi

    • Bệnh nốt sần sắc tố nguyên phát: tuổi trung bình 13,0 năm

    • Bệnh Cushing: tuổi trung bình 14,1 tuổi

  • Trong thai kỳ

    • Hội chứng Cushing phụ thuộc tuyến yên

    • Nguyên nhân tuyến thượng thận

    • Tăng sản tuyến thượng thận độc lập ACTH

 

Di truyền học

  • Đàn ông

  • Phức hợp Carney (một hội chứng đa tân sinh di truyền)

  • Hội chứng McCune-Albright (đột biến genGNAS1)

  • Adenomas tuyến yên cô lập gia đình (đột biến trong thụ thể aryl hydrocarbon – gen protein tương tác)

  • Kích hoạt đột biến soma của gen USP8 (protease 8 đặc hiệu với ubiquitin) được tìm thấy trong một tỷ lệ lớn các trường hợp bệnh Cushing. Sự hiện diện của đột biến USP8 trong khối u tuyến yên có liên quan đến tỷ lệ tái phát khối u cao hơn sau phẫu thuật qua xương bướm.

 

YẾU TỐ RỦI RO

Sử dụng corticosteroid kéo dài

 

PHÒNG NGỪA CHUNG

Tránh tiếp xúc với corticosteroid, khi có thể.

 

CÁC TÌNH TRẠNG THƯỜNG GẶP LIÊN QUAN

Rối loạn tâm thần, tiểu đường, THA, hạ kali máu, nhiễm trùng, rối loạn lipid máu, loãng xương và thể lực kém

CHẨN ĐOÁN

BỆNH SỬ

 

  • Tăng cân: 95%

  • Giảm ham muốn tình dục: 90%

  • Kinh nguyệt không đều: 80%

  • Trầm cảm/mất khả năng cảm xúc: 50–80%

  • Dễ bầm tím: 95%

  • Bệnh tiểu đường hoặc không dung nạp glucose: 90%

  • Các đặc điểm cổ điển có thể không có trong hội chứng ACTH lạc chỗ, đặc biệt là trong hội chứng cận ung thư. Hạ kali máu là phổ biến ngoài tác dụng dị hóa của cortisol.

Hình 1. Một bệnh nhân nữ với hội chứng Cushing

KHÁM LÂM SÀNG

  • Béo phì (thường là béo bụng): 95%

  • Mặt tròn như mặt trăng: 90%

  • Mặt ửng đỏ: 90%

  • Da mỏng: 85%

  • THA: 75%

  • Rậm lông: 75%

  • Yếu cơ ưu thế gốc chi: 90%

  • Vân tím trên da

  • Tăng mô mỡ ở cổ và thân, trên xương đòn, bướu trâu

  • Mụn

  • Chậm phát triển xương ở trẻ em (các đĩa tăng trưởng vẫn mở): 70-80%

 

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

  • Béo phì

  • Đái tháo đường týp 2 (ĐTĐ típ 2)

  • THA

  • Hội chứng chuyển hóa X

  • Bệnh buồng trứng đa nang

  • Giả Cushing (ví dụ: nghiện rượu, căng thẳng về thể chất, trầm cảm nặng)

 

XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN & GIẢI THÍCH

Thăm dò ban đầu (Xét nghiệm, hình ảnh)

  • Hướng dẫn của Hiệp hội Nội tiết (1)[C] khuyến nghị xét nghiệm hội chứng Cushing với những điều sau đây:

    • Incidentaloma tuyến thượng thận (u tuyến thượng thận phát hiện tình cờ qua siêu âm chụp chiếu, không có biểu hiện lâm sàng)

    • Nhiều đặc điểm tiến triển gợi ý hội chứng Cushing

    • Các đặc điểm bất thường đối với lứa tuổi như loãng xương sớm và THA

    • Tăng trưởng bất thường và tăng cân ở trẻ em

  • Xét nghiệm

    • Xét nghiệm sàng lọc

      • Điều quan trọng là phải phân biệt Cushing với Cushing giả (ví dụ: béo phì, nghiện rượu, trầm cảm).

      • Được sử dụng rộng rãi nhất là cortisol nước bọt vào đêm khuya, cortisol tự do trong nước tiểu (UFC) 24 giờ hoặc xét nghiệm ức chế dexamethasone liều thấp.

      • Nồng độ cortisol có thể thay đổi hàng ngày và một cortisol tự do trong nước tiểu hoặc cortisol nước bọt vào đêm khuya có thể không phản ánh mức độ phơi nhiễm cortisol.

        • Hướng dẫn của Hiệp hội Nội tiết khuyến nghị chẩn đoán sinh hóa dựa trên ba cách tiếp cận khác nhau:

          • Đánh giá bài tiết cortisol hàng ngày: đo mức UFC 24 giờ:

            • Làm xét nghiệm ít nhất 2 lần để loại trừ chứng tăng cortisol không liên tục.

            • Đo bài tiết creatinine trong nước tiểu đồng thời 24 giờ để xác minh tính đầy đủ của  vì kết quả có thể thấp giả nếu suy thận (GFR<60 mL/phút).

            • Độ nhạy và độ đặc hiệu tổng thể: lần lượt là 90–97% và 85–99%

            • Tránh uống quá nhiều nước do nguy cơ dương tính giả.

      • Cortisol nước bọt vào đêm khuya:

        • Xét nghiệm ít nhất 2 lần

        • Bài tiết cortisol cao nhất vào buổi sáng và thấp nhất trong khoảng thời gian từ 11 giờ tối đến nửa đêm.

        • Cam thảo, thuốc lá nhai và gel uống có chứa steroid có thể dẫn đến kết quả dương tính giả. Công nhân làm việc theo ca về đêm, hoặc những người mắc bệnh răng miệng không đủ lượng nước bọt có thể có kết quả âm tính giả.

        • Giá trị thấp nhất của cortisol huyết thanh được duy trì ở Giả-Cushing nhưng không phải trong hội chứng Cushing. Độ nhạy và độ đặc hiệu là >90–95%.

  • Ghi nhận mất phản hồi ức chế cortisol trên trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA): xét nghiệm ức chế dexamethasone liều thấp:

  • Dexamethasone 1 mg dùng từ 11 giờ tối đến nửa đêm, và cortisol huyết tương lúc đói được đo từ 8 đến 9 giờ sáng hôm sau.

  • Nồng độ cortisol trong huyết thanh <1,8 μg/dL không bao gồm hội chứng Cushing, nhưng độ đặc hiệu còn hạn chế.

  • Xét nghiệm lựa chọn trong hội chứng Cushing cận lâm sàng (những người có sự gia tăng tinh tế cortisol mà không có dấu hiệu dư thừa nội tiết tố công khai; theo dõi những bệnh nhân như vậy để có thể tiến triển)

  • Sự hiện diện của các trạng thái giả Cushing (trầm cảm, béo phì, v.v.), bệnh gan hoặc thận hoặc bất kỳ loại thuốc nào cảm ứng enzyme cytochrome P450 có thể gây ra kết quả sai. Đo mức dexamethasone đồng thời có thể hữu ích.

  • Các xét nghiệm sàng lọc có sẵn khác

    • Lấy mẫu cortisol huyết tương thức dậy lúc nửa đêm trong ba đêm liên tiếp. Cortisol huyết thanh vào buổi tối muộn >7,5μg/dL có độ nhạy 99% và độ đặc hiệu là 100%. Cortisol huyết thanh tăng liên tục ngụ ý hội chứng Cushing; Giá trị đáy của cortisol huyết thanh được duy trì ở những bệnh nhân béo phì nhưng không phải ở Cushing.

    • Hormone giải phóng Corticotropin (CRH) sau nghiệm pháp dexamethasone: mặc dù không phải là một phương pháp đáng tin cậy để phân biệt giả-Cushing với Cushing

  • Sau khi loại trừ giả-Cushing và Cường Cortisol sinh lý, việc giới thiệu đến bác sĩ nội tiết sẽ hữu ích cho việc xét nghiệm thêm nhằm xác định nguyên nhân gây ra Cushing.

  • Xét nghiệm định khu hóa: Sau khi chẩn đoán hội chứng Cushing được xác nhận:

    • Mức ACTH buổi sáng:

    • Dưới 10 pg/ml: hội chứng Cushing độc lập ACTH

    • Hơn 20 pg/ml: hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH

    • 10 đến 20 pg/ml: Xét nghiệm kích thích CRH được khuyến nghị để phân biệt giữa hai dạng

    • Cũng có thể thực hiện phép đo cortisol 8 giờ sáng ban đầu vào buổi sáng trước khi sử dụng dexamethasone. Ức chế nồng độ cortisol trong huyết thanh đến <50% mức ban đầu là dấu hiệu của nguồn ACTH tuyến yên chứ không phải ACTH lạc chỗ hoặc bệnh tuyến thượng thận nguyên phát. Độ nhạy và độ đặc hiệu là 95% và 100%.

    • Một cách tiếp cận khác là đo cortisol 8 giờ sáng sau khi dùng dexamethasone 8 mg vào đêm hôm trước: Bệnh Cushing: cortisol bị ức chế giảm đến <5μg/dL.

      Xét nghiệm ức chế liều cao: 8 mg dexamethasone đường uống được sử dụng vào lúc 11 giờ tối, với đo nồng độ cortisol 8 giờ sáng vào ngày hôm sau.

  • Hội chứng Cushing thực tế là rất hiếm. Cân nhắc xem phòng xét nghiệm nội tiết tố không phù hợp có kết quả với các phát hiện tuyến thượng thận bình thường trên hình ảnh hay không.

  • Hình ảnh

      • Dotatate PET/CT, một công cụ chẩn đoán độ phân giải cao khá hữu ích trong việc xác định các khối u bị bỏ sót bởi các hình thức hình ảnh khác (2), với độ nhạy khoảng 90–91%.

      • Lên đến 19% khối u tiết ACTH lạc chỗ có thể vẫn bị bỏ sót mặc dù hình ảnh cơ thể thông thường và các phương thức hình ảnh hạt nhân như xạ hình/SPECT.

      • xạ hình Octreotide để tìm khối u tiết ACTH bị bỏ sót

      • Chụp CT ngực nếu nghi ngờ bài tiết ACTH lạc chỗ

      • Chụp CT bụng nếu nghi ngờ bệnh thượng thận

      • Chụp MRI tuyến yên nếu nghi ngờ khối u tuyến yên (tất cả bệnh nhân bị tăng cortisol phụ thuộc ACTH)

        Chẩn đoán xác định Cushing trước khi nghiên cứu hình ảnh do khả năng xảy ra cả sự cố tuyến yên và tuyến thượng thận.

        Hình 2. Hội chứng Cushing do adenoma vỏ thượng thận hoạt động. Một khối u kích thước 4 cm trong tuyến thượng thận trái (mũi tên) được nhìn thấy sau đuôi tuyến tụy và trước thận (K). Đầu mũi tên chỉ vào tuyến thượng thận phải bình thường

CẢNH BÁO
  • Thuốc chống động kinh, progesterone, thuốc tránh thai, rifampin và spironolactone có thể gây ra xét nghiệm ức chế dexamethasone dương tính giả.

  • Mang thai: UFC được khuyến cáo thay vì dexamethasonetrong đánh giá ban đầu ở phụ nữ mang thai (hoặc trên thuốc tránh thai). Chỉ UFC trong tam cá nguyệt thứ 2 hoặc thứ 3 >3 lần giới hạn trên của bình thường là gợi ý của hội chứng Cushing.

 

Các nghiệm pháp chẩn đoán khác

Thử nghiệm cho các phát hiện liên quan có thể hữu ích, bao gồm:
  • Chức năng tuyến giáp, ĐTĐ típ 2, loãng xương

  • Hội chứng buồng trứng đa nang, Cường androgen

  • kinh nguyệt thưa/thiểu năng sinh dục

  • Tình trạng tăng đông máu/huyết khối tĩnh mạch

  • Di căn từ khối u ác tính

  • Rung nhĩ

  • Hạ kali máu

  • Giảm hormone tăng trưởng

ĐIỀU TRỊ

Phẫu thuật cắt bỏ một khi nguyên nhân đã được xác định là phương pháp điều trị hiệu quả nhất.

 

THUỐC

  • Liệu pháp nội khoa thường không hiệu quả để điều trị lâu dài; được sử dụng để chuẩn bị cho phẫu thuật hoặc như phụ trợ sau phẫu thuật, xạ trị tuyến yên.

  • Metyrapone, ketoconazole, và mitotane làm giảm cortisol bằng cách ức chế trực tiếp tổng hợp và bài tiết trong tuyến thượng thận. Liệu pháp glucocorticoid thay thế thường được yêu cầu (3).

  • Metyrapone khởi phát tác dụng nhanh chóng vì hạ nồng độ cortisol xuống mức đáy sau một liều duy nhất là 2 giờ. Mitotane ức chế các enzyme steroid trong tuyến thượng thận gây ra phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận hóa học. Nửa đời dài do sự tích tụ trong mô mỡ. Ketoconazoleức chế các enzyme trong tuyến thượng thận, dẫn đến giảm thấp nhất cortisol trong 2 đến 3 ngày điều trị.

  • Etomidate(IV) ức chế tổng hợp corticosteroid tuyến thượng thận và có hiệu quả trong việc giảm nhanh nồng độ cortisol trong hội chứng Cushing nặng.

  • Mifepristone, một chất đối kháng thụ thể glucocorticoid mạnh, được FDA chấp thuận để kiểm soát tăng đường huyết ở người lớn mắc hội chứng Cushing nội sinh mắc bệnh tiểu đường loại 2 hoặc không dung nạp glucose thứ phát do tăng cortisol không đáp ứng với (hoặc những người không phải là ứng cử viên cho) phẫu thuật.

  • Pasireotide, một phối tử thụ thể somatostatin, được chấp thuận để điều trị bệnh Cushing khi phẫu thuật không thành công hoặc không thể thực hiện được (4). Tăng đường huyết là một tác dụng phụ bất lợi phổ biến và đáng kể.

  • Osilodrostat (chất ức chế CYP11B1 và CYP11B2) ức chế sự sản sinh steroid. Có thể so sánh với metyrapone, và vượt trội hơn ketoconazole trong việc ức chế sản xuất cortisol (5)[B].

  • Các tác nhân hướng đến khối u tuyến yên như axit retinoic, silibinin (chất ức chế protein sốc nhiệt biểu hiện quá mức trong khối u bệnh Cushing) và roscovitine (chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin) có thể có hiệu quả trong việc kiểm soát bệnh Cushing.

 

PHẪU THUẬT/CÁC ĐIỀU TRỊ KHÁC

  • Phẫu thuật tuyến yên qua xương bướm:

    • Điều trị chính cho bệnh Cushing: phạm vi thuyên giảm 95–90%

    • Cắt bỏ khối u lạc chỗ sản xuất ACTH

  • Phẫu thuật tuyến thượng thận

    • Đối với u tuyến thượng thận một bên, hoạt động nội tiết tố, phẫu thuật là phương pháp điều trị được lựa chọn. Quyết định phẫu thuật được cá nhân hóa cho các khối u tiết cortisol có triệu chứng nhẹ.

    • Đối với tăng sản dạng nốt, thường nên cắt bỏ tuyến thượng thận hai bên.

    • Đối với bệnh nhân mắc bệnh Cushing, có thể cân nhắc phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận nội soi hai bên nếu bệnh dai dẳng sau phẫu thuật tuyến yên và xạ trị. Nó đòi hỏi phải thay thế glucocorticoid và mineralocorticoid suốt đời. Ưu tiên ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, do khả năng gây quái thai của các loại thuốc có sẵn

      • Phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận hai bên đồng bộ có hiệu quả và an toàn cho những bệnh nhân bị tăng cortisol phụ thuộc ACTH không thể kiểm soát được.

      • Nếu nghi ngờ bệnh ác tính, cần tiến hành các thủ tục chẩn đoán khác và/hoặc chỉ định cắt bỏ tuyến thượng thận.

  • Xạ trị và xạ phẫu lập thể (SRS) là điều trị bậc hai cho chứng tăng cortisol dai dẳng sau phẫu thuật và đã trở thành phương thức được lựa chọn cho các khối u u tuyến nhỏ ở vùng hố yên và quanh yên.

    • Xạ trị thông thường cho các khối u lớn, hoặc gần với dây thần kinh thị giác.

  • Nguy cơ suy tuyến yên khi xạ trị.

CHĂM SÓC LIÊN TỤC

GIÁO DỤC BỆNH NHÂN

Giáo dục về chế độ ăn uống và theo dõi cân nặng hàng ngày, điều trị sớm các bệnh nhiễm trùng và khả năng cảm xúc

TIÊN LƯỢNG

  • Nói chung là diễn biến mãn tính với các đợt trầm trọng theo chu kỳ và thuyên giảm hiếm gặp

  • Tỷ lệ tái phát là 20% đối với khối u tuyến thượng thận.

  • Tiên lượng nghèo nàn với ung thư biểu mô tế bào nhỏ của phổi sản xuất hormone lạc chỗ.

  • Sau phẫu thuật, mức cortisol giảm là một yếu tố dự đoán.

  • Một số bệnh nhân có thể cần thay steroid siêu sinh lý sau phẫu thuật, giảm dần trong nhiều tháng.

THUẬT TOÁN TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG CUSHING

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, và cộng sự. Điều trị hội chứng Cushing: hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội Nội tiết. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:2807–2831.
2. Wannachalee T, Turcu AF, Bancos I, và cộng sự. Tác động lâm sàng của [68 Ga]-DOTATATE PET/CT để chẩn đoán và quản lý các khối u tiết hormone lạc chỗ thượng thận. Clin Endocrinol (Oxf). 2019;91(2):288–294.
3. Nieman LK, Ilias I. Đánh giá và điều trị hội chứng Cushing. Am J Med. 2005;118(12):1340–1246.
4. Ferriere A, Hội chứng Tabarin A. Cushing: điều trị và phương pháp điều trị mới. Thực hành tốt nhất Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(2):101381.
5. Creemers SG, Feelders RA, De Jong FH, et al.Osilodrostatlà một chất ức chế steroidogenesis mới tiềm năng để điều trị hội chứng Cushing: một nghiên cứu trong ống nghiệm. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(8):3437–3449.

COMMENTS

WORDPRESS: 0